Статья. «Экспертиза и регистрация ЛС»
Актуально на 04.11.2026.
Как цитировать: Статья. "Экспертиза и регистрация ЛС". https://bukva.ai/docs/statya-ekspertiza-i-registratsiya-ls
(М.Нехлин)
(«Московские аптеки», 2005, № 12)
Экспертизе и регистрации лекарственных средств и медицинских технологий было посвящено секционное заседание, прошедшее в рамках Всероссийского совещания по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «ФармМедОбращение-2005».
СИСТЕМА РЕГИСТРАЦИИ ЛС
По докладу Г. Н. Гильдеевой, заместителя начальника Управления регистрации лекарственных средств и медицинской техники Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития «Современная система регистрации лекарственных средств в Российской Федерации».
Регистрация лекарственного средства. В статье 19 «Федерального закона о лекарственных средствах» четко определено, в каких случаях производится регистрация. Это новые лекарственные средства; лекарственные средства, зарегистрированные ранее, но произведенные в новых лекарственных формах, с новой дозировкой, с новым составом вспомогательных веществ, а также воспроизведенные лекарственные средства. Зачастую поступают документы с измененным составом вспомогательных веществ, т.к. постоянно улучшаются технологии, что-то дорабатывается. Но любая степень изменения должна быть согласована с Росздравнадзором. И на первом этапе очень важно согласовать документацию, т.к. при поступлении документов в федеральную службу может выясниться, что требуется не внесение изменений в существующие документы, а совершенно новая регистрация с последующими процедурами и действиями.
Продление действия регистрационного удостоверения. За пять лет происходят значительные изменения в требованиях к качеству лекарственных средств. Вносятся новые или исключаются устаревшие показатели качества.
Кроме того, изменяется или дополняется информация о лекарственном средстве, поступает информация о побочных эффектах, особенностях болезни. В связи с этим каждые пять лет предусмотрена процедура продления действия регистрационного удостоверения.
В настоящее время Росздравнадзор совместно с ФГУ НЦЭСМП начинает работу по организации мониторинга за побочными эффектами лекарственных средств.
Внесение изменений в регистрационное досье. Наличие существенных изменений качества препарата стимулирует повторный анализ изменяемых показателей. Как и в случае с регистрацией, когда необходимо подтвердить качество лекарственного средства, при внесении существенных изменений в нормативной документации нужно доказать воспроизводимость методик и соответствие лекарственных средств изменяемым показателям.
Росздравнадзор сейчас работает над процедурой заявительного внесения изменений, проверяет соответствие изменений нормативной документации и просит компании размещать информацию о ЛС на своих официальных сайтах — только тогда заявление считается принятым. Также планируется ввести заявительный характер изменений и по другим показателям: изменению формы собственности предприятия, изменению названия компании, статусу патентной защиты, защите товарного знака.
В случае сужения диапазонов показателей качества, естественном при повышении качества, изменения также будут приниматься в заявительном порядке. Кроме того, в случае, если федеральными законами или нормативными актами правительства, Минздравсоцразвития будут приняты решения, требующие бездоказательного внесения, то они тоже смогут быть внесены в заявительном порядке.
Цели и объемы планируемой экспертизы. Согласование целей и объемов проводится два месяца на каждое лекарственное средство, предоставляемое на экспертизу. Цель определяет процедуру и объем работы и разбивается на позиции: регистрация, продление действия удостоверения, внесение изменений.
При внесении изменений предполагается проведение экспертизы административных данных, экспертизы по технической безопасности, а также экспертизы изменяемых показателей качества.
Комплектность документов. Здесь существуют довольно часто встречающиеся ошибки. Комплектность документов определена для каждого ЛС в статье 19 Федерального закона «О лекарственных средствах», которая предполагает, что документы в досье, предоставляемом на регистрацию, имеются в полном комплекте. Если в досье не хватает каких-либо документов, то оно возвращается для доработки и доукомплектования этих документов. С 1 января введена оплата государственной пошлины за регистрацию лекарственных средств; взимание ее предусмотрено Налоговым кодексом РФ, и оплата пошлины входит в комплектность. Кроме того, при комплектации досье должны быть учтены нормативные акты Минздравсоцразвития РФ и информационные письма Росздравнадзора по этому вопросу.
Законом предусмотрено указание юридического адреса заявителя и производителя. Указывается также название лекарственного средства, перечень и количество компонентов, входящих в его состав. Прилагаются инструкции по применению, образцы (макеты) лекарственного средства для проведения экспертизы качества.
