Статья. «Лицензирование производства лекарственных средств и правила GMP как система нормативных правовых актов обеспечения качества лекарственных средств»

(Н. В. Пятигорская, В. Л. Багирова, В. В. Береговых)

(«Фармацевтическое обозрение», 2002, № 10)

ЛИЦЕНЗИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ПРАВИЛА GMP КАК СИСТЕМА НОРМАТИВНЫХ ПРАВОВЫХ АКТОВ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В руководстве по правилам GMP Всемирной организации здравоохранения отмечается, что зарегистрированные лекарственные средства должны производиться только на предприятиях, имеющих лицензию на их производство.

В соответствии с Федеральным законом «О лицензировании отдельных видов деятельности» Правительство Российской Федерации приняло постановление от 4 июля 2002 г. № 500 «Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств», которым лицензирование производства лекарственных средств юридическими лицами поручено осуществлять Министерству промышленности, науки и технологий Российской Федерации.

Лицензионными требованиями и условиями при осуществлении производства лекарственных средств являются:

а) государственная регистрация в Российской Федерации в установленном порядке лекарственных средств, заявленных соискателем лицензии для производства;

б) соблюдение Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), утвержденных в установленном порядке;

в) соответствие производственных помещений и оборудования техническим нормам и требованиям;

г) наличие у соискателя лицензии и лицензиата принадлежащих им на праве собственности или на ином законном основании зданий, помещений и оборудования, необходимых для осуществления лицензируемой деятельности;

д) наличие в штате юридического лица работников, ответственных за производство, качество и маркировку лекарственных средств, имеющих высшее или среднее специальное образование (химико-технологическое, биотехнологическое, фармацевтическое или медицинское) и стаж работы по специальности не менее 3 лет;

е) повышение не реже 1 раза в 5 лет квалификации специалистов, отвечающих за производство, качество и маркировку лекарственных средств;

ж) соблюдение требований Федерального закона «О лекарственных средствах» к продаже произведенных лицензиатом лекарственных средств.

Раскрытие лицензионных требований и условий показывает, что они имеют под собой законодательную и нормативную базу.

Государственная регистрация лекарственных средств в Российской Федерации предусмотрена статьей 19 главы V Федерального закона «О лекарственных средствах».

Постановление Правительства Российской Федерации от 29 апреля 2002 года № 284 «Об утверждении Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации» отмечает, что министерство является федеральным органом исполнительной власти, уполномоченным осуществлять контроль качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и государственную регистрацию лекарственных средств, в том числе гомеопатических, и составление государственного реестра лекарственных средств.

Качество применяемых в России лекарственных средств определяется уровнем требований, включенных в государственный стандарт качества на основе результатов доклинических и клинических исследований и разрешения лекарственного средства к медицинскому применению, выданного Минздравом России.

Минздравом России утверждены 1 декабря 1998 г. (N 01/29-14) Правила государственной регистрации лекарственных средств, которые в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» предусматривают единый порядок организации и проведения государственной регистрации отечественных и зарубежных лекарственных средств. 4 декабря 1999 г. № 291-22/81 Департамент государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России утвердил Положение о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств, в котором устанавливает единый порядок организации экспертизы отечественных и зарубежных лекарственных средств, который является обязательным для разработчиков лекарственных средств, заявителей, а также всех организаций, участвующих в проведении экспертизы.

Приказом Минздрава России от 29 июня 2000 г. № 227 установлен единый порядок оформления и выдачи регистрационных удостоверений на отечественные и зарубежные лекарственные средства.

В соответствии с Положением о Фармакопейном государственном комитете, утвержденным Минздравом России (17 сентября 1999 г.), Фармакопейный комитет представляет для утверждения руководству Минздрава России фармакопейные статьи.

Нормативная документация, подготовленная Фармакопейным комитетом, регламентирующая требования к качеству лекарств, утверждается Минздравом России, после чего имеет силу государственных стандартов и является обязательной для предприятий, организаций и учреждений Российской Федерации независимо от их ведомственной принадлежности и формы собственности.

