---
title: "Имплементационный регламент N 520/2012 Европейской комиссии"
number: "520/2012"
issuer: "Европейская комиссия"
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/reglament-5202012"
---
## Имплементационный регламент N 520/2012 Европейской комиссии
"Об осуществлении деятельности в области фармакологического контроля, установленного Регламентом (ЕС) 726/2004 Европейского парламента и Совета ЕС и Директивой 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС" [рус., англ.]
(Вместе с "Планами управления рисками", "Форматом электронных периодических отчетов по безопасности лекарственного средства", "Протоколами, аннотациями и окончательными отчетами по пострегистрационным исследованиям безопасности")
(Принят в г. Брюсселе 19.06.2012)
> [!IMPORTANT]
> Документ вступил в силу 10 июля 2012 года (официальный сайт законодательства Европейского Союза http://eur-lex.europa.eu по состоянию на 12.12.2017). Россия не участвует.
> В соответствии со [статьей 41](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100363) данный документ вступил в силу на двадцатый день после его опубликования в Официальном журнале Европейского Союза и [применяется](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100364) с 10 июля 2012 года, за исключением отдельных положений.
[неофициальный перевод] <*>
**ЕВРОПЕЙСКАЯ КОМИССИЯ**
**ИМПЛЕМЕНТАЦИОННЫЙ РЕГЛАМЕНТ (ЕС) N 520/2012**
**ЕВРОПЕЙСКОЙ КОМИССИИ ОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ**
**В ОБЛАСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ, УСТАНОВЛЕННОГО**
**РЕГЛАМЕНТОМ (ЕС) 726/2004 ЕВРОПЕЙСКОГО ПАРЛАМЕНТА**
**И СОВЕТА ЕС И ДИРЕКТИВОЙ 2001/83/ЕС ЕВРОПЕЙСКОГО**
ПАРЛАМЕНТА И СОВЕТА ЕС <**>
(Брюссель, 19 июня 2012 года)
(действие Регламента распространяется на Европейское
экономическое пространство)
---
<*> Перевод Артамоновой И.В.
<**> Commission Implementing Regulation (EU) No. 520/2012 of 19 June 2012 on the performance of pharmacovigilance activities provided for in Regulation (EC) No. 726/2004 of the European Parliament and of the Council and Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council). Опубликован в Официальном журнале (далее - ОЖ) N L 159, 20.6.2012, стр. 5.
Европейская комиссия,
руководствуясь [Договором](https://bukva.ai/docs/dogovor-o-funktsionirovanii-evropeyskogo-soyuza/statya-1) о функционировании Европейского Союза,
руководствуясь [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004 Европейского парламента и Совета ЕС от 31 марта 2004 г., устанавливающим процедуры Сообщества для авторизации и надзора в сфере медицинской продукции, предназначенной для человека и для ветеринарных целей, а также об учреждении Европейского агентства по лекарственным средствам <*> и, в частности, статьей 87a Регламента,
---
<*> ОЖ N L 136, 30.4.2004, стр. 1.
руководствуясь [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества о лекарственных средствах для использования человеком <*> и, в частности [статьей 108](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101469) Директивы,
---
<*> ОЖ N L 311, 28.11.2001, стр. 67.
принимая во внимание следующие обстоятельства:
1) Регламент (ЕС) 1235/2010 Европейского парламента и Совета ЕС от 15 декабря 2010 г., вносящий изменения в отношении фармакологического контроля за лекарственными средствами, предназначенными для применения человеком, в [Регламент](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004, устанавливающий процедуры Сообщества для авторизации и надзора в сфере медицинской продукции, предназначенной для человека и для ветеринарных целей, а также об учреждении Европейского агентства по лекарственным средствам, и в [Регламент](https://bukva.ai/docs/reglament-13942007/statya-1) (ЕС) 1394/2007 о лекарственных средствах современной терапии <*>, укрепил и усовершенствовал проведение мониторинга безопасности лекарственных средств, которые были выпущены на рынок Европейского Союза. Аналогичные положения были введены Директивой 2010/84/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 15 декабря 2010 г., вносящей изменения в отношении фармакологического контроля в [Директиву](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС о Кодексе Сообщества о лекарственных средствах для использования человеком <**>.
---
<*> ОЖ N L 348, 31.12.2010, стр. 1.
<**> ОЖ N L 348, 31.12.2010, стр. 74.
2) Деятельность в области фармакологического контроля охватывает все этапы жизненного цикла лекарственных средств, предназначенных для использования человеком, в части безопасности.
3) Регламент (ЕС) 1235/2010 и Директива 2010/84/ЕС ввели понятие регистрационного досье системы фармакологического контроля. Для надлежащего отражения системы фармакологического контроля, используемой держателем регистрационного удостоверения, регистрационное досье системы фармакологического контроля должно содержать основную информацию и документы, относящиеся ко всем аспектам деятельности в области фармакологического контроля, в том числе информацию о задачах, исполнение которых было передано субподрядчикам. Это должно способствовать надлежащему планированию и проведению проверок держателем регистрационного удостоверения, а также надзору за деятельностью в области фармакологического контроля со стороны квалифицированных лиц, ответственных за его осуществление. В то же время это даст возможность национальным компетентным органам осуществлять контроль соответствия в отношении всех элементов системы.
4) Необходимо обеспечить хранение информации, содержащейся в регистрационном досье системы фармакологического контроля, в целях отражения любых внесенных изменений и обеспечения понятности и доступности такой информации для национальных компетентных органов при проведении проверок.
5) Системы качества должны составлять неотъемлемую часть системы фармакологического контроля. Минимальные требования к системе качества для осуществления деятельности в области фармакологического контроля должны гарантировать, что держателями регистрационных удостоверений, национальными компетентными органами и Европейским агентством по лекарственным средствам (далее - Агентство) создана надлежащая и эффективная система качества, которая обеспечивает эффективный мониторинг соответствия, а также точное и надлежащее документирование всех принятых мер. Указанные требования также должны гарантировать, что держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство имеют в своем распоряжении достаточное число компетентных, квалифицированных и обученных сотрудников.
6) Следование четко разработанной системе качества гарантирует, что все виды деятельности в области фармакологического контроля осуществляются таким образом, который с большой степенью вероятности позволяет достичь желаемых результатов или целей в области качества для выполнения задач, связанных с фармакологическим контролем.
7) В рамках своей системы качества национальные компетентные органы и Агентство учреждают контактные пункты для облегчения взаимодействия между национальными компетентными органами, Агентством, Европейской комиссией, держателями регистрационных удостоверений и лицами, которые передают информацию о рисках, связанных с лекарственными средствами, как предусмотрено во [втором подпараграфе статьи 101 (1)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-101#p101229) Директивы 2001/83/ЕС.
8) Если держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство используют показатели эффективности для мониторинга надлежащего осуществления деятельности в области фармакологического контроля, такие показатели должны быть отражены в документах.
9) Деятельность в области фармакологического контроля все больше опирается на периодический мониторинг крупных баз данных, таких как база данных Eudravigilance ("Европейская система наблюдения за фармакологической безопасностью"). Хотя база Eudravigilance считается основным источником информации о фармакологическом контроле, следует также принимать во внимание информацию, полученную из других источников.
10) Держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство должны постоянно проводить мониторинг данных, включенных в базу Eudravigilance, для выявления новых, изменений существующих рисков, а также в целях определения их влияния на соотношение между риском и выгодой от лекарственных средств. Они должны, по необходимости, утверждать и подтверждать сигналы на основе рассмотрения отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов, а также на основе совокупных данных систем или исследований активного наблюдения и информации, полученной из литературы или из других источников. В этой связи необходимо разработать единые требования для выявления сигналов, уточнить соответствующие функции держателей регистрационных удостоверений, национальных компетентных органов и Агентства при проведении мониторинга, уточнить способы утверждения и подтверждения сигналов, по необходимости, а также процессы управления сигналами.
11) По общему принципу выявление сигналов должно осуществляться в соответствии с общепризнанной методологией. Однако такая методология может различаться в зависимости от типа лекарственного средства, к которому она применяется.
12) Применение терминологии, формата и стандартов, согласованных на международном уровне, облегчает взаимодействие систем, используемых для осуществления деятельности в области фармакологического контроля, и позволяет избежать дублирования при кодировании одной и той же информации. Кроме того, это облегчает обмен информацией между регулирующими органами на международном уровне.
