Статья. «Государственные стандартные образцы»

(В. Л. Дорофеев)

(«Фармацевтическое обозрение», 2002, № 9)

ГОСУДАРСТВЕННЫЕ СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Фармакопейный анализ лекарственных средств включает в себя оценку качества по множеству показателей. В частности, устанавливается подлинность лекарственного средства — проводится его идентификация, анализируется чистота — оценивается содержание различных органических и неорганических примесей и проводится количественное определение — устанавливается содержание действующего вещества. Первоначально для проведения такого анализа применяли исключительно химические методы: реакции подлинности, реакции на содержание примесей и титрование при количественном определении (метод, также основанный на химическом взаимодействии).

Со временем повысился не только уровень технического развития фармацевтической отрасли. Параллельно изменились и требования к качеству лекарственных средств. А в настоящее время появились дополнительные проблемы, связанные с оборотом лекарств. Особенно остро встал вопрос фальсификации — подделки лекарственных препаратов, что, в свою очередь, ужесточает требования к фармакопейному анализу.

В связи с вышесказанным в последние годы наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа. В частности, широко применяются спектральные методы: инфракрасная (ИК) и ультрафиолетовая (УФ) спектрофотометрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и др. Активно используются хроматографические методы: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газожидкостная хроматография (ГЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ), электрофорез и др. Речь, безусловно, не идет о полном исключении химического анализа лекарственных препаратов и субстанций. Тем не менее, обзор зарубежных фармакопейных статей позволяет сделать заключение, что для установления подлинности, анализа чистоты и количественного определения ведущие фармакопеи преимущественно используют именно физические и физико-химические методы.

При анализе такими методами оцениваются различные нехимические свойства лекарственных веществ, которые можно было бы теоретически один раз описать и затем просто сличать полученный в опыте результат с имеющимися данными. Однако условия эксперимента (температура, влажность, давление) в каждом центре контроля качества свои, и оборудование тоже свое — определенного производителя и определенной степени износа. И анализы также делают разные люди. В связи с этим хроматограмма или спектр, полученные для одного и того же вещества в одной лаборатории одним человеком, но в разные дни, будут различаться. Соответственно, на основе таких вариабельных данных сложно сделать заключение о качестве лекарственного препарата.

Выход из данной ситуации был найден уже давно. При использовании физико-химических (и биологических) методов анализа необходимо применять стандартные образцы. Они представляют собой, грубо говоря, точно охарактеризованные вещества (лекарственные или их примеси), которые подвергаются при контроле качества тому же анализу, что и испытуемый препарат. И, например, одинаковое положение пиков или пятен на хроматограмме или совпадение спектров стандартного и испытуемого веществ свидетельствует в пользу подлинности последнего.

На актуальность данной проблемы указывают также следующие цифры. В Британской фармакопее насчитывается около 500 стандартных образцов, в Фармакопее США — около 1300. Если же принять во внимание данные ВОЗ, которая ежегодно публикует каталог стандартных образцов, выпускаемых как отдельными фармакопеями, так и специально созданными для этой цели центрами, то окажется, что всего в мире циркулирует свыше 3700 стандартных образцов лекарственных веществ и их примесей. К этим данным можно относиться по-разному. Но если учесть, что разработка и производство стандартных образцов — процессы трудоемкие и дорогостоящие, требующие более углубленного и рутинного подхода по сравнению с производством фармацевтических субстанций и препаратов, и что, соответственно, стоимость коммерчески распространяемых образцов достаточно высока, а количество этих субстанций в одной упаковке невелико (обычно 50-200 мг), то указанные выше цифры следует признать внушительными. Говоря образно, стандартные образцы — это высший пилотаж фармакопейного анализа.

В Российской Федерации зарегистрировано около 170 стандартных образцов отечественных производителей. Однако большинство из них в настоящее время либо не доступно вообще, либо производится в недостаточных количествах.

Принимая во внимание вышесказанное, а также учитывая планируемый выпуск очередного издания Государственной фармакопеи РФ, специалистами Фармакопейного государственного комитета Минздрава РФ были подготовлены проекты следующих документов.

1. Положение о Государственных стандартных образцах, применяемых для контроля качества лекарственных средств.

2. Общая фармакопейная статья (ОФС) «Государственные стандартные образцы» (вместо статьи ГФ XI, вып. 2 «Стандартные образцы»).

