**ЭТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ**
По материалам I Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств в России".
Главным условием внедрения в медицинскую практику препаратов, обладающих достаточной эффективностью и одновременно безопасностью, являются качественно проведенные клинические исследования. Инициатива организации Первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств в России", состоявшейся 20-22 ноября 2001 г., принадлежит Президиуму РАМН, а ответственность за ее проведение взял на себя Общественный благотворительный фонд поддержки здравоохранения "Здоровье".
Совершенствование и повышение эффективности медикаментозной терапии является приоритетным направлением работы РАМН. Важнейшую часть этой деятельности составляет организация проведения клинических испытаний новых ЛС.
Клинические испытания в России имеют ряд особенностей. Начиная с советских времен фармацевтическая промышленность не имела стимула и стремления к разработке собственных оригинальных препаратов. Серьезным недостатком являлось то, что выделяемые средства расходовались, в первую очередь, на производство дженериков, а не на разработку новых препаратов. В результате сегодня производитель получает прибыль, разработчик в лучшем случае - мизерное поощрение и премии, а научные центры остаются вообще ни с чем. Тормозят развитие отечественной фармпромышленности и такие очевидные проблемы, как отсутствие стандартизованных животных, которые отвечали бы требованиям, предъявляемым к проведению доклинических исследований. В связи с этим у отечественной промышленности мало возможностей для развития и выхода на внешний рынок.
Вместе с тем в России проводятся крупные международные исследования лекарственных средств, в которых принимают участие научные подразделения РАМН. Исследования по GCP (качественная клиническая практика) пришли в Россию на рубеже 1980-90-х гг. Причины привлекательности России для проведения многоцентровых исследований:
- устранение "железного занавеса" и желание включить страны Восточной Европы в общеевропейскую и мировую систему оказания медицинской помощи населению;
- трудности быстрого набора больных на Западе;
- относительно большое число пациентов в России;
- невысокий процент отказов от участия в исследованиях;
- низкое выбытие больных;
- заинтересованность пациентов в получении современного бесплатного лечения, особенно в сравнительных протоколах;
- возможность быстрого оформления документов;
- относительно мягкие этические нормы;
- более низкая стоимость исследований;
- очень высокая квалификация российского медперсонала;
- тщательное наблюдение за больными;
- открытость для аудиторских проверок.
Наряду с различными выгодами проведения клинических исследований в России (научные, образовательные, организационные, финансовые), исследователь получает также немалые трудности (набор больных, ведение документации, в т.ч. на английском языке, мониторирование, аудиторские проверки; трудности, связанные с законодательной российской базой, сложности с получением разрешения на проведение исследования).
Существуют как внешние, так и внутренние барьеры к проведению клинических испытаний в России. Так, Россия до сих пор считается страной риска, велика дискриминация по отношению к российским научным центрам. Россия, безусловно, имеет очень высокий потенциал для участия в многоцентровых исследованиях, но проводятся они гораздо реже, чем в других странах Восточной Европы (например, в Венгрии, Польше).
Необоснованное российское законодательство лишает врачей, участвующих в исследованиях, права получать оплату за интеллектуальную деятельность, что создает главную сложность при привлечении специалистов для работы по сложным протоколам GCP. Усложнился, удлинился и приобрел привычную для России непредсказуемость процесс получения разрешения на проведение исследований. Беспрерывное изменение таможенных правил удорожает исследования. Россия - единственная страна, где препараты, участвующие в испытании и считающиеся во всем мире некоммерческими, облагаются налогами. При этом испытатель всегда рискует получить отрицательный результат клинического исследования.
До последнего времени весьма существенными оставались различия в организационной стороне КИ в России и в мире. Эти различия касались регламентации и документирования всех разделов КИ, а также обеспечения защиты здоровья и прав здоровых и больных людей, принимающих в них участие. Во многих странах основные положения, связанные с исследованиями, регистрацией и использованием ЛС внесены в законодательство. Относительно недавно и в Минздраве РФ была проведена большая работа, принят целый ряд документов, направленных на сближение российских регламентирующих положений о КИ с мировыми.
Очевидные, признанные результаты многоцентровых исследований очень медленно внедряются в практику здравоохранения. Для решения этой проблемы должна быть создана цепочка; исследование - доведение результатов до врачей - написание рекомендаций - контроль за выполнением этих рекомендаций. Если системе клинических исследований GCP в России будет оказана государственная поддержка на всех уровнях, ее действие принесет российскому здравоохранению большие дивиденды: финансовые, политические и моральные.
Каковы международные руководящие принципы этического проведения клинических испытаний?
Основные документы, в которых содержатся руководства по этике клинических испытаний:
- Декларация Всемирной медицинской организации, Хельсинки, 1964 г.;
- Руководство Совета международных научных обществ, 1993 г. (пересмотр в 2001 г.);
- Рекомендации по добросовестной клинической практике GCP;
- Рекомендации ВОЗ, 1995 г.;
- Международные гармонизационные рекомендации;
- Директива ЕС по проведению и этическим принципам клинических испытаний, 2001 г.;
- Рекомендации ООН по лечению и борьбе с приобретенным иммунодефицитом.
