---
title: "\"ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010. Национальный стандарт Российской Федерации. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 4. Биологические требования и методы исследований\""
number: "ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010"
issuer: "Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии"
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/standart-gost-r-iso-8871-4-2010"
---

## "ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010. Национальный стандарт Российской Федерации. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 4. Биологические требования и методы исследований"

# "ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010. Национальный стандарт Российской Федерации. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 4. Биологические требования и методы исследований"

(утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 12.11.2010 N 447-ст)

> [!IMPORTANT]
> Документ [введен](#p100012) в действие с 01.11.2011.


<a id="p100001"></a>Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального агентства
по техническому регулированию
и метрологии
от 12 ноября 2010 г. N 447-ст

<a id="p100002"></a>**НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ**

<a id="p100003"></a>**ЭЛАСТОМЕРНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ СИСТЕМ**
**И ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ**

<a id="p100004"></a>**ЧАСТЬ 4**

<a id="p100005"></a>**БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ**

<a id="p100006"></a>Elastomeric parts for parenterals and for devices
for pharmaceutical use. Part 4. Biological requirements
and test methods

<a id="p100007"></a>**ISO 8871-4:2006**
Elastomeric parts for parenterals and for devices
for pharmaceutical use - Part 4: Biological requirements
and test methods
**(IDT)**

<a id="p100008"></a>**ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010**

<a id="p100009"></a>Группа Р19

<a id="p100010"></a>ОКС 11.040.20

<a id="p100011"></a>ОКП 93 9000

<a id="p100012"></a>Дата введения
1 ноября 2011 года


### <a id="p100013"></a>Предисловие


<a id="p100014"></a>Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ "О техническом регулировании", а правила применения национальных стандартов Российской Федерации - ГОСТ Р 1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения"


### <a id="p100015"></a>Сведения о стандарте


<a id="p100016"></a>1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в [пункте 4](#p100019)
<a id="p100017"></a>2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"
<a id="p100018"></a>3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 12 ноября 2010 г. N 447-ст
<a id="p100019"></a>4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 8871-4:2006 "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения. Часть 4. Биологические требования и методы исследований" (ISO 8871-4:2006 "Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use - Part 4: Biological requirements and test methods").
<a id="p100020"></a>При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном [приложении ДА](#p100139)
<a id="p100021"></a>**5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ**

<a id="p100022"></a>Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты", а текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемых информационных указателях "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет


### <a id="p100023"></a>Введение


<a id="p100024"></a>ИСО (Международная Организация Стандартизации) является всемирной федерацией органов национальных стандартов (организации - члены ИСО). Работа по подготовке международных стандартов обычно проводится посредством Технических комитетов ИСО. Каждая организация-член, заинтересованная в предмете, для которого создавался Технический комитет, имеет право быть представленной в этом комитете. Международные организации, как государственные, так и негосударственные, также принимают участие в работе во взаимодействии с ИСО. ИСО тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.
<a id="p100025"></a>Международные стандарты разрабатывают в соответствии с правилами, приведенными в Директивах ИСО/МЭК, часть 2.
<a id="p100026"></a>Данное первое издание и части 1, 2, 3 и 5 отменяют и заменяют ИСО 8871:1990 и ИСО 8871:1990/Amd.1:1995, которые были пересмотрены в техническом отношении.
<a id="p100027"></a>ИСО 8871 состоит из следующих частей под общим наименованием "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения":
- <a id="p100028"></a>Часть 1: Вещества, экстрагируемые при автоклавировании;
- <a id="p100029"></a>Часть 2: Определение и характеристика;
- <a id="p100030"></a>Часть 3: Определение количества высвобождаемых частиц;
- <a id="p100031"></a>Часть 4: Биологические требования и методы исследования;
- <a id="p100032"></a>Часть 5: Функциональные требования и исследования.
<a id="p100033"></a>Фармацевтическая индустрия все более настоятельно требует точной информации от изготовителя резины о биологическом действии резиновых пробок, как и о эластомерных пробках в целом, которые входят в состав первичной упаковки и имеют непосредственный контакт с медицинской продукцией. Результатом этого требования явилась подготовка [приложений A](#p100071) - [D](#p100125) настоящего стандарта.
<a id="p100034"></a>Исследования, представленные в данной части ИСО 8871, могут быть использованы в качестве руководства в случае возникновения вопроса о биологической безопасности первичных упаковочных материалов для фармацевтической продукции. Выбор конкретных исследований, описанных в [приложениях A](#p100071) - [D](#p100125), в случаях специального применения упаковочного материала, происходит по соглашению между потребителем и изготовителем.