3. Общие рекомендации по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств.

Данные документы разработаны в соответствии с рекомендациями ВОЗ и с учетом требований ведущих зарубежных фармакопей. Эти документы не распространяются на стандартные образцы медицинских иммунобиологических препаратов, препаратов и компонентов крови и радиофармацевтических препаратов.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Государственные стандартные образцы (ГСО), применяемые для контроля качества лекарственных средств — это вещества, с которыми сравнивают испытуемые лекарственные средства при проведении их анализа с использованием физико-химических и биологических методов.

Основные положения предлагаемой системы ГСО

1. Цель использования ГСО в фармакопейном анализе — получение точных (правильных) и воспроизводимых результатов.

Поскольку анализ исследуемого вещества и соответствующие измерения с применением ГСО осуществляются в идентичных условиях, устраняются ошибки, связанные с различием в показаниях отдельных приборов и с влиянием внешних условий (температура, давление и др.), зависящих от конкретной лаборатории. Этот факт заставляет использовать стандартные образцы вместо абсолютных значений параметров или ранее вычисленных коэффициентов.

2. Применение ГСО для установления подлинности, анализа чистоты и количественного определения обусловлено соответствующими указаниями в фармакопейной статье (ФС) или фармакопейной статье предприятия (ФСП) на лекарственное средство. Недопустимо использование для этих целей любых других химических соединений, не имеющих статуса ГСО.

Данное положение является чрезвычайно важным. В Государственной фармакопее СССР XI издания выделяются три вида стандартных образцов: ГСО, РСО (рабочие стандартные образцы) и СОВС (стандартные образцы веществ-свидетелей). ГСО могут применяться как для анализа лекарственных веществ, так и для анализа лекарственных препаратов (лекарственных форм). РСО, являющиеся рядовыми фармацевтическими субстанциями, отвечающими требованиям соответствующей нормативной документации (НД), могут использоваться только для анализа готовых лекарственных форм. То есть нельзя анализировать соответствие качества субстанции требованиям НД с использованием субстанции, соответствующей тем же требованиям.

Такой же подход в отношении РСО применяется в ряде европейских стран, он же рекомендуется ВОЗ. Однако рекомендации ВОЗ направлены как на развитые страны, так и на развивающиеся. Обычно при этом приходится поступаться некоторыми принципами. Конечно, использование рабочих стандартов экономически более выгодно и для производителя лекарств, и для того, кто эти лекарства будет анализировать. Однако, во-первых, это не соответствует идеологии стандартных образцов. А во-вторых, экономически более выгодно было бы вообще ничего не анализировать.

Если взглянуть за Атлантический океан, то мы увидим, что в США РСО не применяются. Если в ФС требуется использовать стандартный образец, то это должен быть стандарт Фармакопеи США. Такой жесткий подход соответствует принципам современного фармакопейного анализа. Именно такую модель предлагается взять за основу, принимая во внимание, что Государственная фармакопея должна учитывать, в первую очередь, качество лекарственных средств и интересы потребителя.

Выделение стандартов в отдельную группу СОВС также нецелесообразно. Данные стандарты будут являться ГСО, имеющими соответствующую область применения.

Для того чтобы смягчить переход на такую модель стандартных образцов, в ОФС «Государственные стандартные образцы» включено следующее примечание: «Применение в качестве стандартных образцов рабочих стандартных образцов (РСО) и стандартных образцов веществ-свидетелей (СОВС) согласно ГФ XI (выпуск II, стр. 60) допускается на период действия утвержденной нормативной документации (фармакопейные статьи и фармакопейные статьи предприятий). При пересмотре нормативной документации следует руководствоваться настоящей фармакопейной статьей, Положением о Государственных стандартных образцах, применяемых для контроля качества лекарственных средств и Общими рекомендациями по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств».

3. ГСО не могут использоваться в качестве лекарственных средств.

Несмотря на то, что процедура регистрации ГСО напоминает таковую для лекарственных препаратов и субстанций, нельзя применять стандартные образцы для лечения, профилактики и диагностики.

4. ФС на ГСО является Государственным стандартом качества, рассматривается Фармакопейным государственным комитетом Минздрава РФ и утверждается в установленном порядке.

