Статья. «Концепция развития системы государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (система качества фармацевтических продуктов)»

(Редакционный материал)

(«Аптечный бизнес», 2008, № 7)

КОНЦЕПЦИЯ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (СИСТЕМА КАЧЕСТВА

В соответствии с принятыми в международной практике понятиями: «Система качества фармацевтических продуктов» — это комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества.

Эта система включает:

• законодательство в области обращения фармацевтической продукции;
• стандартизацию в области качества лекарственных средств (ЛС) и методов их контроля;
• порядок лабораторных и клинических испытаний при создании лекарственных препаратов;
• порядок регистрации фармацевтических продуктов;
• систему научных центров и институтов;
• надзор и контроль за условиями производства ЛС;
• надзор и контроль за импортом, оптовой и розничной торговлей, этап лицензирования как меру допуска к виду деятельности;
• систему контрольных лабораторий, не зависимых от производства;
• инспекторат (инспекция);
• специфические меры по обеспечению качества в сети распределения лекарств.

Система регулирования отношений в сфере допуска и контроля ЛС большинства развитых стран (Европа, США, Япония) представляет собой модель, базирующуюся на четырех основных элементах:

• стандартизация в области контроля качества ЛС (развитие института фармакопеи);
• система надлежащих практик разработки, исследований, производства и продажи (GLP, GCP, GMP, GDP, GPP);
• фармацевтическая инспекция;
• контроль за обращением продукции на рынке.

Основной акцент государственного регулирования и контроля в этих странах направлен на этапы надзора за разработкой лекарственного препарата, исследование клинической эффективности и безопасности, контроль за производством и допуск препарата на рынок в виде торговой лицензии. Надзор за качеством продукта, находящегося в обращении, осуществляется в рамках фармаконадзора, который представляет собой сбор информации об эффективности препарата и его побочных эффектах, а также контроля на стадии обращения (в розничной сети).

Важно отметить, что система контроля качества в этих странах выходит на принципиально новый уровень, который включает требования не только к качеству активных фармацевтических субстанций, но и к вспомогательным веществам. К примеру, Европейская Фармакопея содержит 1800 монографий по вспомогательным веществам и реактивам, используемых в производстве лекарственных средств.

В развитых странах Европы, в США, Японии и др. функции по формированию и проведению политики в области обращения ЛС (включая такие аспекты, как контроль качества, контроль доклинических и клинических исследований, регистрация и выдача разрешений на выпуск ЛС в обращение, мониторинг побочных эффектов) возложены на специальные надзорные организации (так называемые Drug Regulation Agencies: FDA в США, Lakemedelsverket в Швеции, DRA в Великобритании и др., являющиеся, по сути, фармацевтическим инспекторатом и действующие независимо от других государственных организаций). При этом в своей работе основной акцент делается на оценке условий производства ЛС и надзоре за условиями производства в последующий период, когда препарат зарегистрирован и поставляется на рынок. Такая оценка обеспечивается государственным инспекторатом, имеющим соответствующую подготовку и полномочия по осуществлению инспекционной деятельности. Помимо национальных фармацевтических инспекторатов, инспекционной деятельностью за производством ЛС занимаются уполномоченные инспекторы международных организаций, таких как ВОЗ.

Для примера приведем бюджет в настоящее время самой крупной надзорной организации — Администрации США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA USA; Food and Drug Administration) (таблица 1).

Статьи бюджета	Сумма, долл.
Расходы
Контроль пищевых продуктов	449687000
Контроль лекарственных средств	305003000
Контроль иммунобиологических препаратов	150582000
Контроль ветеринарных ЛС и кормов	95494000
Контроль радиологических препаратов, изделий и обеспечение радиационной безопасности	229334000
Национальный центр токсикологических исследований	34240000
Другие сферы деятельности	88236000
Расходы на переезд в новое здание	25552000
Аренда	162271000
Содержание зданий и оборудования	4950000
Всего расходов	1,545,349
Доходы
Федеральный бюджет США	1143000000 (73%)
Пошлина за исполнение государственных функций	402000000 (27%)
Источник: официальный сайт FDA

Система государственного контроля в Российской Федерации представляет иную модель, в которой базисными элементами являются:

1). регулирование на этапе регистрации препаратов в виде экспертиз качества, эффективности и безопасности препарата, заявленных к регистрации;

2). контроль качества ЛС в виде:

• предварительного контроля на этапе вывода ЛС на рынок (впервые производимые, впервые ввозимые);
• выборочного контроля (на этапе обращения на рынке);

3). лицензирование российских производителей ЛС в соответствии с законодательными требованиями;

4). лицензирование фармацевтических дистрибьюторов (опт, розница).