Раньше существовала практика подготовки фармакопейных статей ведущими научно-исследовательскими учреждениями и апробации этих фармакопейных статей на предприятии. Но за последние годы количество отечественных производителей значительно увеличилось. При этом вновь создаваемые предприятия стали активно внедрять лекарственные средства, разработанные еще в СССР. Количество изменений, подаваемых в фармакопейные статьи возросло. Причем изменение, подаваемое одним производителем по фармакопейной статье, в силу ряда причин не всегда могло быть выполнено другими производителями лекарственных средств. Кроме того, на предприятиях используются разные технологии, субстанции и вспомогательные вещества, отличаются лекарственные формы, маркировка и упаковка. Это привело к тому, что возникла необходимость введения фармакопейной статьи предприятия. Другой причиной стало то, что при перерегистрации лекарственного средства на конкретного производителя необходимо подтверждение соответствия выпускаемого лекарственного средства требованиям государственного стандарта.

Экспертная оценка соответствия нормативной документации на представленное для регистрации лекарственное средство требованиям ОСТа 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (приказ Минздрава России от 1 ноября 2001 г. № 388) проводится Фармакопейным комитетом. Данный стандарт не распространяется на лекарственные средства зарубежного производства.

В соответствии с письмом Минздрава России от 20 марта 2000 г. № 291-22/32 предприятиям медицинской промышленности необходимо принять меры по своевременной подготовке фармакопейных статей предприятия (ФСП) и проведения государственной регистрации отечественных лекарственных средств на производителя до окончания срока действия лицензии на право производства лекарственных средств или срока действия фармакопейных статей. Основанием для перерегистрации отечественных лекарственных средств на производство является ранее проведенная регистрация, проекты ФСП и инструкция по медицинскому применению.

Постановлением Правительства Российской Федерации от 18 декабря 1995 г. № 1241 (и от 5 апреля 1999 г.) «О государственном контроле за иммунобиологическими препаратами» утверждено Положение о национальном органе контроля медицинских иммунобиологических препаратов. В развитие этого постановления подписан приказ Минздрава России от 15 апреля 1999 г. № 129 «О совершенствовании системы экспертизы и испытаний медицинских иммунобиологических препаратов».

Таким образом, лицензионное требование о государственной регистрации лекарственных средств имеет под собой в Российской Федерации законодательное и нормативное основание.

Соблюдение Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) предусмотрено статьей 13 главы IV Федерального закона «О лекарственных средствах». Эти Правила утверждены стандартом отрасли ОСТ-42-510-98.

В соответствии с Рамочным соглашением между Евросоюзом и США о взаимных требованиях к Правилам GMP отмечено, что необходимо считать GMP частью концепции обеспечения качества лекарственных средств, гарантирующей последовательный процесс производства и контроля продуктов по стандартам качества. В соответствии с этой системой производитель получает спецификации продуктов и/или процесса из регистрационных материалов на данное лекарственное средство и обеспечивает производство продукта в соответствии с требованиями, изложенными в регистрационных документах.

Согласно современным представлениям, необходимые потребительские свойства фармацевтических продуктов (качество, эффективность, безопасность) создаются в ходе разработки, исследований и испытаний с соблюдением правил «Доклинических исследований (GLP)» и правил «Клинических исследований (GCP)», фиксируются актом их регистрации, осуществляемой в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах». В процессе производства свойства лекарственного средства обеспечиваются посредством соблюдения Правил GMP, а также государственного инспектирования по соблюдению этих Правил.

Далее свойства лекарственных средств сохраняются в оптовой и розничной сети благодаря правилам «Оптовой торговли (GDP)» и правилам «Розничной торговли (GPP)». Утверждение этих правил постановлением Правительства Российской Федерации от 29 апреля 2002 г. № 284 поручено Минздраву России.

Мы можем в данном случае говорить о системе обеспечения качества лекарственных средств, охватывающей весь цикл от их разработки и производства до последующего потребления.