13) В целях упрощения процедуры подачи отчетов о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях держатели регистрационных удостоверений и государства-члены ЕС должны подавать такие отчеты только через базу Eudravigilance. База Eudravigilance должна предусматривать возможность незамедлительного направления отчетов о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях, полученных от держателей регистрационных удостоверений, в государства-члены ЕС, на территории которых такие реакции имели место. В этой связи необходимо разработать единый электронный формат для того, чтобы держатели регистрационных удостоверений и государства-члены ЕС могли направить отчеты о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях через базу Eudravigilance.
14) Периодические отчеты по безопасности лекарственного средства являются важным инструментом мониторинга изменений в профиле безопасности лекарственного средства после его размещения на рынке Европейского Союза, включая комплексную (пере)оценку соотношения между риском и выгодой от лекарственных средств. В целях облегчения обработки и оценки таких изменений необходимо разработать единые требования к формату и содержанию.
15) Необходимо подготовить планы по управлению риском в отношении всех новых заявлений на получение регистрационных удостоверений. Такие заявления должны содержать подробное описание системы управления риском, которую применяет держатель регистрационного удостоверения. Следует разработать единые требования к формату и содержанию в целях облегчения подготовки планов по управлению риском и их оценки компетентными органами.
16) Если компетентные органы обеспокоены безопасностью лекарственного средства, они должны иметь возможность обязывать держателя регистрационного удостоверения провести пострегистрационные исследования безопасности лекарственного средства. До проведения таких исследований держатель регистрационного удостоверения подает проект протокола исследований. Кроме того, на соответствующих этапах держатель регистрационного удостоверения должен представить резюме исследований и окончательный отчет по ним. Целесообразно разработать единый формат для протокола, резюме и окончательного отчета по исследованиям в целях облегчения их утверждения и контроля со стороны Фармаконадзорного комитета по оценке рисков или компетентных органов, если исследования проводятся только в одном государстве-члене ЕС, которое требует их проведения в соответствии со [статьей 22a](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-23#p100521) Директивы 2001/83/ЕС.
17) Настоящий Регламент применяется без ущерба [Директиве](https://bukva.ai/docs/direktiva-9546es/statya-1) 95/46/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 24 октября 1995 г. о защите физических лиц при обработке персональных данных и о свободном обращении таких данных <*> и [Регламенту](https://bukva.ai/docs/reglament-452001/statya-1) (ЕС) 45/2001 Европейского парламента и Совета ЕС от 18 декабря 2000 г. о защите физических лиц при обработке персональных данных, осуществляемой учреждениями и органами Сообщества, и о свободном обращении таких данных <**>. Необходимо эффективно и в полной мере гарантировать соблюдение фундаментального права на защиту персональных данных при осуществлении всех видов деятельности в области фармакологического контроля. Охрана здоровья граждан относится к числу важных общественных интересов. В этой связи обработка персональных данных оправдана, если она проводится только по необходимости и только в том случае, если заинтересованные стороны оценивают эту необходимость на каждой стадии фармакологического контроля. Национальные компетентные органы и держатели регистрационных удостоверений вправе ходатайствовать о переводе персональных данных в анонимную форму, если это целесообразно, заменяя таким образом идентифицируемые персональные данные псевдонимами.
---
<*> ОЖ N L 281, 23.11.1995, стр. 31.
<**> ОЖ N L 8, 12.1.2001, стр. 1.
18) Меры, предусмотренные настоящим Регламентом, соответствуют заключению Постоянного комитета по лекарственным средствам, предназначенным для применения человеком.
приняла настоящий Регламент:
## Статья 1
### ГЛАВА I. РЕГИСТРАЦИОННОЕ ДОСЬЕ СИСТЕМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ
### Статья 1
Структура регистрационного досье системы
фармакологического контроля
1. Информация, содержащаяся в регистрационном досье системы фармакологического контроля, должна точно отражать применимую систему фармакологического контроля.
2. Держатель регистрационного удостоверения вправе, по необходимости, использовать отдельные системы фармакологического контроля для различных категорий лекарственных средств. Каждая из таких систем должна быть описана посредством отдельного регистрационного досье системы фармакологического контроля.
Регистрационное досье системы фармакологического контроля должно распространяться на все лекарственные средства, в отношении которых держатель регистрационного удостоверения получил регистрационное удостоверение в соответствии с [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС или [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004.
## Статья 2
### Статья 2
Содержание регистрационного досье системы
фармакологического контроля
Регистрационное досье системы фармакологического контроля должно содержать как минимум все нижеперечисленные элементы:
1) следующую информацию о квалифицированных лицах, ответственных за осуществление фармакологического контроля:
a) описание обязанностей, которое показывает, что квалифицированный специалист, ответственный за осуществление фармакологического контроля, имеет достаточно полномочий в отношении системы фармакологического контроля для того, чтобы стимулировать, поддерживать и совершенствовать процесс выполнения задач и осуществления функций фармакологического контроля;
b) краткую биографию квалифицированного лица, ответственного за осуществление фармакологического контроля, которая должна содержать подтверждение его регистрации в базе данных Eudravigilance;
c) контактные данные квалифицированного лица, ответственного за осуществление фармакологического контроля;
d) информацию о дополнительных мерах, подлежащих применению в отсутствие квалифицированных лиц, ответственных за осуществление фармакологического контроля;
e) обязанности контактного лица по вопросам, связанным с фармакологическим контролем, если такое лицо назначено на государственном уровне согласно [статье 104 (4)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-104#p101256) Директивы 2001/83/ЕС, включая его контактные данные;
2) описание организационной структуры держателя регистрационного удостоверения, включая перечень мест, где осуществляются сбор отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов, оценка, занесение информации о применении препарата в базу данных по безопасности, подготовка периодических отчетов по безопасности лекарственного средства, выявление и анализ сигналов, управление рисками, плановое управление, организация проведения дорегистрационных и пострегистрационных исследований, а также управление изменениями в области безопасности в соответствии с условиями регистрационного удостоверения;
3) описание расположения, функциональности и эксплуатационной ответственности за компьютеризированные системы и базы данных, используемые для получения, сравнения, регистрации и передачи информации о безопасности, а также оценку их соответствия назначению;
4) описание обработки и регистрации данных, а также процедуры, применимой к каждому из следующих видов деятельности в области фармакологического контроля:
a) постоянный мониторинг соотношения между риском и выгодой от лекарственного(ых) средства (средств), результаты такого мониторинга и процесс принятия решения о применении соответствующих мер;
b) функционирование системы (систем) управления рисками и мониторинг результатов принятия мер по минимизации рисков;
c) сбор, оценка и представление отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов;
d) составление и представление периодических отчетов по безопасности лекарственного средства;
e) порядок информирования работников сферы здравоохранения и общественности об угрозах безопасности и об изменениях, с нею связанных, которые внесены в краткое описание характеристик препарата и в аннотации к лекарственным средствам;
5) описание системы качества для осуществления фармакологического контроля, включая все нижеперечисленные элементы:
a) описание управления кадровыми ресурсами, как указано в [статье 10](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-10#p100128) настоящего Регламента, которое включает в себя следующие элементы: описание организационной структуры для осуществления деятельности в области фармакологического контроля с указанием расположения карточек учета квалификации персонала; краткое описание концепции обучения с указанием расположения документов об обучении; инструкции по наиболее важным процедурам;
b) описание системы делопроизводства, указанной в [статье 12](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-12#p100148) настоящего Регламента, включая расположение документов, используемых в деятельности по фармакологическому контролю;
c) описание системы мониторинга функционирования системы фармакологического контроля и соблюдения [статьи 11](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-11#p100137) настоящего Регламента;
6) в случае необходимости, описание видов деятельности и/или услуг, которые держатель регистрационного удостоверения передал субподрядчикам в соответствии со [статьей 6 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-6#p100098) настоящего Регламента.
## Статья 3
### Статья 3
Содержание приложения к регистрационному досье системы
фармакологического контроля
Регистрационное досье системы фармакологического контроля должно иметь приложение, содержащее следующие документы:
1) перечень лекарственных средств, на которые распространяется регистрационное досье системы фармакологического контроля, включая название лекарственного средства, международное непатентованное наименование (INN) активного(ых) вещества (веществ), а также государство(а)-член(ы) ЕС, в котором(ых) действительно удостоверение;
2) перечень задокументированных принципов и процедур, принятых в целях соблюдения [статьи 11 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-11#p100139) настоящего Регламента;
3) перечень договоров субподряда, как предусмотрено в [статье 6 (2)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-6#p100099) настоящего Регламента;
4) перечень задач, которые были делегированы квалифицированными лицами в целях осуществления фармакологического контроля;
5) перечень всех запланированных и проведенных проверок;
6) в случае необходимости, перечень показателей эффективности, как указано в [статье 9](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-9#p100122) настоящего Регламента;
7) в случае необходимости, перечень иных регистрационных досье системы фармакологического контроля того же держателя регистрационного удостоверения;
8) журнал учета, содержащий информацию, указанную в [статье 5 (4)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-5#p100095) настоящего Регламента.