Сертификат качества лекарственного средства, данные о производстве. Необходимо прилагать лицензию на производство для отечественных производителей. Если нет лицензии, необходимо показать, на каком производстве изготавливается продукция. Если в опытно-промышленных условиях, то представить подтверждающие документы. Если на производственных площадках, где планируется производство, то должны быть подтверждающее это документы. Кроме того, пропускающий контроль, перевеска, фасовка и упаковка на других предприятиях должны быть указаны в заявительных документах.
Пошлина. В соответствии с Налоговым кодексом пошлина за регистрацию ЛС может быть оплачена наличным и безналичным платежом.
Оформление документов и данных. В законе есть четкое требование к составлению инструкции и маркировке. Часто бывает, что в инструкции не указан юридический адрес, а на макетах упаковки отсутствуют сведения о производителе.
Аналитический паспорт не должен быть просрочен — это документ, которым производитель подтверждает качество препарата. Если к моменту завершения экспертизы паспорт просрочен, необходимо оформить новый.
РЕГИСТРАЦИОННОЕ ДОСЬЕ
По докладу В. Б. Герасимова, генерального директора ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора «Правила и порядок пред- и пострегистрационной экспертизы лекарственных средств».
Огромное количество ЛС, дженерических препаратов, появившихся в последнее время на рынке России, стало в определенной степени сложной проблемой для их оценки, в частности, практикующего врача. Экспертиза ЛС проводится в рамках нормативных документов, и здесь краеугольным камнем является закон «О лекарственных средствах». Как следует из Закона, особое место в условиях отечественных производств занимают воспроизведенные и дженерические ЛС. В первую очередь проводится экспертиза административных данных. И здесь очень важно своевременно и правильно оценить ее цель и объем. Это часто зависит от того, что предлагает заявитель, как четко он представляет конечную цель своих действий. Далее — материалы предметной экспертизы, включающие изучение доклиники, клиники, формирование инструкции по медицинскому применению с экспертизой фармакологической группы, и аналогичные действия, которые заканчиваются экспертизой фармацевтической группы. Затем следует финальное формирование пакета документов, которое проводит бюро НЦЭСМП, и выставление его для оценки в регуляторные органы.
Четыре института участвуют в этом процессе — Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств, Институт клинической фармакологии, Институт стандартизации лекарственных средств и Институт качества лекарственных средств. А также Институт информатики и отдел экспертизы, который начинает эту работу и завершает ее, формируя окончательное досье.
Этапы формирования регистрационного досье. Первый этап состоит из оценки поданных на регистрацию документов, затем идет предметная экспертиза, которая, в основном, заключена в рассмотрении двух основных комплектов документов — нормативных документов и инструкции по медицинскому применению. Завершающий этап — формирование досье для принятия решения.
Не следует забывать и о пострегистрационном этапе.
На первом этапе важно оценить, в какую группу входит то или иное ЛС. Существует различный объем экспертизы для оригинального ЛС, для первого, второго, третьего и т.д. дженериков.
Объем экспертизы зависит от многих факторов: например, при регистрации препаратов растительного происхождения и гомеопатических сохраняется весь объем документации, но имеются определенные особенности. Учитывается новое ли это лекарственное средство, новая ли форма, дозировка, место производства. Существуют определенные виды экспертизы по продлению удостоверения переоформлением. Например, при передаче прав производства и лицензии от одного производителя другому.
Далее следует предметная экспертиза. Практически каждый из вышеперечисленных институтов включается в тот или иной процесс, достаточно длительный по времени и качеству проведения всех видов экспертных работ.
Что касается проведения доклинических исследований, то без них невозможно перейти к следующему этапу — клиническим исследованиям, которые необходимы практически в 90% случаев.
Основные ошибки при оформлении регистрационного досье.
Препарат нуждается в дополнительной экспертизе по причинам:
Инструкция по применению лекарственного препарата — это своеобразная визитная карточка препарата.
Наиболее типичные ошибки при ее составлении:
Например, часто таблетированное лекарственное средство необходимо разделить на 4-6 частей, в то время как риска одна или ее вообще нет. Это означает, что пациент не сможет правильно дозировать препарат для курсового лечения. В итоге препарат изначально не имеет возможности быть применен по инструкции, которая, в этом случае, возвращается для изменения режима дозирования.
Часто в инструкции раздел нормативной документации и раздел медприменения ЛС не соответствуют друг другу, что ведет к неоднократному переписыванию инструкции.
Клинические исследования — это фундамент, на основании которого можно всегда убедительно сказать о том, что препарат эффективен и безопасен.
Биоэквивалентные исследования — используются в основном для отечественных генетических препаратов, что согласуется с международными требованиями. Количество исследований постоянно растет, и данные за 2004 год и 9 месяцев 2005 года практически одинаковы, хотя наблюдается тенденция к росту.