Очевидно, что система государственного контроля в РФ смещена на контроль готового продукта, а не на этапы его создания и производства. Кроме того, в систему государственного контроля не включен такой важный элемент, как стандартизация качества лекарственных средств, представленная институтом Государственной Фармакопеи, и контроль условий его производства на этапе регистрации.

СОСТОЯНИЕ ДЕЛ В РОССИЙСКОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ

В последние годы наблюдается динамический рост российского фармацевтического рынка. Темпы его развития в 2006 г. были самыми высокими в мире. Анализ происходящих на рынке изменений показал, что рост рынка в денежном выражении обусловлен качественным развитием рынка, т.е. увеличение рынка вызвано не ростом потребления ЛС в упаковках, а смещением спроса в сторону более дорогих, т.е. качественных и более безопасных, препаратов. За 2007 г. цена за упаковку в госпитальном сегменте рынка выросла на 5,6%, а в аптечном сегменте — на 4,7%.

Структура рынка в соотношении присутствия препаратов отечественного и зарубежного производства в 2001 г. составляла 40 к 60%, а в 2007 это соотношение составило 25 к 75%. Таким образом, присутствие на рынке препаратов зарубежного производства неуклонно повышается.

Анализ выявленной в обращении недоброкачественной продукции показывает, что доля забракованных ЛС отечественного производства превышает аналогичные показатели импортной продукции. Несмотря на то, что доля продукции российского производства в объеме фармацевтического рынка постоянно снижается, количество выявляемого брака среди отечественных ЛС остается на прежнем уровне, что свидетельствует о необходимости изменения порядка надзора за соблюдением правил производства и контроля качества лекарственных препаратов (см. рисунок).

700 600 500 400 300 200 100	745 699
										(1)
	579										598			(1)
	534										(2)
	471						(2)
		(1)
						(1)									397
															(2)
			243
			(2)

         2004               2005             2006          2007

      (1) ЛС отечественного производства
      (2) ЛС зарубежного производства

Оценка качества ЛС на этапе регистрации выполняется на опытных (лабораторных) образцах, которые представляют компании-заявители для проведения фармацевтической экспертизы и утверждения нормативной документации. Однако на этапе предварительного государственного контроля, проводимого на промышленных сериях продукта, выявляется брак, связанный с невоспроизводимостью аналитических методик или с потерей заявленного при регистрации качества лекарственного препарата, связанной с масштабированием (таблица 2).

Год	Количество серий ЛС	Забраковано серий ЛС	Доля брака, %
2004	1534	174	10,9
2005	2383	129	5,4
2006	2442	86	3,5
2007	2567	96	3,4

Система государственного контроля на этапе обращения ЛС, представленная в виде выборочного контроля ЛС, находящихся в обращении, осуществляется ежегодно в объеме около 5000 серий ЛС, из них выборочному контролю подвергаются около 2000 серий, что составляет соответственно 2,5 и 1% общего количества серий, ежегодно поступающих в обращение на территорию РФ (около 200 тыс. серий). При этом необходимо отметить, что выборочному государственному контролю фактически подвергаются только ЛС из двух секторов фармацевтического рынка — ЛС, отобранные со складов организаций-производителей, и препараты, отобранные со складов организаций-импортеров. В связи с отсутствием финансирования не проводится отбор препаратов из розничной торговли, несмотря на то, что именно в этом секторе происходит основной вброс на рынок фальсифицированных лекарственных препаратов.

Очевидно, что выборочный контроль не может быть реализован в масштабе страны в полной мере по причине состояния испытательных лабораторий по контролю качества лекарственных средств. По оснащенности и кадровому потенциалу только 5% лабораторий (4 из 75) имеют техническую возможность осуществлять практически все виды экспертизы в рамках контроля качества ЛС. Экспертиза качества медицинских иммунобиологических препаратов и препаратов крови в рамках государственного контроля осуществляется только в двух лабораториях.

В определенной мере существует обеспокоенность, связанная с поступлением на рынок фальсифицированных препаратов, которые по степени подделки достигли высокого уровня (таблица 3).

Период	Количество
	наименований	серий
2002	62	178
2003	60	201
2004	60	178
2005	47	168
2006	66	147
2007	58	146

В странах Европы и Азии для идентификации ЛС на предмет выявления подделок широко применяются современные неразрушающие экспресс-методы. Достаточное количество лабораторий оснащены мобильными установками и позволяют эффективно бороться с опасной продукцией.

Высокая прибыльность теневого рынка ЛС, а также развитие информационных технологий, не позволяют в будущем ожидать снижения объема фальсифицированных ЛС. По данным экспертов ВОЗ, доля фальсифицированных ЛС составляет до 1% в развитых странах (США, страны Совета Европы, Австралия, Канада, Япония, Новая Зеландия) и до 50% в развивающихся странах (Индонезия, Кения, Перу, Ангола, Колумбия, Нигерия, Филиппины).