## Статья 4
### Статья 4
Поддержание в актуальном состоянии
1. Держатель регистрационного удостоверения обновляет регистрационное досье системы фармакологического контроля, по необходимости пересматривает его с учетом приобретенного опыта, технических и научных достижений, а также изменений, внесенных в [Директиву](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС и [Регламент](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004.
2. Держатель регистрационного удостоверения должен контролировать версию регистрационного досье системы фармакологического контроля и приложений к нему и указывать дату их последнего обновления.
3. Любые отклонения от процедур фармакологического контроля, последствия таких отклонений и управление ими должны быть отражены в регистрационном досье системы фармакологического контроля до устранения таких отклонений.
4. Без ущерба требованиям, изложенным в [Регламенте](https://bukva.ai/docs/reglament-12342008/statya-1) Европейской комиссии 1234/2008 от 24 ноября 2008 г. об изучении вариаций и условий предоставления торговых лицензий для лекарственных средств, предназначенных для человека, и лекарственных средств для ветеринарных целей [<*>](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-4#p100089), держатели регистрационных удостоверений должны незамедлительно уведомлять Агентство о любых изменениях расположения регистрационного досье системы фармакологического контроля или об изменениях контактных данных и имен квалифицированных лиц, ответственных за осуществление фармакологического контроля. Агентство вносит соответствующие изменения в базу данных Eudravigilance, указанную в [статье 24 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-24#p100316) Регламента (ЕС) 726/2004, и, по необходимости, обновляет Европейский интернет-портал лекарственных средств, предусмотренный [статьей 26 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-26#p100335) Регламента (ЕС) 726/2004.
---
<*> ОЖ N L 334, 24.11.2008, стр. 7.
## Статья 5
### Статья 5
Форма документов, содержащихся в регистрационном досье
системы фармакологического контроля
1. Документы регистрационного досье системы фармакологического контроля должны быть полными и читабельными. В случае необходимости, информация может быть представлена в форме графиков или схем. Все документы нумеруются и архивируются в целях обеспечения точности и легкости их поиска в процессе делопроизводства.
2. Информация и документы регистрационного досье системы фармакологического контроля могут быть представлены в виде модулей в соответствии с системой, которая подробно описана в руководстве по эффективной практике осуществления фармакологического контроля.
3. Регистрационное досье системы фармакологического контроля может храниться в электронном виде при условии, что используемые для хранения носители будут читаемы в течение длительного времени и что при проведении проверок и инспекций может быть представлена наглядная печатная копия.
4. Держатели регистрационных удостоверений отмечают в журнале учета, предусмотренном [пунктом 8 статьи 3](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-3#p100081) настоящего Регламента, любые изменения содержания регистрационного досье системы фармакологического контроля, сделанные в течение последних пяти лет, за исключением информации, указанной в [пункте 1 "b"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-2#p100054) - ["e" статьи 2](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-2#p100057) и в [статье 3](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-3#p100071) настоящего Регламента. Держатели регистрационных удостоверений указывают в журнале учета дату, лиц, ответственных за изменение, и, если это целесообразно, причину внесения изменения.
## Статья 6
### Статья 6
Договоры субподряда
1. Держатели регистрационных удостоверений могут передать осуществление отдельных действий в области системы фармакологического контроля третьим лицам на основе договоров субподряда. При этом держатели регистрационных удостоверений несут всю ответственностью за полноту и точность регистрационного досье системы фармакологического контроля.
2. Держатели регистрационных удостоверений составляют перечень имеющихся договоров субподряда, заключенных между ними и третьими лицами, указанными в [параграфе 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-6#p100098) настоящей статьи, уточняя соответствующее(ие) лекарственное(ые) средство(а) и территорию(и).
## Статья 7
### Статья 7
Доступность и расположение регистрационного досье системы
фармакологического контроля
1. Регистрационное досье системы фармакологического контроля должно находиться в таком месте на территории Европейского Союза, где держатель регистрационного удостоверения осуществляет основные виды деятельности в области фармакологического контроля, либо там, где ведет свою деятельность лицо, ответственное за осуществление фармакологического контроля.
2. Держатель регистрационного удостоверения гарантирует, что квалифицированное лицо, ответственное за осуществление фармакологического контроля, имеет постоянный доступ к регистрационному досье системы фармакологического контроля.
3. Регистрационные досье системы фармакологического контроля должны быть постоянно доступны для проверок, проводимых на местах их хранения, либо должна быть возможность незамедлительного доступа к ним.
Если регистрационные досье системы фармакологического контроля хранятся в электронном виде в соответствии со [статьей 5 (3)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-5#p100094) настоящего Регламента, в целях настоящей статьи достаточно, чтобы данные, хранящиеся в электронной форме, были непосредственно доступны в месте хранения регистрационных досье системы фармакологического контроля.
4. В целях [статьи 23 (4)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-23#p100540) Директивы 2001/83/ЕС национальные компетентные органы вправе ограничить свой запрос определенными частями или модулями регистрационных досье системы фармакологического контроля. При этом держатель регистрационного удостоверения несет расходы, связанные с представлением копии регистрационного досье системы фармакологического контроля.
5. Национальный компетентный орган и Агентство наделены правом регулярно запрашивать у держателя регистрационного удостоверения копию журнала учета, указанного в [пункте 8 статьи 3](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-3#p100081) настоящего Регламента.
## Статья 8. Раздел 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
### ГЛАВА II. МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В ОБЛАСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ
### Статья 8. Раздел 1. **ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ**
Система качества
1. Держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство должны разработать и использовать соответствующую и эффективную систему качества для осуществления своей деятельности в области фармакологического контроля.
2. Система качества должна охватывать организационную структуру, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы, надлежащее управление ресурсами, контроль соответствия и делопроизводство.
3. Система качества должна предусматривать следующие виды деятельности:
a) планирование уровня качества: разработка схем и планирование комплексных и последовательных процедур;
b) соблюдение качества: выполнение задач и выполнение обязанностей в соответствии с требованиями качества;
c) контроль и гарантия качества: мониторинг и оценка эффективности разработанных структур и процессов, а также эффективности реализации процессов;
d) улучшение качества: корректировка и совершенствование схем и процедур по необходимости.
4. Все элементы, требования и положения, принятые в рамках системы качества, должны быть письменно задокументированы последовательным и надлежащим образом в форме принципов и процедур, таких как планирование уровня качества, руководства по обеспечению качества и документы учета показателей качества.
5. Все лица, участвующие в процедурах и процессах в рамках системы качества, созданных национальными компетентными органами и Агентством в целях осуществления фармакологического контроля, несут ответственность за надлежащее функционирование таких систем качества и гарантируют системный подход к обеспечению качества, а также к внедрению и поддержанию системы качества.
## Статья 9
### Статья 9
Показатели эффективности
1. Держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство вправе использовать показатели эффективности для постоянного мониторинга надлежащего осуществления деятельности в области фармакологического контроля.
2. Агентство может публиковать перечень показателей эффективности на основе рекомендаций Фармакологического комитета по оценке рисков.
## Статья 10. Раздел 2. МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ДЕРЖАТЕЛЯМИ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ
### Статья 10. Раздел 2. **МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА** **ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ** **ДЕРЖАТЕЛЯМИ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ**
Управление кадровыми ресурсами
1. Держатели регистрационных удостоверений должны иметь в своем распоряжении достаточное число компетентных, квалифицированных и обученных сотрудников для осуществления деятельности в области фармакологического контроля.
В целях [первого подпараграфа](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-10#p100130) держатели регистрационных удостоверений гарантируют, что квалифицированные лица, ответственные за осуществление фармакологического контроля, получили надлежащие теоретические и практические знания для осуществления фармакологического контроля. В случае если квалифицированные лица не имеют законченной базовой медицинской подготовки в соответствии со [статьей 24](https://bukva.ai/docs/direktiva-200536es/statya-24#p100437) Директивы 2005/36/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 7 сентября 2005 г. о признании профессиональных квалификаций [<*>](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-10#p100133), держатели регистрационных удостоверений гарантируют, что лица, прошедшие медицинскую подготовку, оказывают содействие квалифицированным лицам, ответственным за осуществление фармакологического контроля. Такое содействие должно быть надлежащим образом задокументировано.
---
<*> ОЖ N L 255, 30.9.2005, стр. 22.