Соблюдение на предприятиях фармацевтической промышленности Правил GMP (ОСТ 42-510-98) должно обеспечивать производство лекарственных средств на современном уровне и гарантировать высокое качество лекарств, что позволит России вступить в ВТО и присоединиться к Конвенции о взаимном признании инспекций в области производства лекарственных средств.

В отечественном документе ОСТ 42-510-98 в целом учтены основные положения других руководств по GMP. Если сравнивать ОСТ с основным руководством по GMP в системе документации ВОЗ, ЕС и PIC, его требования приближены к международно признанным требованиям (причем ОСТ ближе к национальным правилам США, нежели к международным документам ВОЗ, ЕС и PIC), однако, по мнению многих специалистов, полностью им не отвечают.

Документ распространяется на производство лекарственных субстанций и всех категорий готовых (дозированных) фармацевтических продуктов — как нестерильных, так и инъекционных. Дополнительные требования к стерильным препаратам помещены в конце ряда разделов основного документа, а не сведены в отдельное приложение, как это сделано в документации по GMP ВОЗ, ЕС и т.п. В тексте не указано, касается ли он биологических препаратов; судя по отсутствию специфических терминов и разделов (банк посевных культур и т.п.) ОСТ мало применим к вакцинному и аналогичным производствам.

Весной 2001 г. Всемирная организация здравоохранения направила письмо в Министерство здравоохранения и Министерство промышленности, науки и технологии РФ с планом проведения инспекции для сравнительной оценки ОСТ 42-510-98 с Руководством ВОЗ. В результате сравнения были выявлены некоторые расхождения как концептуального, так и конкретного характера. В российском стандарте отсутствуют приложения отражающие специфические требования к различным видам препаратов или разъясняющие отдельные положения основного документа в системе документации по GMP ВОЗ, ЕС и PIC.

В связи с этим он не охватывает полностью содержания международнопризнанного пакета документации по GMP. Это признается и в самом стандарте: «В полном объеме требования, предъявляемые к производству лекарственных средств, а также отдельных групп лекарственных средств, должны быть изложены в специальных нормативных документах».

Значительная часть текста ОСТа является переводом или близким к тексту изложением соответствующих разделов основного документа международнопризнанных руководств по GMP (ВОЗ, ЕС и т.п.); отдельные положения заимствованы из текста правил США (например, п. 6.4.5. «Расчетные количества загружаемых компонентов должны обеспечить содержание в готовом продукте не менее 100% указанного на этикетке количества действующего вещества»). Разделы, касающиеся зданий, помещений, технологических и вспомогательных систем (освещение, вентиляция, стойки и т.п.), в ряде случаев содержат дополнительные детали и требования, не предусмотренные другими правилами GMP (например, п. 4.2.1. «Фармацевтическое предприятие должно располагаться вне пределов жилых зон и на достаточном расстоянии от производств, отрицательно влияющих на качество продукции»). Разделы ОСТа не содержат описания основной идеи (принципа), изложенной в них.

В конце введения справедливо отмечено, что в стандарте «учтены новые положения и рекомендации последних изданий» других руководств по GMP. Следует, однако, признать, что по ряду положений требования ОСТа уступают таковым международнопризнанных руководств по GMP. Ниже приводятся некоторые примеры отступлений.

Ряд, содержащихся в стандарте определений значительно ближе к международнопризнанным, нежели соответствующие определения в Законе о лекарствах. Например, понятие «качество», в отличие от всех других отечественных документов, связывается не с фармакопеей, а с применением лекарств и с регистрационными материалами. К сожалению, правильное понимание этого термина не реализовано в тексте стандарта.

Раздел «Определения»

Имеется некоторое смешение понятий «готовый продукт» и «готовое лекарственное средство»; в определении серии нет упоминания об однородности; определение «производство» касается только готовых лекарственных средств, тогда как документ в целом распространяется и на производство лекарственных субстанций и т.п. Некоторые определения сформулированы недостаточно четко («срок годности»).