### <a id="p100035"></a>1 Область применения


<a id="p100036"></a>Настоящий стандарт устанавливает биологические требования к эластомерным составляющим изделиям парентерального и фармацевтического применения. Он также определяет методы исследования, т.е. предлагает процедуры экстракции для эластомерных составляющих и приводит ссылки на инструкции к соответствующим биологическим исследованиям в Фармакопее и стандартах.


### <a id="p100037"></a>2 Нормативные ссылки


<a id="p100038"></a>В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки.
<a id="p100039"></a>ИСО 10993-5 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro
<a id="p100040"></a>USP, The United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, USA


### <a id="p100041"></a>3 Термины и определения


<a id="p100042"></a>В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
<a id="p100043"></a>3.1 бактериальные эндотоксины: Липополисахариды грамотрицательных бактерий.
<a id="p100044"></a>3.2 бионагрузка: Совокупность жизнеспособных микроорганизмов на или в продукции и/или упаковке [ИСО 11737-1, 3.1].
<a id="p100045"></a>3.3 цитотоксичность: Биологический ответ клеточных культур млекопитающих в условиях in vitro с использованием соответствующих биологических параметров на вытяжки эластомерных составляющих.
<a id="p100046"></a>3.4 токсичность при внутрикожном введении: Местный ответ после внутрикожной инъекции кроликам вытяжек из эластомерных составляющих.
<a id="p100047"></a>3.5 системная токсичность: Системный ответ после инъекции мышам вытяжек из эластомерных составляющих.


### <a id="p100048"></a>4 Биологические требования



#### <a id="p100049"></a>4.1 Общая часть

<a id="p100050"></a>Эластомерные составляющие не должны выделять никаких веществ, способных оказывать негативное влияние на терапевтическую эффективность и безопасность фармацевтического раствора, включая такие вещества, которые могут проявить токсические или пирогенные реакции.
<a id="p100051"></a>При выборе методов исследования и интерпретации результатов при биологической оценке необходимо учитывать химический состав материалов, включая условия воздействия, а также характер, степень, частоту и длительность воздействия на материал.
<a id="p100052"></a>Цитотоксичность, системная токсичность и токсичность при внутрикожном введении являются стандартными исследованиями свойств материала. Исследования на эндотоксины и бионагрузку являются методами контроля.

#### <a id="p100053"></a>4.2 Экстрагируемые бактериальные эндотоксины

<a id="p100054"></a>Допустимый уровень, обозначаемый как единицы эндотоксина на квадратный сантиметр (ЕЭ/см2) эластомерной составляющей или как единицы эндотоксина на миллилитр (ЕЭ/мл) экстрагируемых эндотоксинов, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.
<a id="p100055"></a>Метод исследования должен быть обоснован.
<a id="p100056"></a>Примечание - В [приложении A](#p100071) приведен пример возможного для применения метода исследования для определения экстрагируемых бактериальных эндотоксинов.


#### <a id="p100057"></a>4.3 Бионагрузка

<a id="p100058"></a>Допустимый уровень, обозначаемый как число колониеобразующих единиц на квадратный сантиметр (КОЕ/см2) или КОЕ на эластомерную составляющую, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.
<a id="p100059"></a>Метод бионагрузки должен быть обоснован.
<a id="p100060"></a>*Примечание* - Возможно использовать ИСО 11737-1 в качестве руководства по установлению и обоснованию метода.


#### <a id="p100061"></a>4.4 Токсичность


##### <a id="p100062"></a>4.4.1 Общая часть

<a id="p100063"></a>Материалы должны исследоваться на цитотоксичность в условиях in vitro в соответствии с [4.4.2](#p100064). Материалы, отвечающие требованиям данного исследования, не требуется подвергать дальнейшему тестированию. Материалы, не отвечающие требованиям данного исследования, должны быть исследованы in vivo на предмет внутрикожной и системной токсичности в соответствии с [4.4.3](#p100066) и [4.4.4](#p100068).

##### <a id="p100064"></a>4.4.2 Цитотоксичность

<a id="p100065"></a>Данное исследование проводят согласно [приложению B](#p100095). Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP (Фармакопея США), глава 87 "Исследования биологической реактивности в условиях in vitro".

##### <a id="p100066"></a>4.4.3 Внутрикожная токсичность

<a id="p100067"></a>Данное исследование проводят согласно [приложению C](#p100111). Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88 "Исследования биологической реактивности в условиях in vivo, внутрикожное исследование".