2. Обязанности руководящего и контролирующего персонала, включая квалифицированных лиц, ответственных за осуществление фармакологического контроля, определяются в должностных инструкциях. Иерархия их отношений выстраивается через организационную схему. Держатели регистрационных удостоверений гарантируют, что квалифицированные лица, ответственные за осуществление фармакологического контроля имеют достаточно полномочий для того, чтобы влиять на функционирование системы качества и на осуществление держателями регистрационных удостоверений фармакологического контроля.
3. Все сотрудники, участвующие в осуществлении фармакологического контроля, должны проходить начальное и дальнейшее обучение в зависимости от осуществляемых ими функций и обязанностей. Держатель регистрационного удостоверения должен хранить планы обучения и документы для подтверждения, поддержания и развития компетенций сотрудников и представлять указанные планы и документы при проведении проверок или инспекций.
4. Держатель регистрационного удостоверения представляет необходимые инструкции о процедурах, применяемых в случае крайней необходимости, включая непрерывность осуществления деятельности.
## Статья 11
### Статья 11
Контроль соответствия
1. Следует внедрить специальные процедуры и процессы системы качества в целях обеспечения:
a) осуществления непрерывного мониторинга данных о фармакологическом контроле, изучения возможностей минимизации и предотвращения рисков, а также принятия необходимых мер держателем регистрационного удостоверения;
b) проведения держателем регистрационного удостоверения научной оценки всей информации о рисках лекарственных средств, как указано во [втором подпараграфе статьи 101 (1)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-101#p101229) Директивы 2001/83/ЕС;
c) представления точных и достоверных данных о серьезных и несерьезных неблагоприятных побочных реакциях через базу Eudravigilance в течение сроков, указанных в [первом](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101290) и во [втором подпараграфах статьи 107 (3)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101291) Директивы 2001/83/ЕС соответственно;
d) качества, сохранности и полноты информации, предоставленной в связи с рисками лекарственных средств, включая действия, направленные на предотвращение двойной подачи информации и на проверку сигналов в соответствии со [статьей 21 (2)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-21#p100210) настоящего Регламента;
e) результативного взаимодействия держателя регистрационного удостоверения с национальными компетентными органами и с Агентством, включая взаимодействие по вопросам, касающимся новых или изменившихся рисков, регистрационного досье системы фармакологического контроля, систем управления рисками, мероприятий по минимизации рисков, периодических отчетов по безопасности лекарственных средств, корректирующих и превентивных мероприятий, а также пострегистрационных исследований;
f) обновления держателем регистрационного удостоверения информации о продукте в свете новых научных знаний, в том числе оценок и рекомендаций, опубликованных на Европейском интернет-портале лекарственных средств, а также на основе проведения держателем регистрационного удостоверения постоянного мониторинга информации, публикуемой на Европейском интернет-портале лекарственных средств;
g) сообщения держателем регистрационного удостоверения работникам сферы здравоохранения и пациентам, в случае необходимости, соответствующей информации о безопасности.
2. Если держатель регистрационного удостоверения передал осуществление некоторых задач в области фармакологического контроля на основе договора субподряда, он несет ответственность за обеспечение применения эффективной системы качества в отношении таких задач.
## Статья 12
### Статья 12
Делопроизводство и хранение данных
1. Держатели регистрационных удостоверений фиксируют всю информацию, связанную с осуществлением фармакологического контроля, и гарантируют ее обработку и хранение таким способом, который обеспечивает точную передачу, толкование и проверку такой информации.
Держатели регистрационных удостоверений внедряют систему делопроизводства для всех документов, используемых в деятельности по фармакологическому контролю, которая позволяет извлекать такие документы и отслеживать меры, принятые в целях расследования угроз безопасности, в том числе дату и процесс принятия решения.
Держатели регистрационных удостоверений разрабатывают механизмы, позволяющие отслеживать и принимать дополнительные меры в связи с сообщениями о неблагоприятных побочных реакциях.
2. Держатели регистрационных удостоверений организуют хранение документов, перечисленных в [статье 2](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-2#p100049) настоящего Регламента, как минимум в течение пяти лет после официального прекращения применения держателями регистрационных удостоверений системы, описанной в регистрационном досье системы фармакологического контроля.
Данные и документы в области фармакологического контроля, связанные с отдельно зарегистрированными лекарственными средствами, хранятся в течение периода действия регистрации такого лекарственного средства и как минимум 10 лет после прекращения действия регистрации. При этом документы должны храниться дольше, если это предусмотрено законодательством Европейского Союза или национальным законодательством.
## Статья 13
### Статья 13
Проверка
1. Проверки с учетом риска должны регулярно проводиться в отношении системы качества в целях обеспечения ее соответствия требованиям к системам качества, изложенным в [статьях 8](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-8#p100111), [10](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-10#p100128), [11](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-11#p100137) и [12](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-12#p100148) настоящего Регламента, а также в целях определения ее эффективности. Такие проверки должны проводиться физическими лицами, которые прямо не вовлечены в решение вопросов или в процедуры, подлежащие проверке, или не несут ответственности за них.
2. Необходимо проводить корректирующее(ие) мероприятие(я), в том числе последующую проверку недостатков. Отчет о результатах проверки составляется в отношении каждой проверки, а также в отношении последующей проверки. Отчет о проверке направляется руководителю, ответственному за решение тех вопросов, в отношении которых проводилась проверка. Данные и результаты проверок и последующих проверок отражаются в документах в соответствии со [вторым подпараграфом статьи 104 (2)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-104#p101248) Директивы 2001/83/ЕС.
## Статья 14. Раздел 3. МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В ОБЛАСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ НАЦИОНАЛЬНЫМИ КОМПЕТЕНТНЫМИ ОРГАНАМИ И АГЕНТСТВОМ
### Статья 14. Раздел 3. **МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА** **ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В ОБЛАСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО** **КОНТРОЛЯ НАЦИОНАЛЬНЫМИ КОМПЕТЕНТНЫМИ ОРГАНАМИ И АГЕНТСТВОМ**
Управление кадровыми ресурсами
1. Национальные компетентные органы и Агентство должны иметь в своем распоряжении достаточное число компетентных, квалифицированных и обученных сотрудников для осуществления деятельности в области фармакологического контроля.
Организация и распределение задач и обязанностей должны быть четкими и доступными в необходимой степени. Должны быть учреждены контактные пункты.
2. Все сотрудники, участвующие в осуществлении фармакологического контроля, должны проходить начальное и дальнейшее обучение. Национальные компетентные органы и Агентство должны хранить планы обучения и документы для подтверждения, поддержания и развития компетенций сотрудников и представлять указанные планы и документы при проведении проверок.
3. Национальные компетентные органы и Агентство представляют своим сотрудникам надлежащие инструкции относительно процедур, подлежащих применению в случае крайней необходимости, включая непрерывность осуществления деятельности.
## Статья 15
### Статья 15
Контроль соответствия
1. Национальные компетентные органы и Агентство должны разработать специальные процедуры и действия для достижения всех нижеперечисленных целей:
a) обеспечения оценки качества представленных данных в области фармакологического контроля, включая их полноту;
b) обеспечения проведения оценки данных в области фармакологического контроля и их обработки в сроки, предусмотренные [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС и [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004;
c) обеспечения независимости деятельности при проведении фармакологического контроля;
d) обеспечения результативного взаимодействия между национальными компетентными органами, а также между национальными компетентными органами и Агентством, а также взаимодействия с пациентами, работниками сферы здравоохранения, держателями регистрационных удостоверений и общественностью;
e) гарантии того, что национальные компетентные органы и Агентство информируют друг друга и Европейскую комиссию о своих намерениях сделать объявление относительно безопасности лекарственных средств, зарегистрированных в нескольких государствах-членах ЕС, или активного вещества, содержащегося в таких лекарственных средствах, в соответствии со [статьей 106a](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101275) Директивы 2001/83/ЕС;
f) проведения инспекций, в том числе дорегистрационных.
2. В дополнение к процедурам, указанным в [параграфе 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-15#p100169) настоящей статьи, национальные компетентные органы разрабатывают методику сбора и учета всех подозреваемых неблагоприятных побочных реакций, которые имеют место на их территории.
3. Агентство разрабатывает процедуры осуществления мониторинга медицинской литературы в соответствии со [статьей 27](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-27#p100347) Регламента (ЕС) 726/2004.
## Статья 16
### Статья 16
Делопроизводство и хранение данных
1. Национальные компетентные органы и Агентство фиксируют всю информацию, связанную с осуществлением фармакологического контроля, и гарантируют ее обработку и хранение таким способом, который обеспечивает точную передачу, толкование и проверку такой информации.