При действующей системе государственного контроля и существующем потенциале исследовательских лабораторий Росздравнадзором за 2007 г. было выявлено и изъято из обращения 58 наименований 146 серий фальсифицированных готовых лекарственных препаратов, что составило 0,07% общего количества серий, находящихся в обращении. В то же время эксперты предполагают присутствие фальсификатов на российском рынке в объеме до 5%.

Следует отметить, что несовершенство существующей нормативно-правовой базы, определяющей неадекватную степень наказания за производство и реализацию фальсифицированных ЛС, не позволяет существенно повлиять на ситуацию.

Отсутствуют прямая норма закона, предусматривающая ответственность за производство и обращение фальсифицированных лекарственных средств, дифференциация ответственности в зависимости от тяжести преступления, ответственность за неоднократные нарушения в сфере обращения ЛС; ответственность за применение фальсифицированных ЛС в медицинских учреждениях.

Необходимо внесение соответствующих изменений в Кодекс об административных правонарушениях РФ, Уголовный Кодекс РФ и другие нормативно-правовые акты.

В целом анализ структуры выявленных фальсифицированных препаратов позволяет сделать вывод, что наиболее часто подделываются безрецептурные препараты, находящиеся в среднем ценовом секторе и пользующиеся большим спросом у населения.

В последнее время качественно изменилась структура ассортимента ЛС, в обращение поступают инновационные препараты российского и импортного производства (генно-инженерные, биотехнологические и пр.). При этом лабораторная база остается на прежнем уровне и не позволяет в полной мере в приемлемые сроки проводить экспертизу качества препаратов.

Достижения науки и технологий в медицине сформировали потребность в развитии лабораторных комплексов, оснащенность которых позволит в полном объеме контролировать качество высокотехнологичных препаратов, рекомбинантных и медицинских иммунобиологических препаратов.

Защита фармацевтического рынка от некачественных и фальсифицированных препаратов возможна при условии организации современных контрольных лабораторий с высоким техническим потенциалом. Масштабы страны, разнообразие климатических зон, а также объем медицинской продукции, находящейся в обращении, определяют цели создания в Центральном, Южном, Северо-Западном, Дальневосточном, Сибирском, Уральском и Приволжском федеральных округах Российской Федерации лабораторий по контролю качества ЛС, способных осуществить адекватный и компетентный контроль широкого спектра ЛС и медицинских иммунобиологических препаратов.

Для отечественных производителей ЛС важным фактором является наличие испытательных лабораторий в каждом федеральном округе, позволяющих без дополнительных затрат проводить испытания выпускаемой продукции.

Росздравнадзор считает необходимым создание испытательных лабораторий, находящихся в ведомстве Росздравнадзора в каждом федеральном округе (всего 7 лабораторий), оснащенных по единым стандартам, функционирующим на единой методологической основе и подчиненным государственному регуляторному органу, в двух лабораториях — дополнительные подразделения по контролю качества МИБП (Центральный и Сибирский ФО).

Создание таких лабораторий позволит организовать в рамках государственного контроля экспертизу качества ЛС в полном масштабе в оптовом и розничном секторах торговли, увеличить объем государственного контроля до 10% общего количества серий ЛС, находящихся в обращении, что примерно составит 16,1 тыс. экспертиз в год. Исходя из вышеизложенного, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития предлагает создать Систему государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС в Российской Федерации.

СИСТЕМА ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

I этап. Регистрация лекарственного средства

1. Оценка безопасности ЛС путем анализа представленных результатов доклинических исследований.

2. Оценка эффективности ЛС представляется путем анализа результатов клинических исследований и сопоставление их с заявленными в инструкции по медицинскому применению. Утверждение инструкции по медицинскому применению.

3. Оценка воспроизводимости методик, оценка качества ЛС на опытных (лабораторных) образцах назначенной экспертной лабораторией (с учетом профиля ЛС). Утверждение нормативной документации на ЛС.

4. Инспектирование (аудит) государственным инспектором производственной площадки с оценкой возможности производства на данной площадке заявленного к регистрации ЛС стабильного качества, а также оценка условий производства и контроля качества (технология, производственная площадка, кадры и пр.) требованиям международных стандартов (GMP). Выдача Росздравнадзором заключения о соответствии производства установленным требованиям.

5. Регистрация ЛС на основании заключений, сделанных по пп. 1-4.

II этап. Производство ЛС и их обращение на рынке

1. Оценка качества ЛС, производимого в промышленном масштабе (государственный предварительный контроль), проводится испытательными лабораториями, аккредитованными в установленном порядке и уполномоченными Росздравнадзором на проведение экспертизы качества ЛС в рамках предварительного государственного контроля. Осуществляется для впервые ввозимых на территорию РФ, впервые производимых на территории РФ и выпускаемых по измененной технологии ЛС.