Трактовка термина «валидация», исключительно важного для данного документа, не соответствует международно принятой. В ней, в частности, преобладает формальный подход: «документированное подтверждение соответствия GMP действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации»; в правилах ВОЗ и др. речь идет о подтверждении того, что процесс, оборудование и т.п. приводит к ожидаемым (т.е. нужным) результатам.

В разделе «Определения» отсутствует понятие «уполномоченное лицо» (т.е. специалист, ответственный за качество — Authorized Person, Qualified Person), являющееся ключевым для данного документа, наряду с понятием «валидация». В тексте стандарта термин «уполномоченное лицо» встречается (раздел 3.2.4) без каких-либо разъяснений. В Законе о лекарствах сделан первый шаг к использованию этого понятия в практике лицензирования производственных предприятий отрасли (ст. 15, п. 5, подпункт 3). Собственно это понятие как принципиально новое для отечественной практики должно быть энергично поддержано разъяснительной работой, в частности и в рамках документации по GMP.

Отсутствуют также определения некоторых более или менее часто встречающихся терминов («Нормативная документация» — раздел 2.3. и далее в тексте: «Маршрутная карта» — раздел 3.2.3.). Можно лишь догадываться, что термин «нормативная документация», чрезвычайно широкий по содержанию, употребляется в узком значении «спецификация качества». Не дано определение термина «инструкция» (SOP) — одного из ключевых элементов правил GMP.

Раздел «Персонал»

Продублированы обязанности руководителя производства и руководителя отдела контроля качества, в частности, по обеспечению калибровки контрольно-измерительных приборов. Не отмечено, что в основу обучения персонала должны быть положены концепция обеспечения качества и методы ее реализации (п. 2.12. Правил ЕС). Не прописан статус уполномоченного лица и его обязанности.

Раздел «Здания и помещения»

В ряде случаев содержит дополнительные детали и требования, не предусмотренные другими правилами GMP. Вместе с тем несколько ослаблены требования к отделке внутренних поверхностей производственных помещений (в которых продукция может находиться в открытом виде): нет указаний на то, что такие поверхности должны быть свободны от трещин и незакрытых стыков или швов, например, между облицовочными плитками, стеклянными блоками и т.п. (ср. п. 11.23 Правил ВОЗ). Общепринятая трактовка этого требования за рубежом — «непрерывная поверхность» (uninterrupted surface).

Раздел «Процесс производства»

Пп. 6.2.1., 6.2.2. нуждаются в редактировании, очевидно, речь идет не о стандарте предприятия, а о спецификациях качества для каждого вида исходного сырья.

П. 6.4.1. вызывает принципиальные возражения в связи с тем, что в нем сделан акцент на модернизацию и совершенствование процессов, вне всякой связи с регистрационными и лицензионными материалами, что полностью противоречит современным принципам GMP (ср. п. 15.1. Правил ВОЗ). Это же замечание относится к п. 2.3.2. в отношении работы Отдела контроля качества, который должен руководствоваться не столько государственными и отраслевыми документами, сколько положениями, на основании которых были выданы лицензия на производство и регистрационные удостоверения на препараты по всей производственной программе предприятия.

Ни в пункте 6.6.1., ни в разделе 2.3. об Отделе контроля качества, на который имеется ссылка, не содержится требования обзора всей производственной и контрольной документации на контролируемую серию до выдачи окончательного разрешения на ее выпуск (см. п. 16.15. Правил ВОЗ). Заключительный обзор документации считается важным элементом практики контроля в правилах GMP.

Раздел «Документация»

Отсутствует связь с регистрационными и лицензионными материалами. Для сравнения — в Правилах ЕС указано (п. 4.2.): «Документы должны быть адекватны соответствующим частям лицензии на производство и лицензии на сбыт (иначе говоря — регистрационного досье)». Во вступлении к тому IV Правил ЕС в отношении лекарственных препаратов, посвященному требованиям GMP, отмечается — «Во всех разделах Руководства предполагается, что держатель производственной лицензии (т.е. производитель) систематически включает требования лицензии на сбыт в отношении безопасности, качества и эффективности продуктов во все положения, касающиеся производства, контроля качества и выпуска продукции в продажу». Не прописана цель создания и ведения документации.