Национальные компетентные органы и Агентство внедряют систему делопроизводства для всех документов, используемых в деятельности по фармакологическому контролю, которая позволяет извлекать такие документы и отслеживать меры, принятые в целях расследования угроз безопасности, сроков таких расследований, а также решений по угрозам безопасности, в том числе дату и процесс принятия решения.
2. Национальные компетентные органы и Агентство организуют хранение необходимых документов, описывающих их системы фармакологического контроля, как минимум в течение пяти лет после официального прекращения применения такой системы.
Данные и документы в области фармакологического контроля, связанные с отдельно зарегистрированными лекарственными средствами, хранятся в течение периода действия регистрации такого лекарственного средства и как минимум 10 лет после прекращения ее действия. При этом документы должны храниться дольше, если это предусмотрено законодательством Союза или национальным законодательством.
## Статья 17
### Статья 17
Проверка
1. Должны регулярно проводиться проверки с учетом риска в отношении системы качества в соответствии с общей методологией в целях обеспечения соответствия системы качества требованиям, изложенным в [статьях 8](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-8#p100111), [14](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-14#p100161), [15](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-15#p100167) и [16](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-16#p100178) настоящего Регламента, а также в целях обеспечения ее эффективности.
2. По необходимости следует проводить корректирующие мероприятия, в том числе последующую проверку недостатков. Отчет о проверке направляется руководству, ответственному за решение вопросов, в отношении которых проводилась проверка. Данные и результаты проверок, а также последующих проверок должны быть задокументированы.
## Статья 18
### ГЛАВА III. МИНИМАЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К МОНИТОРИНГУ ДАННЫХ В БАЗЕ ДАННЫХ EUDRAVIGILANCE
### Статья 18
Общие требования
1. Агентство и национальные компетентные органы должны сотрудничать при проведении мониторинга данных, содержащихся в базе данных Eudravigilance.
2. Держатели регистрационных удостоверений осуществляют мониторинг данных, содержащихся в базе данных Eudravigilance, в той степени, в какой они имеют доступ к этой базе.
3. Держатели регистрационных удостоверений, национальные компетентные органы и Агентство обеспечивают проведение постоянного мониторинга базы данных Eudravigilance так часто, насколько это соответствует выявленным рискам, потенциальным рискам, а также по мере необходимости получения дополнительной информации.
4. Компетентный орган каждого государства-члена ЕС несет ответственность за мониторинг данных, имеющих происхождение на территории соответствующего государства-члена ЕС.
## Статья 19
### Статья 19
Выявление изменившихся и новых рисков
1. Выявление новых или изменившихся рисков должно быть основано на обнаружении и анализе сигналов, связанных с лекарственным средством или активным веществом.
В целях настоящей главы под "сигналом" понимается информация из одного или нескольких источников, включая наблюдения и эксперименты, свидетельствующая о наличии новой потенциальной взаимосвязи или нового аспекта уже известной взаимосвязи между вмешательством и событием или рядом взаимосвязанных событий, как благоприятных, так и неблагоприятных, которые признаются достаточным основанием для проведения контрольных мероприятий.
В целях мониторинга данных базы Eudravigilance учитываются только сигналы, относящиеся к неблагоприятным побочным реакциям.
2. К обнаружению сигнала следует применять междисциплинарный подход. Обнаружение сигнала внутри базы данных Eudravigilance должно сопровождаться статистическим анализом, если это целесообразно. После консультаций с Фармакологическим комитетом по оценке рисков Агентство может опубликовать перечень медицинских событий, которые следует учитывать при обнаружении сигналов.
## Статья 20
### Статья 20
Методология определения доказательственного
значения сигнала
1. Национальные компетентные органы, держатели регистрационных удостоверений и Агентство определяют доказательственное значение сигнала с использованием признанной методологии, принимая во внимание клиническую значимость, количественные характеристики взаимосвязи, устойчивость данных, причинно-следственную связь, биологическое правдоподобие, результаты экспериментов, возможные аналогии, а также характер и качество данных.
2. В процессе установления приоритетов сигналов могут быть приняты во внимание разные факторы, в частности, для новой взаимосвязи или нового лекарственного средства - факторы, относящиеся к устойчивости взаимосвязи, к серьезности реакции, а также к документированию отчетов в базе данных Eudravigilance.
3. Фармакологический комитет по оценке рисков регулярно анализирует используемую(ые) методологию(и) и публикует рекомендации, если это целесообразно.
## Статья 21
### Статья 21
Процесс управления сигналами
1. Процесс управления сигналами включает в себя следующие виды деятельности: обнаружение сигнала, проверка достоверности сигнала, подтверждение сигнала, анализ и определение приоритета сигнала, оценка сигнала и рекомендации для принятия тех или иных мер.
В целях настоящей статьи термин "проверка достоверности сигнала" означает процесс оценки данных, подтверждающих выявленный сигнал, для проверки имеющейся документации на предмет достаточности доказательств наличия новой потенциальной взаимосвязи или нового аспекта известной взаимосвязи, что в конечном итоге обосновывает необходимость дальнейшего анализа сигнала.
2. Если держатель регистрационного удостоверения обнаружит новый сигнал в процессе мониторинга базы данных Eudravigilance, он должен его проверить и незамедлительно уведомить о нем Агентство и национальные компетентные органы.
3. Если признано, что проверенный сигнал требует дальнейшего анализа, он должен быть подтвержден в кратчайший срок, но не позднее 30 дней с момента его получения, следующим образом:
a) если сигнал касается лекарственного средства, зарегистрированного в соответствии с [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС, он должен быть подтвержден компетентным органом государства-члена ЕС, в котором реализуется такое лекарственное средство, либо компетентным органом ведущего государства-члена ЕС или государства, являющегося одним из руководителей, назначенным в соответствии со [статьей 22 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-22#p100221) настоящего Регламента;
b) если сигнал касается лекарственного средства, зарегистрированного в соответствии с [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004, он должен быть подтвержден Агентством совместно с государствами-членами ЕС.
При анализе достоверных сигналов национальные компетентные органы и Агентство могут принимать во внимание иную имеющуюся информацию о лекарственном средстве.
Если достоверность сигнала не подтверждена, особое внимание следует уделять неподтвержденным сигналам, касающимся лекарственного средства, если за этими сигналами следуют новые сигналы в отношении того же лекарственного средства.
4. Без ущерба [параграфам 2](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-21#p100210) и [3](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-21#p100211) настоящей статьи национальные компетентные органы и Агентство проверяют действительность любого сигнала и подтверждают любой сигнал, обнаруженный ими в ходе осуществления постоянного мониторинга базы данных Eudravigilance.
5. Все подтвержденные сигналы заносятся в систему слежения, управление которой осуществляет Агентство, и передаются Фармакологическому комитету по оценке рисков в целях проведения первоначального анализа и установления приоритетов сигналов, согласно [статье 107h (2)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101373) Директивы 2001/83/ЕС и статье 28a (2) [Регламента](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004.
6. Агентство незамедлительно информирует соответствующего(их) держателя(ей) регистрационных удостоверений о заключении Фармакологического комитета по оценке рисков в отношении оценки любых подтвержденных сигналов.
## Статья 22
### Статья 22
Совместная работа по управлению сигналами
1. В отношении лекарственных средств, зарегистрированных в соответствии с [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС в нескольких государствах-членах ЕС, а также в отношении активных веществ, содержащихся в нескольких лекарственных средствах, на которые получено хотя бы одно регистрационного удостоверение в соответствии с [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1) 2001/83/ЕС, государства-члены ЕС в рамках координационной группы, предусмотренной [статьей 27](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-27#p100574) Директивы 2001/83/ЕС, могут назначить ведущее государство-член ЕС и, по необходимости, одного из руководителей. Такое назначение пересматривается по крайней мере каждые четыре года.
Ведущее государство-член ЕС проводит мониторинг базы данных Eudravigilance, а также проверку действительности и подтверждение сигналов в соответствии со [статьей 21 (3)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-21#p100211) и [(4)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-21#p100216) настоящего Регламента от имени других государств-членов ЕС. Государство-член ЕС, назначенное одним из руководителей, оказывает содействие ведущему государству-члену ЕС в осуществлении его задач.
2. При назначении ведущего государства-члена ЕС и, по необходимости, одного из руководителей, координационная группа может принять во внимание, является ли государство-член ЕС государством-поручителем в значении [статьи 28 (1)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-28#p100592) Директивы 2001/83/ЕС или докладчиком в целях оценки периодических отчетов по безопасности лекарственного средства в соответствии со [статьей 107e](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101342) указанной Директивы.
3. Агентство публикует на Европейском интернет-портале лекарственных средств перечень активных веществ, в отношении которых ведется совместная работа в соответствии с настоящей статьей, а также информацию о ведущем государстве-члене ЕС и о государстве, назначенном одним из руководителей для проведения мониторинга таких веществ в базе данных Eudravigilance.