2. Оценка качества ЛС, находящихся в обращении (государственный выборочный контроль). Проводится испытательными лабораториями, аккредитованными в установленном порядке и уполномоченными Росздравнадзором на проведение экспертизы качества ЛС в рамках выборочного государственного контроля. Осуществляется для всех ЛС, находящихся в обращении, в объеме, рассчитываемом в процентах от общего объема серий, поступающих в обращение, в зависимости от степени риска, которое данное ЛС при ухудшении качества может нанести здоровью и жизни потребителя.

3. Проведение государственными инспекторами плановых инспекций производственных площадок, на которых производятся зарегистрированные ЛС, на соответствие лицензионным требованиям и условиям (не чаще 1 раза в 2 года) и проведение внеплановых инспекционных проверок (частота проверок не ограничивается) в случае выявления ухудшения качества продукции и (или) получения информации о нарушении лицензионных требований и условий.

4. Проведение государственными инспекторами плановых инспекций организаций, осуществляющих оптовую торговлю ЛС, на соответствие лицензионным требованиям и условиям (не чаще 1 раза в 2 года) и проведение внеплановых инспекционных проверок (частота проверок не ограничивается) в случае получения информации о нарушении лицензионных требований и условий.

5. Проведение государственными инспекторами внеплановых инспекционных проверок (частота проверок не ограничивается) в случае получения информации о нарушении правил розничной торговли ЛС. (Лицензирование розничной торговли ЛС в настоящее время передано в субъекты Федерации.)

6. Сбор и обобщение данных, поступающих из лечебно-профилактических учреждений, от потребителей и других источников о выявлении неэффективности применения ЛС по установленным показаниям, а также о нежелательных побочных реакциях зарегистрированных ЛС. Составление отчетов по фармаконадзору. Принятие решений об изменении статуса регистрации и (или) показаний к применению зарегистрированного ЛС.

Мероприятия и ресурсы, необходимые для осуществления Концепции

1. Создание Управления в структуре Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития в количестве 34 человек, осуществляющего инспекционные проверки организаций-производителей ЛС на стадиях предрегистрационного аудита, допуска и обращения ЛС на рынке, а также организаций оптовой и розничной торговли.

2. Обучение инспекторов в соответствии с международными требованиями с привлечением обучающих специалистов в рамках программ, поддерживаемых ВОЗ и PIC/S.

3. Создание сети из 7 испытательных лабораторий по контролю качества ЛС в федеральных округах РФ.

Создание 7 лабораторий, оснащенных всем необходимым оборудованием, включая 2 лаборатории контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), позволит осуществлять контроль как обычных лекарственных препаратов, выпускаемых на рынок, так и высокотехнологических препаратов и МИБП, которые контролируются недостаточно из-за отсутствия необходимого современного оборудования в функционирующих испытательных лабораториях. В настоящее время контроль МИБП осуществляется только одной испытательной лабораторией.

Кроме того, эти лаборатории позволят увеличить объем выполняемой экспертизы в рамках выборочного государственного контроля, который для осуществления действенного контроля над рынком должен, по международному опыту, составлять не менее 10% объема выпускаемых серий.

На базе существующих региональных лабораторий организовать использование новых технологий для экспресс-анализа неразрушающими методами ЛС, поступающих в регионы, с целью идентификации их подлинности, что повысит выявляемость недоброкачественной и фальсифицированной продукции.

4. Использование дополнительных ресурсов. Необходимо заложить в структуру системы ресурсы организаций, обладающих научным и кадровым потенциалом (научно-исследовательские институты, научные центры и саморегулирующиеся организации) в части проведения различных экспертиз, разработки методических документов и рекомендаций, подготовки специалистов.

5. Распределение финансовых затрат при осуществлении экспертизы качества между заявителями и государственными экспертными организациями в рамках всех видов государственного контроля.

В настоящее время в РФ отсутствует бюджетное финансирование экспертизы качества ЛС в рамках организации государственного контроля. Вследствие этого отсутствует выборочный государственный контроль в розничном секторе рынка.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Реализация предложенной Системы будет способствовать:

• гармонизации системы государственного контроля качества ЛС с международной практикой, доказавшей эффективность в борьбе с недоброкачественными и фальсифицированными ЛС;
• организации действенного государственного контроля ЛС во всех секторах рынка, направленного на обеспечение безопасности потребляемой продукции;
• увеличению объема контролируемых серий ЛС, что обеспечит выявляемость недоброкачественной и фальсифицированной продукции;
• сокращению сроков вывода лекарственных препаратов в обращение путем сокращения сроков проведения экспертизы;
• повышению уровня лабораторно-экспертной базы, соответствующей развитию науки и технологий.

Источник: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

---