##### <a id="p100068"></a>4.4.4 Системная токсичность

<a id="p100069"></a>Данное исследование проводят согласно [приложению D](#p100125). Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88.





<a id="p100070"></a>Приложение A
(рекомендуемое)

<a id="p100071"></a>**ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСТРАГИРУЕМЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЭНДОТОКСИНОВ**

<a id="p100072"></a>A.1 Общая часть
<a id="p100073"></a>Настоящее приложение определяет рутинный метод для снятия бактериальных эндотоксинов с поверхности эластомерных составляющих. Экстрагируемые бактериальные эндотоксины определяют в соответствии с методами, обозначенными в USP, глава 85 "Исследование бактериальных эндотоксинов" или Ph. Eur. [[2]](#p100152), глава 2.6.14 "Бактериальные эндотоксины".
<a id="p100074"></a>A.2 Принцип
<a id="p100075"></a>Экстракцию проводят путем встряхивания эластомерных составляющих в воде, свободной от эндотоксинов. Определение экстрагируемых бактериальных эндотоксинов проводят в соответствии с методами, обозначенными в USP или Ph. Eur. [[2]](#p100152), используя лизат амебоцитов limulus, полученный из мечехвоста Limulus polyphemus и приготовленный и охарактеризованный для использования в качестве LAL-реагента (ЛАЛ-тест).
<a id="p100076"></a>A.3 Реагенты и материалы
<a id="p100077"></a>A.3.1 Апирогенная стеклопосуда/жаростойкие инструменты (например, щипцы).
<a id="p100078"></a>A.3.2 Вода, свободная от эндотоксинов.
<a id="p100079"></a>A.3.3 Эндотоксиновые реагенты, как обозначено в USP или Ph. Eur.
<a id="p100080"></a>A.4 Подготовка апирогенной стеклопосуды и жаростойких инструментов
<a id="p100081"></a>A.4.1 Очищают стеклопосуду в лабораторной посудомоечной машине. Следует убедиться, что остатки мыла полностью удалены.
<a id="p100082"></a>A.4.2 Обертывают стеклопосуду в алюминиевую фольгу следующим образом:
- <a id="p100083"></a>полностью оборачивают пробирки;
- <a id="p100084"></a>оборачивают только горловую часть емкостей для проб;
- <a id="p100085"></a>полностью оборачивают щипцы.
<a id="p100086"></a>A.4.3 Депирогенизируют обернутые части при подходящих условиях, например, по меньшей мере 30 мин при температуре 250 °C.
<a id="p100087"></a>A.4.4 Не следует удалять алюминиевую фольгу после депирогенизации.
<a id="p100088"></a>A.5 Экстрагирование эластомерных составляющих
<a id="p100089"></a>Соблюдая условия асептики, переносят несколько эластомерных составляющих, соответствующих поверхности (100 +/- 10) см2, в апирогенную емкость для проб. Осторожно добавляют 100 мл воды, свободной от эндотоксинов, накрывают защитной пленкой и встряхивают (орбитальное взбалтывание) в течение 5 мин при комнатной температуре.
<a id="p100090"></a>Если невозможно достичь площади поверхности (100 +/- 10) см2, добавляют (1 +/- 0,1) мл воды на каждый дополнительный квадратный сантиметр.
<a id="p100091"></a>В случае эластомерных составляющих с труднодоступными углублениями, например, 13-миллиметровые пробки для пробирок с лиофилизатом, шаровые клапаны, предохранительные наконечники на иглы и т.д., возможно, потребуется разрезать образцы перед экстракцией для адекватного извлечения. Если образцы разрезаны, вычисляют суммарную истинную площадь поверхности составляющих.
<a id="p100092"></a>A.6 Форма представления результатов
<a id="p100093"></a>Представляют результаты в единицах ЕЭ/см2 для образов эластомерной составляющей или в единицах ЕЭ/мл для экстрагируемых эндотоксинов.





<a id="p100094"></a>Приложение B
(рекомендуемое)

<a id="p100095"></a>**ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ**

<a id="p100096"></a>B.1 Принцип
<a id="p100097"></a>Данное исследование предназначено для определения изменения биологической активности клеточных культур млекопитающих после контакта с вытяжками эластомерных составляющих.
<a id="p100098"></a>Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 87, или ИСО 10993-5.
<a id="p100099"></a>B.2 Приготовление вытяжки
<a id="p100100"></a>Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 87, или ИСО 10993-5, используя сывороточную среду клеточной культуры млекопитающих. Экстрагируют при соотношении проба/среда 2 см2 на 20 мл за 24 ч при температуре (37 +/- 1) °C.
<a id="p100101"></a>B.3 Процедура
<a id="p100102"></a>Следуют указаниям USP, глава 87, или ИСО 10993-5.
<a id="p100103"></a>B.4 Форма представления результатов
<a id="p100104"></a>B.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- <a id="p100105"></a>цитотоксично;
- <a id="p100106"></a>нецитотоксично.
<a id="p100107"></a>B.4.2 Пробу признают не цитотоксичной, если она отвечает следующим требованиям:
- <a id="p100108"></a><= 50% клеток являются круглыми и лишены интрацитоплазмических гранул;
- <a id="p100109"></a>отсутствуют обширный лизис клеток и пустые пространства между клетками.