4. Без ущерба [параграфу 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-22#p100221) настоящей статьи все государства-члены ЕС сохраняют ответственность за проведение мониторинга данных в базе Eudravigilance согласно [статье 107h (1) "c"](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101372) и [статье 107h (3)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101374) Директивы 2001/83/ЕС.
5. В отношении лекарственных средств, зарегистрированных в соответствии с [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004, Агентство проводит мониторинг данных в базе Eudravigilance при содействии докладчика, назначенного Фармакологическим комитетом по оценке рисков согласно [статье 62 (1)](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-62#p100655) Регламента (ЕС) 726/2004.
## Статья 23
### Статья 23
Поддержка обнаружения сигналов
Агентство оказывает поддержку при проведении мониторинга базы данных Eudravigilance, предоставляя национальным компетентным органам доступ к следующей информации:
a) выходным данным и статистическим отчетам, позволяющим проанализировать все неблагоприятные побочные реакции на активные вещества или лекарственные средства, сообщения о которых имеются в базе данных Eudravigilance;
b) индивидуализированным опросам, сопровождающим оценку отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов, а также к исследованиям серии случаев;
c) индивидуально сгруппированным данным и стратификациям данных, позволяющим выявить группы пациентов с повышенным риском наступления неблагоприятных побочных реакций или с риском более тяжелых неблагоприятных побочных реакций;
d) статистическим методам обнаружения сигналов.
Агентство также обеспечивает надлежащую поддержку при мониторинге базы данных Eudravigilance держателями регистрационных удостоверений.
## Статья 24
### Статья 24
Журнал регистрации обнаружения сигналов
1. Национальные компетентные органы и Агентство ведут журнал регистрации мероприятий по обнаружению сигналов в базе данных Eudravigilance, а также соответствующих опросов и их результатов.
2. Журнал регистрации должен позволять отслеживать процесс обнаружения сигналов, а также процесс оценки действительных и подтвержденных сигналов.
## Статья 25
### ГЛАВА IV. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕРМИНОЛОГИИ, ФОРМАТЫ И СТАНДАРТЫ
### Статья 25
Использование терминологии, согласованной
на международном уровне
1. В целях классификации, поиска, презентации, оценки соотношения между риском и выгодой от лекарственных средств, электронного обмена данными и передачи информации о фармакологическом контроле и о лекарственных средствах государства-члены ЕС, держатели регистрационных удостоверений и Агентство применяют следующую терминологию:
a) Медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности (MedDRA), разработанный Международной конференцией по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком (ICH), междисциплинарная тема M1;
b) перечни стандартных терминов, опубликованные Комиссией Европейской фармакопеи;
c) терминологию, изложенную в Стандарте EN ISO 11615:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о медицинских препаратах (ISO/FDIS 11615:2012);
d) терминологию, изложенную в Стандарте EN ISO 11616:2012 Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о фармацевтической продукции (ISO/FDIS 11616:2012);
e) терминологию, изложенную в Стандарте EN ISO 11238:2012 Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о веществах (ISO/FDIS 11238:2012);
f) терминологию, изложенную в Стандарте EN ISO 11239:2012 Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о фармацевтических дозированных лекарственных формах, единицах представления и способах применения (ISO/FDIS 11239:2012);
g) терминологию, изложенную в Стандарте EN ISO 11240:2012 Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена единицами измерений (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Государства-члены ЕС, национальные компетентные органы или держатели регистрационных удостоверений запрашивают Международную конференцию по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком, а также Комиссию Европейской фармакопеи, Европейский комитет по стандартизации или Международную организацию по стандартизации о добавлении новых терминов в терминологии, указанные в [параграфе 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-25#p100242) настоящей статьи, по необходимости. В этом случае они должны проинформировать Агентство.
3. Государства-члены ЕС, держатели регистрационных удостоверений и Агентство проводят мониторинг использования терминологии, указанной в [параграфе 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-25#p100242) настоящей статьи, систематически либо посредством регулярной выборочной оценки.
## Статья 26
### Статья 26
Использование форматов и стандартов, согласованных
на международном уровне
1. В целях описания, поиска, презентации, оценки соотношения между риском и выгодой от лекарственных средств, электронного обмена данными и передачи информации о фармакологическом контроле и о лекарственных средствах национальные компетентные органы, держатели регистрационных удостоверений и Агентство применяют следующие форматы и стандарты:
a) Расширенное сообщение - отчет о лекарственных средствах базы данных Eudravigilance (XEVPRM), который представляет собой формат электронной подачи информации обо всех лекарственных средствах, предназначенных для человека, которые зарегистрированы в Европейском Союзе в соответствии со [вторым подпараграфом статьи 57 (2)](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-57#p100610) Регламента (ЕС) 726/2004, как опубликовано Агентством;
b) ICH E2B (R2) "Соблюдение рекомендаций ICH относительно управления данными по клинической безопасности: элементы данных для передачи отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов";
c) Стандарт ICH M2 "Образец сообщения об электронной передаче отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов".
2. В целях [параграфа 1](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-26#p100254) настоящей статьи национальные компетентные органы, держатели регистрационных удостоверений и Агентство могут также применять следующие форматы и стандарты:
a) Стандарт EN ISO 27953-2:2011 Информатика в здравоохранении. Отчеты по безопасности применения препарата у отдельных пациентов (ICSRs) в системе фармакологического контроля. Часть 2. Требования к отчетности о фармацевтических препаратах для использования человеком для ICSR (ISO 27953-2:2011);
b) Стандарт EN ISO 11615:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о медицинских препаратах (ISO/FDIS 11615:2012);
c) Стандарт EN ISO 11616:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о фармацевтической продукции (ISO/FDIS 11616:2012);
d) Стандарт EN ISO 11238:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о веществах (ISO/FDIS 11238:2012);
e) Стандарт EN ISO 11239:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена регулируемой информацией о фармацевтических дозированных лекарственных формах, единицах представления и способах применения (ISO/FDIS 11239:2012);
f) Стандарт EN ISO 11240:2012, Информатика в здравоохранении. Идентификация медицинских препаратов (IDMP). Элементы и структуры данных для уникальной идентификации и обмена единицами измерений (ISO/FDIS 11240:2012).
## Статья 27
### ГЛАВА V. НАПРАВЛЕНИЕ ОТЧЕТОВ О ПОДОЗРЕВАЕМЫХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ
### Статья 27
Отчеты по безопасности применения препарата
у отдельных пациентов
Отчеты по безопасности применения препарата у отдельных пациентов используются в целях передачи информации в базу данных Eudravigilance о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства, которые наблюдаются у отдельных пациентов в определенный момент времени.
## Статья 28
### Статья 28
Содержание отчетов по безопасности применения препарата
у отдельных пациентов
1. Государства-члены ЕС и держатели регистрационных удостоверений гарантируют полноту отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов, насколько это возможно, а также точно и достоверно сообщают об изменениях в таких отчетах через базу данных Eudravigilance.
В случае экспресс-отчетности отчеты по безопасности применения препарата у отдельных пациентов должны содержать как минимум сведения об идентифицируемом отправителе отчета, об идентифицируемом пациенте, об одной подозреваемой неблагоприятной побочной реакции и о соответствующем(их) лекарственном(ых) средстве(ах).
2. Государства-члены ЕС и держатели регистрационных удостоверений обеспечивают учет данных, необходимых для получения дополнительной информации по отчетам по безопасности применения препарата у отдельных пациентов. Меры, принятые по результатам отчетов должны быть надлежащим образом задокументированы.
