Статья. «Государственный контроль за проведением доклинических и клинических исследований лекарственных средств для медицинского применения»

(Трапкова А.А., Врубель М.Е.)

(«Вестник Росздравнадзора», 2019, № 2)

В статье представлены основные этапы совершенствования системы государственного контроля за проведением доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения в динамике за пять лет. Статья посвящена анализу результатов контрольно-надзорной деятельности Росздравнадзора в свете возрастающей значимости нормативно-правового регулирования данной сферы контроля.

Ключевые слова: доклинические исследования, клинические исследования, государственный контроль, надлежащая клиническая практика, надлежащая лабораторная практика, GCP-инспекция.

The state control over conduction of clinical and preclinical researches of medicines for a medical use

A.A. Trapkova, M.E. Vrubel

The article represents main stages of development of a state control system over conduction of preclinical researches of medicines and clinical researches of medicaments for a medical use over last five years. The article dedicated to the analysis of supervisory activities of Roszdravnadzor in relation to growing magnitude of said supervisory control.

Key words: preclinical researches, clinical researches, state control, Good clinical practice, Good Laboratory Practise, GCP-inspection.

Проведение доклинических и клинических исследований лекарственных средств является неотъемлемым этапом жизненного цикла любого современного эффективного и безопасного лекарственного средства. Значимость правового регулирования проведения доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения неимоверно возросла в последние годы, поскольку от эффективности норм права в этой области зависит развитие медицины, последующее обращение лекарственных препаратов и благополучие общества в целом.

Усиление международного сотрудничества в сфере здравоохранения и фармацевтической отрасли, наблюдаемое в последнее время, повысило не только интерес, но и коммерческую привлекательность для фармацевтических компаний выйти на более широкий — наднациональный — уровень реализации лекарственных препаратов. Ключевым условием при этом стало неукоснительное следование международным стандартам и принципам надлежащих практик на всех этапах разработки и изучения лекарственных препаратов.

В последние годы унификация международных норм на постсоветском пространстве преимущественно была связана с новым порядком регулирования отношений по проведению доклинических и клинических исследований в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Одним из основополагающих документов, принятых за последнее время в этой области, является Федеральный закон от 31.01.2016 № 5-ФЗ «О ратификации Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза» (далее — Соглашение). Нормы Соглашения регулируют обращение лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС в целом, а также закрепляют обязательства по соблюдению требований Правил надлежащей лабораторной практики ЕАЭС, Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС. В настоящее время решениями Совета комиссии от 03.11.2019 утверждены Правила надлежащей лабораторной практики ЕАЭС и Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС. Соглашение и принятые в его реализацию решения Совета комиссии позволили начать процесс гармонизации правил и норм стран-участниц, регламентирующих процесс разработки и изучения лекарственных средств на их территории, с законодательством Европейского союза в соответствующих областях, а также с требованиями Организации экономического сотрудничества и развития (OECD).

На национальном уровне регулирования порядка проведения доклинических и клинических исследований значительные преобразования произошли с принятием Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон „Об обращении лекарственных средств“, который способствовал унификации правовых понятий и норм, используемых в нормативных актах. В частности, введение унифицированного понятия „правила надлежащей клинической практики“ вместо ранее существовавшего в Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ „Об обращении лекарственных средств“ (далее — Закон № 61-ФЗ) понятия „правила клинической практики“ позволило снять существовавшие противоречия в правовом регулировании.»

Кроме того, с 2015 г. положениями ч. 8.1 ст. 40 Закона № 61-ФЗ предусмотрены основания для приостановления, прекращения клинического исследования или отмены решения о проведении клинического исследования при нарушении медицинскими организациями правил надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований, подтвержденные заключениями Росздравнадзора по результатам проверки деятельности одной или нескольких медицинских организаций, проводящих клинические исследования.

Совершенствование национального регулирования в данной области также связано с вступлением в силу в конце 2016 г. Приказов Минздрава России от 01.04.2016 № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Вступившие в силу требования надлежащих практик не только обновили привычный порядок работы в области разработки лекарственных препаратов на территории Российской Федерации, но и позволили начать гармонизацию норм национального уровня регулирования с требованиями правил надлежащих практик ЕАЭС.

Принятие Приказа Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» позволило значительно расширить рамки осуществляемых Росздравнадзором проверочных мероприятий в отношении проводимых на территории Российской Федерации клинических исследований лекарственных препаратов. Новый Порядок осуществления фармаконадзора на территории Российской Федерации детализировал требования по порядку предоставления экспресс-отчетности о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, выявляемых в ходе проведения клинических исследований лекарственных препаратов, а также содержание и порядок предоставления периодической отчетности в Росздравнадзор в соответствии с нормами ЕАЭС.