В первом документе, закрепившем правила проведения клинических испытаний (Нюрнбергский кодекс, 1947 г.), был впервые введен принцип обязательного информированного согласия пациента, однако в этом документе не рассматривается вопрос о том, что делать, если пациент не способен дать информированное согласие.
Международная декларация о гражданских и политических правах человека (ООН, 1966 г.) гласит о том, что ни один человек не может быть субъектом жестокости, насилия или бесчеловечного отношения, вредящих здоровью медицинских процедур или наказаний, в особенности - субъектом клинических или научных исследований без добровольного согласия.
Хельсинская Декларация Всемирной медицинской организации сегодня является основным документом, содержащим этические принципы клинических испытаний. Ей должны следовать все, кто участвует в проведении исследований: врачи, спонсоры, пациенты и др. Последний пересмотр документа состоялся в октябре 2000 г., и сейчас он носит название "Этические принципы медицинских исследований с участием людей". Претерпев со времени своего создания пять пересмотров, документ был существенно расширен и дополнен, но до сих пор остается набором принципов и не имеет законодательной силы. В частности, в документе говорится: нельзя повторять одно и то же клиническое исследование, если на то не имеется научно обоснованной веской причины. Медицинское исследование оправдано только в том случае, если имеется подтвержденная вероятность того, что пациенты, которые будут принимать участие в исследовании, получат действительно больше от его результатов, что особенно важно для развивающихся стран. Параграф 30 Хельсинской декларации гласит, что после окончания исследования, каждый пациент, принимавший в нем участие, должен получить наиболее эффективный доказанный в данном исследовании метод лечения, диагностическую процедуру или метод профилактики согласно данному исследованию. Эти утверждения вступают в противоречие с совершенно очевидными фактами:
- одного исследования недостаточно для того, чтобы доказать эффективность и безопасность данного метода лечения;
- препараты или методы исследования, которые применялись в данном клиническом испытании, могут быть не разрешены для использования, рекламы и не быть доступными;
- новые методы исследования и лечения дорогостоящи, из-за чего не могут использоваться адекватно длительное время.
В связи с этим возникает вопрос, кто именно, кому и в каком объеме должен предоставлять новые методы лечения или исследования. Хельсинская декларация нуждается в дополнении, в котором была бы обозначена необходимость подписания предварительного согласия между всеми участвующими сторонами клинического исследования.
В Хельсинской декларации нового пересмотра отмечается, что клиническое исследование должно быть открытым, в частности для этического комитета, которому исследователи должны предоставлять информацию относительно основателей, спонсоров, источников финансирования и институтов, участвующих в проведении исследований, а также о возможных конфликтах интересов исследователей и способах поощрения пациентов.
В Хельсинской декларации говорится, что этические комитеты имеют свои обязанности и право мониторирования проводимых клинических исследований. Исследователь обязан обеспечить этический комитет информацией, касающейся исследований, особенно относительно побочных и серьезных побочных эффектов.
В параграфе 27 декларации сказано, что отрицательный результат, как и положительный, должен быть опубликован в печати или каким-либо другим способом стать достоянием общественности. Однако исследователи не всегда заинтересованы в предоставлении общественности информации о методах проведения исследований, исходя из соображений коммерческой и научной тайны.
Очевидно, что каждый новый метод лечения должен быть сравнен с существующим профилактическим или диагностическим методом с наибольшей доказанной эффективностью, что не исключает использования плацебо или отсутствия лечения в тех случаях, когда при данном заболевании отсутствует доказанно эффективный препарат.
В то же время в декларации записано несколько тезисов против использования плацебо. А именно: исследуемый препарат необходимо сравнивать с наиболее эффективным уже существующим методом лечения, но не с плацебо, поскольку использование плацебо может принести вред, т.к. возможно прогрессирование заболевания, развитие необратимых изменений и летальный исход.
Использование плацебо в клинических испытаниях позволяется при "мягких", нетяжелых, легких заболеваниях или в случае, когда не существует другого активного препарата для сравнения или эффективность препарата не доказана. Отмечается, что использование плацебо оправдано в тех случаях, когда предполагаемая эффективность препарата близка к эффективности плацебо. Если результаты исследования не показали какой бы то ни было эффективности препарата, то исследование является неэтичным.
Руководство по этике Совета международных научных медицинских обществ гласит, что использование плацебо научно и этически обосновано, если используется у больных с легкими заболеваниями, не приносит им дополнительного вреда и не влияет на смертность больных. При этом время применения плацебо должно быть максимально уменьшено. Должна сохраняться возможность замены терапии и назначения адекватного лечения больным, получавшим плацебо. Больные должны дать юридически значимое информированное согласие на проведение исследований.
Документы, которые должны быть известны всем участникам клинических исследований:
- Хельсинская декларация ВМА;
- Международные этические рекомендации по проведению биомедицинских исследований (Совет международных научных обществ, Женева, ВОЗ);
- Директива ЕС (март 2000 г.);
- Международный гармонизационный кодекс добросовестной клинической практики (ВОЗ).