3. При направлении отчетов о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях государства-члены ЕС и держатели регистрационных удостоверений предоставляют всю имеющуюся информацию по каждому отдельному случаю применения препарата, в том числе:
a) административную информацию: тип отчета, дату и всемирный уникальный идентификационный номер случая применения препарата, а также уникальный идентификационный номер отправителя отчета и тип отправителя; дату, на которую отчет был впервые получен от источника, и дату получения самой последней информации с указанием точной даты; иную идентификационную информацию о случае применения препарата и источники такой информации, а также, если необходимо, ссылки на дополнительные доступные документы, имеющиеся у отправителя отчета по безопасности применения препарата у отдельных пациентов;
b) библиографию по неблагоприятным побочным реакциям, сообщения о которых содержатся в мировой литературе, включая подробную аннотацию статьи на английском языке, которая должна быть оформлена в соответствии с требованиями "Ванкуверского стиля", разработанного Международным комитетом редакторов медицинских журналов [<*>](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100278);
---
<*> Международный комитет редакторов медицинских журналов. Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы. N Engl J Med 1997; 336:309-15.
c) тип, наименование исследования, а также номер спонсора исследования или регистрационный номер исследования - для отчетов об исследованиях, не подпадающих под действие [Директивы](https://bukva.ai/docs/direktiva-200120es/statya-1) 2001/20/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 4 апреля 2001 г. о сближении законодательных, регламентарных и административных положений государств-членов ЕС о надлежащей клинической практике в процессе проведения клинических исследований лекарственных средств для человека [<*>](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100281);
---
<*> ОЖ N L 121, 1.5.2001, стр. 34.
d) информацию о первичном(ых) источнике(ах): информацию, идентифицирующую отправителя отчета, в том числе государство его резидентства и его профессиональную квалификацию;
e) информацию, идентифицирующую пациента (и родителей, если отчет охватывает родителей и ребенка), в том числе возраст на момент возникновения первой реакции, возрастную группу, период беременности, когда реакция/событие наблюдалось у плода и было связано с его весом, ростом или полом, дату последней менструации и/или период беременности на момент воздействия;
f) соответствующий анамнез и сопутствующие заболевания;
g) как определено в [статье 1 (20)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-1#p100183) Директивы 2001/83/ЕС - название лекарственного(ых) средства (средств), которые, как предполагается, могут быть связаны с возникновением неблагоприятной побочной реакции, в том числе взаимодействующие лекарственные средства, или, если название неизвестно, - активное(ые) вещество(а) и другие характеристики, позволяющие идентифицировать лекарственное(ые) средство(а), включая имя держателя регистрационного удостоверения, номер регистрационного удостоверения, страну выдачи регистрационного удостоверения, лекарственную форму и (основной(ые)) способ(ы) применения, показание(я) к применению, дозировку, дату начала и окончания применения, действия в отношении лекарственного(ых) средства (средств), последствия отмены предполагаемых лекарственных средств и их повторного назначения;
h) для биологического(их) лекарственного(ых) средства (средств) - номер(номера) серии;
i) сопутствующие лекарственные средства, идентифицированные в соответствии с [пунктом "g"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100285), которые, как предполагается, не связаны с возникновением неблагоприятной побочной реакции, а также ранее проведенное медикаментозное лечение пациента (и родителя), если применимо;
j) информацию о подозреваемой(ых) неблагоприятной(ых) побочной(ых) реакции(ях): дату начала и окончания подозреваемой(ых) неблагоприятной(ых) побочной(ых) реакции(ий) либо продолжительность, степень тяжести, последствия подозреваемой(ых) неблагоприятной(ых) побочной(ых) реакции(ий) на момент последнего наблюдения, временные интервалы между применением подозреваемого лекарственного средства и началом неблагоприятной побочной реакции, оригинальные слова или короткие фразы отправителя отчета, используемые для описания реакции(ий), а также названия государств-членов ЕС или третьих стран, где возникла неблагоприятная побочная реакция;
k) результаты испытаний и процедуры, относящиеся к обследованию пациентов;
l) в случае смерти пациента - дату и заявленную причину смерти, в том числе причины, установленные по результатам вскрытия;
m) описание случая, по возможности, с предоставлением всей необходимой информации об отдельном случае применения препарата, за исключением несерьезных неблагоприятных побочных реакций;
n) причины аннулирования или изменения отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов.
В целях [пункта "b"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100276) по требованию Агентства держатель регистрационного удостоверения, который отправил первичный отчет, должен представить копию соответствующей статьи с учетом ограничений, связанных с авторским правом, и ее полный перевод на английский язык.
В целях [пункта "h"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100286) следует предусмотреть дальнейшие действия для получения номера серии, если он не указан в первичном отчете.
В целях [пункта "m"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-28#p100291) информация должна быть предоставлена в правильной временной последовательности, в хронологическом порядке возникновения ощущений у пациента, включая течение болезни, терапевтические меры, результаты и дальнейшую полученную информацию; любые соответствующие результаты вскрытия необходимо также включить в описание.
4. Если отчеты о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях передаются в виде текстовых описаний на официальном языке Европейского Союза, кроме английского языка, держатель регистрационного удостоверения должен представить оригинальный текст и его краткое изложение на английском языке.
Государства-члены ЕС могут представлять отчет в виде описания случая применения препарата на своем (своих) официальном(ых) языке(ах). В отношении таких отчетов необходимо представлять переводы по требованию Агентства или других государств-членов ЕС в целях оценки потенциальных сигналов.
Отчет о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях, которые имели место за пределами Европейского Союза, следует представлять на английском языке.
## Статья 29
### Статья 29
Формат электронных сообщений о подозреваемых
неблагоприятных побочных реакциях
Государства-члены ЕС и держатели регистрационных удостоверений используют форматы, указанные в [статье 26](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-26#p100252) настоящего Регламента, и терминологию, указанную в [статье 25](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-25#p100240) настоящего Регламента, в отношении электронных сообщений о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях.
## Статья 30
### ГЛАВА VI. ПЛАНЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ
### Статья 30
Содержание плана управления рисками
1. План управления рисками, разработанный держателем регистрационного удостоверения, должен содержать следующие элементы:
a) идентификацию или характеристику профиля безопасности соответствующего(их) лекарственного(ых) средства (средств);
b) указание на то, как в дальнейшем следует характеризовать профиль безопасности соответствующего(их) лекарственного(ых) средства (средств);
c) документацию о мерах по предотвращению и минимизации рисков, связанных с лекарственным средством, включая оценку эффективности таких вмешательств;
d) документацию о пострегистрационных обязательствах, которые были предусмотрены в качестве условия для выдачи регистрационного удостоверения.
2. В отношении препаратов, содержащих одинаковые активные вещества и принадлежащих одному и тому же держателю регистрационного удостоверения, может быть предусмотрен, если это целесообразно, один и тот же план управления рисками.
3. Если план управления рисками относится к пострегистрационным исследованиям, в нем должно быть указано, были ли такие исследования инициированы, организованы или профинансированы держателем регистрационного удостоверения добровольно или во исполнение обязательств, возложенных на него национальными компетентными органами, Агентством или Европейской комиссией. Все пострегистрационные обязательства должны быть перечислены в кратком изложении плана управления рисками с указанием временных рамок.
## Статья 31
### Статья 31
Краткое изложение плана управления рисками
1. Краткое изложение плана управления рисками должно быть обнародовано в соответствии с [пунктом "c" статьи 106](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-106#p101272) Директивы 2001/83/ЕС и статьи 26 (1) "c" [Регламента](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-1) (ЕС) 726/2004 и должно содержать основные элементы такого плана с особым акцентом на деятельности по минимизации риска, а в отношении требований безопасности соответствующего лекарственного средства - также важную информацию о потенциальных и выявленных рисках и недостающую информацию.
2. Если план управления рисками касается нескольких лекарственных средств, для каждого лекарственного средства составляется отдельное краткое изложение такого плана.
## Статья 32
### Статья 32
Обновления плана управления рисками
1. В случае обновления держателем регистрационного удостоверения плана управления рисками он должен направить обновленный план национальным компетентным органам или Агентству, в зависимости от обстоятельств. После согласования с национальными компетентными органами или Агентством, в зависимости от обстоятельств, держатель регистрационного удостоверения может направить только обновленные модули. По необходимости, держатель регистрационного удостоверения должен представить компетентным органам или Агентству обновленное краткое изложение плана управления рисками.
2. Каждое представление плана управления рисками должно иметь отдельный номер версии и должно быть датировано.
## Статья 33
### Статья 33
Формат плана управления рисками
Формат плана управления рисками устанавливается [Приложением I](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100369) к настоящему Регламенту.
## Статья 34
### ГЛАВА VII. ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ОТЧЕТЫ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
### Статья 34
Содержание периодических отчетов по безопасности
лекарственного средства
1. Периодические отчеты по безопасности лекарственного средства должны быть основаны на всех имеющихся сведениях и должны ориентироваться на новую информацию, которая появилась со дня окончания сбора данных для последнего периодического отчета по безопасности лекарственного средства.
2. Периодический отчет по безопасности лекарственного средства должен содержать точную оценку населения, подверженного воздействию лекарственного средства, включая все сведения об объеме продаж и о количестве назначений. Оценка воздействия должна сопровождаться количественным и качественным анализом фактического применения, который должен показывать, по необходимости, насколько фактическое применение отличается от целевого предназначения, с использованием всех данных, имеющихся в распоряжении держателя регистрационного удостоверения, включая результаты наблюдений или исследований применения лекарственного средства.