Государственный контроль за соблюдением обязательных требований законодательства при проведении доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения в Российской Федерации, согласно Федеральному закону № 61-ФЗ и Постановлению Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения», осуществляется Росздравнадзором в рамках федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств.

Проверками Росздравнадзора охвачены все виды субъектов обращения лекарственных средств, задействованных на всех этапах разработки лекарственных препаратов для медицинского применения: научно-исследовательские и медицинские организации, разработчики лекарственных средств и их уполномоченные лица.

Количество субъектов обращения лекарственных средств по данному виду надзора ежегодно увеличивается и охватывает большинство регионов Российской Федерации. Увеличение количества субъектов, участвующих в проведении клинических исследований, происходит в основном за счет медицинских организаций, получающих в Минздраве России аккредитацию на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов на территории Российской Федерации. По состоянию на февраль 2019 г. общее количество таких юридических лиц составляет 1 425, что в 1,5 раза превышает количество аккредитованных медицинских организаций на конец 2013 г. Таким образом, проверочные мероприятия Росздравнадзора охватывают практически все субъекты Российской Федерации.

За прошедшие 10 лет количество проводимых Росздравнадзором проверок в рамках исполнения государственной функции по осуществлению государственного контроля за проведением доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов увеличено в 5 раз (в сравнении с 2014 г. в 2 раза) (рис. 1).

Рисунок 1. Сводное количество проверок Росздравнадзора в отношении субъектов обращения лекарственных средств, осуществляющих организацию проведения и проведение доклинических и клинических исследований, за 10 лет

Наибольшее количество проверок (182) проведено Росздравнадзором в Центральном федеральном округе, лидирующем в настоящее время по количеству аккредитованных медицинских организаций (464 юридических лица). При этом в остальных федеральных округах количество проверочных мероприятий было равномерно распределено из расчета количества аккредитованных организаций (табл. 1).

Таблица 1. Сводные данные по количеству и результатам проверочных мероприятий Росздравнадзора в период с 2014 по 2018 г.

Федеральный округ (ФО)	Количество нарушений по годам					Общее кол-во нарушений в ФО	Общее кол-во проверок в ФО
	2014	2015	2016	2017	2018
Центральный	66	98	109	47	290	610	182
Приволжский	17	45	29	0	51	142	91
Северо-Западный	19	12	15	5	94	145	67
Южный	10	12	0	17	36	75	32
Сибирский	0	13	3	32	44	92	46
Уральский	7	7	0	1	53	68	30
Северо-Кавказский	0	0	3	5	2	10	8
Дальневосточный	0	0	0	5	0	5	8
Итог за период	119	187	159	112	570	1 147	464

В период с 2014 по 2018 г. Росздравнадзором проведено 438 плановых проверочных мероприятий, а также 26 внеплановых проверок в связи с получением информации о риске причинения вреда жизни и здоровью граждан, участвующих в клинических исследованиях. Установлено 1 147 нарушений обязательных требований законодательства в сфере проведения доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов в 207 проверках (45% от общего количества).

На основании результатов проведенных проверочных мероприятий за период с 2015 по 2018 г. можно констатировать, что, несмотря на увеличение количества проверок, по результатам которых были выявлены нарушения обязательных требований (с 35% в 2015 г. до 49,5% в 2018 г.), за истекший период не установлено случаев неисполнения предписаний Росздравнадзора. По результатам проверки приостановлено проведение 1 клинического исследования лекарственного препарата, организатором клинического исследования прекращена дальнейшая клиническая разработка 1 лекарственного препарата.

Стоит отметить, что в 2018 г. в четыре раза увеличена результативность проверочных мероприятий по сравнению с предыдущими периодами контроля и составляет 570 выявленных нарушений обязательных требований. В процентном отношении выявляемость нарушений законодательства в сфере проведения доклинических и клинических исследований лекарственных средств в 2018 г. составляет 49% и свидетельствует о том, что нарушения обязательных требований законодательства выявлены при проведении каждой второй проверки.

Достигнутые результаты во многом связаны с системной работой, проводимой Росздравнадзором в рамках реализации первого этапа проекта «Совершенствование контрольной и надзорной деятельности в сфере здравоохранения». В 2018 г. план проверок юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, осуществляющих деятельность в сфере обращения лекарственных средств, был сформирован на основании риск-ориентированного подхода по видам контроля (табл. 2).