<a id="p100110"></a>Приложение C
(рекомендуемое)

<a id="p100111"></a>**ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ПРИ ВНУТРИКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ**

<a id="p100112"></a>C.1 Принцип
<a id="p100113"></a>Следующее исследование предназначено для определения местных ответов и кожных раздражений в результате внутрикожных инъекций кроликам вытяжек эластомерных составляющих.
<a id="p100114"></a>Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.
<a id="p100115"></a>C.2 Приготовление вытяжки
<a id="p100116"></a>Следуют указаниям по приготовлению вытяжек в USP, глава 88, используя раствор NaCl 9 г/л.
<a id="p100117"></a>C.3 Процедура
<a id="p100118"></a>Следуют указаниям, обозначенным в USP, глава 88.
<a id="p100119"></a>C.4 Форма представления результатов
<a id="p100120"></a>C.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- <a id="p100121"></a>токсично;
- <a id="p100122"></a>нетоксично.
<a id="p100123"></a>C.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.





<a id="p100124"></a>Приложение D
(рекомендуемое)

<a id="p100125"></a>**ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМНОЙ ТОКСИЧНОСТИ**

<a id="p100126"></a>D.1 Принцип
<a id="p100127"></a>Данное исследование предназначено для определения системных ответов на внутривенные инъекции мышам вытяжек эластомерных составляющих.
<a id="p100128"></a>Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.
<a id="p100129"></a>D.2 Приготовление вытяжки
<a id="p100130"></a>Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 88.
<a id="p100131"></a>D.3 Процедура
<a id="p100132"></a>Следуют указаниям USP, глава 88.
<a id="p100133"></a>D.4 Форма представления результатов
<a id="p100134"></a>D.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- <a id="p100135"></a>токсично;
- <a id="p100136"></a>нетоксично.
<a id="p100137"></a>D.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.





<a id="p100138"></a>Приложение ДА
(справочное)

<a id="p100139"></a>**СВЕДЕНИЯ О СООТВЕТСТВИИ ССЫЛОЧНЫХ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ**
**НАЦИОНАЛЬНЫМ СТАНДАРТАМ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ**

<a id="p100140"></a>Таблица ДА.1


<table>
<colgroup><col width="26%"><col width="17%"><col width="58%"></colgroup>
<tr><td><a id="p100141"></a>Обозначение ссылочного международного стандарта</td><td><a id="p100142"></a>Степень соответствия</td><td><a id="p100143"></a>Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта</td></tr>
<tr><td><a id="p100144"></a>ИСО 10993-5:1999</td><td><a id="p100145"></a>IDT</td><td><a id="p100146"></a><a href="https://bukva.ai/docs/standart-gost-r-iso-10993-5-2009">ГОСТ Р ИСО 10993-5-2009</a> Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro</td></tr>
<tr><td colspan="3"><a id="p100147"></a><a id="p100148"></a>Примечание - В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов:<br>- IDT - идентичные стандарты.</td></tr>
</table>







## <a id="p100149"></a>БИБЛИОГРАФИЯ



| <a id="p100150"></a>[1] | <a id="p100151"></a>ИСО 11737-1:2006 Стерилизация медицинских изделий. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продуктах |
| --- | --- |
| <a id="p100152"></a>[2] | <a id="p100153"></a>Ph. Eur., European Pharmacopeia, European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe, Strasbourg, France |







<table>
<colgroup><col width="31%"><col width="23%"><col width="23%"><col width="23%"></colgroup>
<tr><td><a id="p100154"></a>УДК 678.074:006.354</td><td><a id="p100155"></a>ОКС 11.040.20</td><td><a id="p100156"></a>Р19</td><td><a id="p100157"></a>ОКП 93 9000</td></tr>
<tr><td colspan="4"><a id="p100158"></a>Ключевые слова: эластомерные составляющие, парентеральные системы, фармацевтика</td></tr>
</table>




<a id="p100159"></a>

---