Из п. 6.10.7. непонятно, как должны вестись и оформляться записи, отражающие стадии производственного процесса или проведения контрольных испытаний.

В п. 6.10.8. не упоминается фармакопейная статья в качестве одного из основных документов качества.

В п. 6.10.9. неверно изложено взаимоотношение между регламентом и инструкциями. Согласно принципам GMP, инструкции, как правило, не дублируют регламент, но описывают действия, общие для ряда производств (см. определение SOP в правилах ВОЗ, ЕС и др.).

В перечне сведений для указания в отчете о серии п. 6.10.10. упущено следующее:

• № серии;
• время начала, окончания и выполнения важнейших этапов;
• фамилии лиц, ответственных за выполнение каждого этапа производственного процесса;
• основное использованное оборудование. (см. п. 14.28. Правил ВОЗ).

Нет указания на ведение инструкций по процессам производства, упаковки, по контролю качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных материалов, промежуточных и готовых продуктов. Не прописано, что должно входить в описание систем управления качеством.

Раздел «Валидация»

Данный раздел значительно шире соответствующих разделов основного руководства по GMP ВОЗ и ЕС. Вместе с тем он уступает по детализации отдельным рекомендациям ВОЗ и других источников по данной проблеме.

Однако раздел «Валидация» не дает описания принципа валидации, ее места в надлежащей производственной практике. Кроме того, не вводит понятия этапов валидации (квалификация, валидация процессов). Упоминается одно из видов валидации (п. 7.4. «ревалидация») и упущены остальные (перспективная, сопутствующая и ретроспективная валидация).

Нет указания, какие процессы, методы, оборудование, помещения и системы подлежат валидации, а какие не подлежат. Не уделено достаточного внимания роли документации в процессе валидации.

Раздел «Рекламации и отзыв продуктов с рынка»

Не предусмотрено информирование профильных национальных государственных органов о возникновении проблем с качеством (см. п. 8.7. Правил ЕС), а также зарубежных стран, куда могла быть направлена отзываемая продукция (см. п. 8.11. Правил ЕС).

Внедрение ОСТа 42-510-98 на отечественных фармацевтических предприятиях должно осуществляться поэтапно, по планам-графикам, индивидуальным для каждого предприятия, а в ряде случаев для каждого производственного участка в рамках одного предприятия несколькими возможными путями: создание нового производства, поэтапная реконструкция действующего предприятия, разработка и внедрение систем обеспечения качества, обучения персонала, самоинспекции и валидации с последующей (при необходимости) реконструкцией помещений и заменой оборудования.

Внедрение сформулированных в отечественных Правилах GMP основных положений современной концепции организации отечественного фармацевтического производства является необходимым условием развития фармацевтической промышленности. Опыт работы зарубежных предприятий и отдельных предприятий России по внедрению Правил GMP показывает, что создание новых и реконструкция старых производств, внедрение новых и усовершенствование существующих технологий, обеспечение выпуска доброкачественной и конкурентоспособной продукции невозможны без соответствия их Правилам GMP.

Отсюда вывод: сделать российские Правила GMP эквивалентными международным требованиям.

При осуществлении производства лекарственных средств необходимым является соблюдение требований Федерального закона «О лекарственных средствах» к продаже произведенных лицензиатом лекарственных средств. Эти требования изложены в главе VII «Оптовая торговля лекарственными средствами» в статье 28 «Продажа лекарственных средств предприятиями-производителями лекарственных средств:»

«Предприятия-производители лекарственных средств могут продавать лекарственные средства или передавать их в распоряжение:»

1. других предприятий-производителей лекарственных средств для целей производства;

2. предприятий оптовой торговли лекарственными средствами;

3. аптечных учреждений;

4. научно-исследовательских учреждений для научно-исследовательской работы.

Таким образом, в настоящей статье мы представили требования и условия при осуществлении производства лекарственных средств в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 4 июля 2002г. № 500 «Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств» как систему нормативных актов Российской Федерации по обеспечению качества лекарственных средств

---