5. Каждый ГСО имеет конкретную область применения, которая определяет требования к его качеству. Ответственность за использование ГСО в других целях несет потребитель ГСО.

Это также немаловажный момент. Подход к качеству стандартного образца такой же, как и для лекарственных средств: уровень качества зависит от области и способа применения. То есть, если, например, лекарственное вещество предназначено для изготовления нестерильного лекарственного препарата, то требование стерильности нецелесообразно применять и к самому веществу.

Предполагается назначить каждой области применения ГСО соответствующий код, который будет указываться на упаковке ГСО. Такая же система кодов применяется Европейским департаментом по контролю качества лекарственных средств при Совете Европы (European Department for the Quality of Medicines, EDQM), то есть фактически в Европейской фармакопее. Это означает, что, если ГСО предназначен только для установления подлинности, применение его для количественного определения недопустимо. Если центр контроля качества лекарственных средств такую замену все же произведет, то в случае возникновения спора заключение о качестве соответствующего лекарственного препарата может быть признано недействительным.

Разработка и утверждение ГСО

Производство, оценка качества, фасовка и распределение ГСО — комплекс мероприятий, связанных с существенными финансовыми затратами. Поэтому важно определить, существует ли реальная потребность в конкретном стандартном образце. Применение ГСО обусловлено включением соответствующих указаний в ФС на лекарственное средство. Поэтому, в первую очередь, на стадии разработки ФС необходимо определить, можно ли использовать альтернативный метод анализа, не требующий применения стандартного образца и дающий такие же качественные результаты.

Если имеется реальная потребность в стандартном образце, разработчик лекарственного средства вместе с проектом ФСП на свою субстанцию или препарат составляет проект ФС на ГСО. Эта работа должна проводиться в соответствии с Общими рекомендациями по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств и с учетом требований к соответствующему стандартному образцу ВОЗ.

Проект ФС на ГСО предоставляется в Фармакопейный государственный комитет одновременно с НД на соответствующее лекарственное средство, для контроля качества которого необходим ГСО. Фармакопейный комитет рассматривает эту документацию, вносит в проект ФС на ГСО необходимые поправки или отправляет его на доработку; возможен также отказ от применения соответствующего ГСО.

В дальнейшем проводится утверждение ФС на ГСО в установленном порядке и аттестация соответствующего стандартного образца. Организацию аттестации ГСО осуществляет Институт стандартизации лекарственных средств.

На последнем этапе президиум Фармакопейного государственного комитета утверждает соответствующий стандартный образец и вносит его в каталог ГСО.

Общие подходы к оценке качества ГСО

Субстанция, которую предполагается использовать в качестве ГСО, должна подвергаться всесторонней проверке, для чего необходимо использовать широкий спектр аналитических методов. Исследование качества исходного материала включает в себя следующее:

• определение подлинности;
• оценка чистоты;
• оценка применимости субстанции для использования в качестве ГСО;
• определение значений физико-химических параметров, важных для дальнейшего использования ГСО.

Существует ошибочное мнение, что стандартный образец должен представлять собой вещество высокой степени чистоты. Однако в этом не всегда есть необходимость. Кроме того, стабильность субстанции может зависеть от степени очистки. Бывают ситуации, когда высокоочищенные вещества быстро разрушаются и теряют свойства, которые требуются при их использовании в определенных целях, в частности, в качестве стандартных образцов.

Итак, в общем случае чистота ГСО в пересчете на безводную и свободную от летучих растворителей субстанцию должна составлять не менее 99,5%.

В каждом отдельном случае требования к чистоте ГСО и объем проводимых исследований исходного материала зависят от области применения ГСО. Например, для установления подлинности лекарственного препарата (ИК- и УФ-спектрофотометрия, хроматография) достаточным качеством может обладать субстанция, произведенная в обычных условиях, и необходимость в высокой степени очистки (99,5% и более) может отсутствовать.

Обработка результатов количественных определений и анализов чистоты лекарственных средств, проведенных с использованием ГСО, осуществляется с учетом фактического содержания основного вещества в ГСО, которое рассчитывают как 100% минус содержание воды и летучих соединений. Если ГСО предназначен для использования в количественном анализе, основанном на хроматографическом методе, содержание примесей, определенное этим методом, также должно вычитаться из 100%. Если на этикетке отсутствует указание на процентное содержание или активность основного вещества, стандартный образец принимают за 100%.