Пострегистрационные клинические исследования проходят значительное количество отечественных препаратов, которые уже вышли на фармацевтический рынок. 80% этих ЛС — дженерики. Кроме данных о биоэквивалентности, существуют сведения о терапевтической эквивалентности, доказанной в определенных клинических исследованиях. Здесь необходимо широкое информирование всех заинтересованных сторон о результатах клинических исследований препаратов, особенно дженериков, т.к. это имеет принципиальное значение для продвижения ЛС, их оценки врачами и пациентами.
Как показывает структура организаторов клинических исследований, на первом месте находятся контрактные исследовательские организации — 42%; 37% — отечественные фармпроизводители, 21% — зарубежные. Отечественные производители часто инициируют сами организацию и проведение, разработку дизайна и протокол исследования. Конечно, контрактные исследовательские организации — наиболее специализированные подразделения. Но надо отметить, что качество клинических исследований, проведенных отечественными производителями, сейчас на достаточно высоком уровне. Иногда бывает, что плохо спланированное исследование не дает на выходе результатов, на которые рассчитывали, т.е. оно не может констатироваться как клиническое исследование, в связи с отсутствием статистической достоверности, и, кроме критики, такие исследования ничего не вызывают.
СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛС
По докладу В. Л. Багировой, директора Института стандартизации лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора «Новые тенденции стандартизации лекарственных средств».
Разрабатывая стандарты качества ЛС — фармакопейные статьи для включения в государственную фармакопею 12 издания, Институт старается взять самое лучшее из зарубежной фармакопеи, государственной фармакопеи 11 издания, сохранить ее традиции в России. Для этих целей пришлось изменить традиционное название фармакопейных статей, а также определение некоторых понятий. В основном это связано с объединением нескольких общих фармакопейных статей европейской фармакопеи в одну, что, по существу, и было в фармакопеи 11 издания, а в ряде случаев введены новые методы определения тех или иных показателей. Для государственной фармакопеи 12 издания разработаны общие статьи, связанные с новыми методами контроля, не описанными ранее в существующих российских фармакопеях.
Основной задачей Института стандартизации является экспертиза нормативной документации, подготовлены методические материалы: Перечни документов и данных, представляемых заявителем для проведения экспертизы, регистрации и перерегистрации ЛС, а также изменения имеющейся на руках нормативной документации. Перечни распространяются на субстанции, государственные стандартные образцы, готовые лекарственные формы, гомеопатические лекарственные средства, лекарственное растительное сырье и т.д. Отдельно выделены оригинальные, новые ЛС. Методические материалы предполагают ускорить процессы экспертизы, если комплектация фармацевтической части досье будет в полном объеме соответствовать этим Перечням.
Часть изменений, которая вносится в документацию, будет носить заявительный характер. Это относится и к тем случаям, когда в документах происходят изменения номера статьи.
Институт проанализировал выполнение требований нормативных документов. Динамика выявлений некачественных серий ЛС с 1999 по 2005 год показала, что количество серий с отклонениями от нормативной документации резко сократилось, начиная с 2003 года. Наблюдался высокий уровень роста брака в 2000 году, далее стабильный, но очень высокий рост в 2001-2002 гг. Это связано, скорее всего, с работой системы сертификации. В 2001-2002 гг. было разработано и введено большое количество нормативной документации. В этом же периоде времени наблюдался рост регистрации ЛС и увеличение числа забракованных препаратов, что говорит о том, что на регистрацию предоставлялись недостаточно качественные документы.
С 2003 года введена новая система экспертизы и качества ЛС.
Соотношение показателей брака для препаратов стран СНГ:
практически 80% приходится на одни и те же показатели — упаковка, маркировка, описание. Соотношение показателей брака для отечественных показателей: биологическая чистота, механические включения — 30-80%. Зарубежные препараты отличаются от отечественных только некачественной маркировкой.
С 1 января 2006 года в Приложении к регистрационному удостоверению введен еще один документ — цветной макет упаковки, который будет согласовываться так же, как нормативный документ. Изменения маркировки должны согласовываться с Росздравнадзором.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛС
По докладу В. В. Чельцова, директора Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора «Результаты анализа текста инструкций по медицинскому применению лекарственных средств».
Инструкция по медицинскому применению ЛС — это самый массовый источник по медицинской информации, который позволяет оперативным способом распространить информацию не только среди медицинских работников, но и среди населения. Это самый доступный источник информации, доставка которой происходит бесплатно прямо на рабочее место врача или провизора. И, наконец, это юридический документ, определяющий ответственность за возможные последствия от применения ЛС. В п. 9 статьи 16 ФЗ «О лекарственных средствах» указывается, что все ЛС должны поступать в обращение только с инструкцией по применению ЛС, содержащей данные на русском языке. В ст. 43 указывается, что информация о ЛС осуществляется в соответствии с требованиями государственного информационного стандарта. В п. 10 статьи 10 указывается, что введение данных, не включенных в п. 9 статьи, а также допустимые сокращения устанавливаются государственным органом контроля и качества ЛС. Поэтому ведомственные документы, разработанные в прошлом Минздравом РФ, а в настоящее время Минздравсоцразвития — это методические рекомендации и отраслевой стандарт, в которых отражены детали подготовки инструкции по медицинскому применению ЛС.