Таблица 2. Результаты проверок с учетом риск-ориентированной модели Росздравнадзора в 2018 г.

Категория риска	Количество проверенных юридических лиц	Количество выявленных нарушений	Среднее количество нарушений на 1 проверку
Значительный	13	170	13
Средний	58	321	6
Умеренный	27	46	2
Низкий	29	33	1
Итого	127	570	-

Результаты 127 плановых проверок, проведенных в 2018 г., свидетельствуют о правильности применения риск-ориентированного подхода при планировании контрольных мероприятий. Статистически усредненное количество нарушений, выявленных Росздравнадзором при проверке юридических лиц значительного класса риска, в два раза превышает среднее количество нарушений, выявленных в ходе проверки юридических лиц среднего класса риска, и в 6 раз превышает количество нарушений, выявляемых у юридических лиц умеренного и низкого класса риска.

В связи с вступлением в силу Приказа Росздравнадзора от 09.11.2017 № 9438 «Об утверждении форм проверочных листов (списков контрольных вопросов), используемых Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и ее территориальными органами при проведении плановых проверок при осуществлении федерального надзора в сфере обращения лекарственных средств» при проведении 127 плановых контрольно-надзорных мероприятий использовались проверочные листы, приложения № 37 и № 38 к вышеуказанному Приказу Росздравнадзора.

Стоит отметить, что, несмотря на увеличение количества выявляемых Росздравнадзором нарушений обязательных требований в данной сфере, качество проводимых на территории Российской Федерации международных многоцентровых клинических исследований продолжает оставаться на высоком уровне. Согласно результатам, опубликованным на официальном сайте Управления по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (FDA), за более чем 20 лет инспекции по соблюдению международных норм надлежащей клинической практики при проведении международных многоцентровых клинических исследований, проведенные экспертами FDA на территории Российской Федерации, в 68,5% случаев не выявлено нарушений международных требований.

Таким образом, по уровню качества и достоверности результатов проводимых международных многоцентровых клинических исследований Российская Федерация занимает одно из лидирующих мест в международном рейтинге (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение количества и результатов инспекций FDA по странам за период с 1995 по 2018 г.

NAI — «No Actions Indicated» — без замечаний;

VAI — «Voluntary Actions Indicated» — несущественные замечания, не требующие вмешательства регулятора;

OAI — «Official Actions Indicated» — серьезные замечания, требующие регуляторных действий или административных санкций со стороны FDA.

По данным сайта FDA: U.S. Food and Drug Administration http://www.accessdata.fda.gov/ на 11 февраля 2019 г.

В целях профилактики нарушений обязательных требований при проведении доклинических и клинических исследований Росздравнадзором на постоянной основе осуществляется информирование юридических лиц по вопросам соблюдения обязательных требований посредством организации и участия в тематических конференциях и семинарах с обсуждением типичных нарушений, выявляемых в ходе проведения проверок. За период последних 5 лет сотрудниками Росздравнадзора принято участие в 38 тематических конференциях с докладами, проведено 6 заседаний рабочей группы Росздравнадзора по вопросам соблюдения субъектами обращения лекарственных средств обязательных требований при проведении клинических исследований лекарственных препаратов.

При поддержке Росздравнадзора в 2017 г. Ассоциацией международных фармацевтических производителей была выпущена брошюра, посвященная организационным аспектам проведения клинических исследований, призванная повысить информированность сотрудников медицинских организаций и врачей-исследователей о ключевых вопросах проведения международных многоцентровых клинических исследований.

В соответствии с Ведомственной программой профилактики нарушений обязательных требований, утвержденной Приказом Росздравнадзора от 30.11.2017 № 9890, продолжается практика максимальной открытости результатов проверок доклинических и клинических исследований лекарственных средств.

Подводя итоги работы Росздравнадзора за последние 5 лет по осуществлению государственного контроля за проведением доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, можно констатировать успехи Росздравнадзора в совершенствовании контрольно-надзорной деятельности. Однако результативность контрольно-надзорных мероприятий, как и дальнейшее развитие системы государственного контроля, будет зависеть не только от совершенствования нормативно-правового регулирования данной области, но и от ответственного отношения всех заинтересованных сторон к соблюдению требований законодательства.

Добросовестное и ответственное отношение к соблюдению обязательных требований представляется не только залогом обеспечения прав, безопасности и благополучия пациентов-участников клинических исследований, но и гарантией достижения целей исследований по получению достоверных данных о безопасности и эффективности лекарственных препаратов и, значит, имеет стратегическое значение для стабильного развития честной конкуренции в фармацевтической промышленности.

---