Методы оценки качества ГСО

В Общих рекомендациях по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств, разработанных на основе соответствующих рекомендаций ВОЗ, содержится исчерпывающая классификация методов оценки качества ГСО. В нее включены не только те методы, которые обычно применяются в фармакопейном анализе: ИК- и УФ-спектрофотометрия, хроматография, поляриметрия, определение воды методом Карла Фишера, титриметрия. Для оценки качества ГСО предлагаются различные, часто весьма дорогостоящие, методы анализа: ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеновская дифракционная кристаллография, элементный анализ, капиллярный электрофорез, дифференциальная сканирующая калориметрия, анализ фазовой растворимости. Из этого списка становится ясно, что стандартный образец должен быть всестороне охарактеризован, и что к его качеству предъявляются очень высокие требования. Это также указывает на то, что система ГСО устанавливает высокий уровень качества лекарственных веществ и готовых препаратов.

Фасовка ГСО

При фасовке ГСО необходимо соблюдать требования надлежащей производственной практики — Good Manufacturing Practice (GMP). Контейнеры для ГСО должны предохранять содержимое от проникновения влаги, света и кислорода. Наилучшими контейнерами для ГСО являются запаянные стеклянные ампулы, но и они имеют ряд недостатков: риск загрязнения субстанции частицами стекла при вскрытии ампул и сложность повторной укупорки ампул. Поэтому запаянные стеклянные ампулы используются в основном для веществ, которые должны быть изолированы от кислорода. Некоторые ГСО могут потребовать еще более жестких условий хранения.

Большинство ГСО может поставляться в более удобной упаковке — в контейнерах с возможностью повторного закрытия. Для облегчения поставки эти контейнеры должны быть одинакового типа и размера. Наиболее важным при оценке пригодности системы закрытия такого контейнера является определение ее устойчивости к проникновению влаги. В качестве таких контейнеров могут служить, например, стеклянные флаконы с плотно прилегающим резиновым колпачком и алюминиевой крышкой.

Фасовка ГСО в контейнеры является сложной и кропотливой операцией, требующей использования специального оборудования. Те вещества, которые имеют высокую стоимость или имеются в очень небольших количествах, могут распределяться по контейнерам в виде раствора, после чего растворитель удаляется путем лиофилизации или выпаривания.

Некоторые ГСО должна должны помещаться в контейнеры в токе инертного газа или в условиях контролируемой влажности. В этом случае необходимо использовать защитную камеру с перчатками или осуществлять все мероприятия в боксе.

Хранение ГСО

Для большинства ГСО оптимальным является хранение в защищенном от света месте при температуре +5 град. С в контейнерах, предохраняющих образцы от проникновения влаги; следует избегать применения для этих целей помещений с повышенной влажностью.

Мониторинг стабильности ГСО

За рубежом мониторинг стабильности применяется с целью определения момента изъятия конкретной серии стандартного образца из употребления. То есть понятие «срок годности» обычно не применяется. Серия стандартного образца после изготовления делится на две неравные части: одна оставляется для осуществления мониторинга стабильности, вторая распространяется коммерчески. Как только определено, что значительные изменения в качестве стандартного образца исключают его дальнейшее применение, распространяется информация об изъятии неиспользованных упаковок со стандартом соответствующей серии.

В РФ было решено оставить прежнюю систему, и мониторинг стабильности согласно разработанным документам будет проводиться, так же, как и при производстве лекарственных средств, с целью определения срока годности. Использовать произведенный стандартный образец, соответственно, можно будет в пределах этого заранее установленного срока.

Заключение

Безусловно, переход на новую систему ГСО потребует значительных усилий как со стороны Минздрава, так и со стороны фармацевтических производителей. Для этого необходимо не только время, но и взаимопонимание. И, конечно, создание идеальной системы в отдельной отрасли также невозможно. Речь, скорее, должна идти о поступательном развитии всего государства.

Если обратиться к истории, то можно заметить, что Декларация независимости США, в которой говорилось, в частности, о правах человека, была принята 4 июля 1776 года, а рабство удалось отменить только спустя 89 лет, причем в результате гражданской войны. Остается надеяться, что принятие современной системы ГСО не будет столь же длительным и болезненным.

---