Отраслевой стандарт детализирует положения методических рекомендаций. Инструкция не может быть изменена в любой форме без согласования с Росздравнадзором, т.к. ведет к автоматической отмене регистрации лекарственного препарата в РФ.
Общие ошибки при составлении инструкции:
- несоблюдение порядка представления разделов;
- сокращения, создающие неясность (в этом случае приходится возвращать инструкцию для уточнения сокращений);
- использование терминологии, не принятой в РФ, в частности, терминов, принятых в стране-производителе;
- неправильный перевод и орфографические ошибки.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА ЛС
По докладу Е. Б. Нечаевой, руководителя отдела апробации фармакологических и лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора «Современные требования к оценке качества лекарственных средств на этапе предрегистрационной экспертизы. Объем и порядок прохождения фармацевтической экспертизы».
В соответствии с ФЗ «О лекарственных средствах» все впервые регистрируемые ЛС подлежат процедуре проведения фармацевтической экспертизы:
- при регистрации дополнительной дозировки или новой лекарственной формы ранее зарегистрированного ЛС;
- при перерегистрации ЛС в случае изменения состава вспомогательных веществ, производственной площадки или технологии изготовления.
По данным отдела апробации фармакологических и лекарственных средств НЦЭСМП в 2005 году по результатам фармацевтической экспертизы забраковано 13 наименований ЛС зарубежного производства из 184, поступивших на экспертизу, т.е. 6,5%. Основной показатель, по которому были забракованы ЛС — это посторонние примеси. Кроме того, брак зафиксирован по таким показателям, как содержание вторичных примесей, растворение, однородность дозирования, PH. Из 114 проверенных отечественных фармакологических препаратов забраковано 15, т.е. брак составляет вдвое больше — 13%, и основной брак тот же — раздел «посторонних примесей».
Для проведения фармэкспертизы должен быть представлен ряд документов. Для отечественных производителей — подробная пояснительная записка, в которой приводится краткая технологическая система синтеза субстанции с указанием используемых органических растворителей, причем все показатели должны быть хорошо обоснованы, иначе специалисты не могут объективно оценивать качество данного препарата. Затем в пояснительной записке должны быть представлены результаты анализа магниевых смесей с микрологическими характеристиками. Очень важным фактором экспертизы является предоставление иллюстративного материала — хроматограмм (иллюстративные материалы значительно облегчают работу аналитика). Аптечные препараты должны быть представлены в таблице сравнительных требований регистрируемого препарата с аналогом, который описан ведущей зарубежной фармакопеей. Для зарубежных лекарственных средств, предоставляемых на экспертизу, очень важно наличие точного и квалифицированного перевода.
Одно из возможных требований — предоставление кинетической кривой растворения. В случае изменения состава ЛС или технологии его производства при соблюдении этого требования можно будет оценить эквивалентность препарата.
В настоящее время в Институте стандартизации проводится работа по изучению зависимости процесса высвобождения фармакологически активного вещества из таблеток по степени измельченности исходной субстанции. Можно получить неэквивалентные препараты, если изначально не определить дисперсность субстанций разных производителей.
Следующий важный момент — необходимость предоставления материалов по валидации методик анализа. Важнейшей проблемой, часто встречающейся при проведении фармэкспертизы (в 60% случаев), является невоспроизводимость методики. Зачастую методики, описанные для субстанций, механически переносятся в документацию лекарственной формы, содержащей и оксиданты, и красители, и антиокислители, которые мешают определению.
Иногда в документации отсутствует указание о необходимости проведения анализа ЛС в особых условиях, которые продиктованы химической структурой действующего вещества. Бывает, что количество заявленного фармакологически активного компонента не соответствует его практическому содержанию из-за того, что был неправильно определен расчет исходных компонентов при приготовлении лекарственной формы.
Хотя основной задачей фармэкспертизы является оценка воспроизводимости методик, следует упомянуть важность предоставления качественных образцов, которые должны предоставляться по отработанной технологии, и в обязательном порядке проверены по методикам, которые предлагаются для контроля качества нормативной документации. Так что условия проведения экспертизы и конечный результат напрямую зависят от тщательности подготовки материала, представленного на экспертизу, а также качества образцов лекарственных и фармакологических средств.
27.12.2005