3. Периодический отчет по безопасности лекарственного средства должен содержать результаты оценки эффективности мер по минимизации риска, связанных с оценкой соотношения между риском и выгодой от лекарственных средств.
4. Держатели регистрационных удостоверений могут не включать в периодический отчет по безопасности лекарственного средства систематические подробные перечни отдельных случаев применения лекарственного средства, в том числе описания конкретных случаев. Однако они должны представлять описание таких случаев в соответствующем разделе периодического отчета по безопасности лекарственного средства, который посвящен оценке риска, если это неразрывно связано с научным анализом сигнала или угрозами безопасности в соответствующем разделе, посвященном оценке риска.
5. На основе оценки суммарных данных о безопасности и анализа соотношения между риском и выгодой от лекарственных средств держатели регистрационных удостоверений в периодических отчетах по безопасности лекарственного средства делают заключение о необходимости внесения изменений и/или принятия тех или иных мер, в том числе выводы, подлежащие внесению в утвержденное краткое описание характеристик препарата - для препарата(ов), в отношении которого(ых) подается периодический отчет по безопасности лекарственного средства.
6. В зависимости от обстоятельств, если иное не предусмотрено в перечне единых дат Европейского Союза и периодичности направления отчетов, как указано в [статье 107c](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101317) Директивы 2001/83/ЕС, либо не согласовано с национальными компетентными органами или Агентством, следует готовить единый периодический отчет по безопасности лекарственного средства в отношении всех лекарственных средств, содержащих одно и то же активное вещество и зарегистрированных на одного держателя регистрационного удостоверения. Периодический отчет по безопасности лекарственного средства должен содержать все показания к применению, способы применения, лекарственные формы и режимы дозирования независимо от того, зарегистрированы ли они под разными наименованиями и в рамках отдельных процедур или нет. По необходимости данные, относящиеся к конкретному показанию к применению, лекарственной форме, способу применения или режиму дозирования, должны быть представлены в отдельном разделе периодического отчета по безопасности лекарственного средства; любые угрозы безопасности должны быть устранены соответствующим образом.
7. Если иное не предусмотрено в перечне единых дат Европейского Союза и периодичности направления отчетов, как указано в [статье 107c](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101317) Директивы 2001/83/ЕС, в случае если вещество, являющееся предметом периодического отчета по безопасности лекарственного средства, зарегистрировано также в качестве компонента комбинированного лекарственного препарата, держатель регистрационного удостоверения либо направляет отдельный периодический отчет по безопасности лекарственного средства в отношении комбинации активных веществ, зарегистрированных на одного и того же держателя регистрационного удостоверения, с перекрестными ссылками на периодический(ие) отчет(ы) по безопасности отдельных веществ, либо представляет комбинированные данные в рамках одного из периодических отчетов по безопасности отдельных веществ.
## Статья 35
### Статья 35
Формат периодических отчетов по безопасности
лекарственного средства
1. Формат электронных периодических отчетов по безопасности лекарственного средства устанавливается [Приложением II](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100388) к настоящему Регламенту.
2. Агентство может публиковать шаблоны для модулей, установленных в [Приложении II](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100388) к настоящему Регламенту.
## Статья 36
### ГЛАВА VIII. ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ
### Статья 36
1. Настоящая глава применяется к неинтервенционным пострегистрационным исследованиям безопасности, которые инициированы, организованы или профинансированы держателем регистрационного удостоверения во исполнение обязательств, возложенных на него национальным компетентным органом, Агентством или Европейской комиссией в соответствии со [статьями 21a](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-22#p100508) и [22a](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-23#p100521) Директивы 2001/83/ЕС, а также [статьями 10](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-10#p100166) и [10a](https://bukva.ai/docs/reglament-7262004/statya-11#p100181) Регламента (ЕС) N 726/2004.
2. Держатель регистрационного удостоверения направляет протокол исследования, аннотацию к окончательному отчету по исследованию и окончательный отчет по исследованию, которые составлены в соответствии со [статьями 107n](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101443) и [107p](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-108#p101455) Директивы 2001/83/ЕС на английском языке, за исключением исследований, подлежащих проведению только в одном государстве-члене ЕС, которое требует проведения таких исследований в соответствии со [статьей 22a](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-23#p100521) Директивы 2001/83/ЕС. В отношении последних держатель регистрационного удостоверения представляет перевод заглавия и аннотации протокола исследований, а также аннотации к окончательному отчету по исследованию на английский язык.
3. Держатель регистрационного удостоверения гарантирует, что вся информация об исследовании обрабатывается и хранится таким образом, который обеспечивает ее точную передачу, толкование и проверку, а также гарантирует защиту конфиденциальности данных о субъектах исследования. Кроме того, держатель регистрационного удостоверения гарантирует, что свод аналитических данных и статистические программы, использованные для получения данных, которые включены в окончательный отчет по исследованию, хранятся в электронном формате и доступны для проверки и инспекции.
4. Агентство может публиковать соответствующие шаблоны для протокола, аннотации и окончательного отчета по исследованию.
## Статья 37
### Статья 37
Определения
В целях настоящей главы применяются следующие определения:
1) под "началом сбора данных" понимается дата, на которую информация о первом субъекте исследования впервые вносится в свод данных по исследованию, либо, в случае вторичного использования данных, дата, с которой начинается извлечение данных;
2) под "окончанием сбора данных" понимается дата, с которой свод аналитических данных является доступным в полном объеме.
## Статья 38
### Статья 38
Формат пострегистрационных исследований безопасности
Формат протоколов, аннотаций и окончательных отчетов по неинтервенционным пострегистрационным исследованиям безопасности устанавливается [Приложением III](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-41#p100434) к настоящему Регламенту.
## Статья 39
### ГЛАВА IX. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
### Статья 39
Защита данных
Настоящий Регламент применяется без ущерба обязательствам национальных компетентных органов и держателей регистрационных удостоверений, относящимся к обработке ими персональных данных в соответствии с [Директивой](https://bukva.ai/docs/direktiva-9546es/statya-1) 95/46/ЕС, либо к обязательствам Агентства по обработке им персональных данных в соответствии с [Регламентом](https://bukva.ai/docs/reglament-452001/statya-1) (ЕС) 45/2001.
## Статья 40
### Статья 40
Переходные положения
1. Обязательство держателей регистрационных удостоверений, национальных компетентных органов и Агентства по использованию терминологии, указанной в [пунктах "c"](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-25#p100245) - ["g" статьи 25](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-25#p100249) настоящего Регламента, применяется с 1 июля 2016 г.
2. [Статья 26 (2)](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-26#p100258) применяется с 1 июля 2016 г.
3. Обязательство держателей регистрационных удостоверений по соблюдению формата и содержания, как указано в [статьях 29](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-29#p100299) - [38](https://bukva.ai/docs/reglament-5202012/statya-38#p100349), применяется с 10 января 2013 г.
## Статья 41
### Статья 41
Вступление в силу и применение
Настоящий Регламент вступает в силу на двадцатый день после его опубликования в Официальном журнале Европейского Союза.
Настоящий Регламент применяется с 10 июля 2012 г.
Настоящий Регламент обязателен в полном объеме и непосредственно применяется во всех государствах-членах ЕС.
Совершено в Брюсселе, 19 июня 2012 г.
От имени Европейской комиссии
Председатель
José Manuel BARROSO
**ПЛАНЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ**
План управления рисками должен состоять из следующих модулей:
Часть I: Краткая информация о препарате(ах)
Часть II: Условия безопасности
Модуль SI: Эпидемиология показания(ий) к применению и целевая(ые) группа(ы) населения
Модуль SII: Доклиническая часть условий безопасности
Модуль SIII: Подверженность клиническим испытаниям
Модуль SIV: Группы населения, не изученные в рамках клинических испытаний
Модуль SV: Пострегистрационный опыт
Модуль SVI: Дополнительные требования Европейского Союза к условиям безопасности
Module SVII: Выявленные и потенциальные риски
Модуль SVIII: Краткая информация об угрозах безопасности
Часть III: План фармакологического контроля (включая пострегистрационные исследования безопасности)
Часть IV: Планы пострегистрационных исследований эффективности
Часть V: Меры по минимизации рисков (включая оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков)
Часть VI: Краткое изложение плана управления рисками
Часть VII: Приложения
**ФОРМАТ ЭЛЕКТРОННЫХ ПЕРИОДИЧЕСКИХ ОТЧЕТОВ**
**ПО БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА**
Периодические отчеты по безопасности лекарственного средства должны состоять из следующих модулей:
Часть I Титульный лист, содержащий подписи
Часть II Пояснительная записка
Часть III Оглавление
1. Введение
2. Международный статус регистрационного удостоверения
3. Меры, принятые за отчетный период в целях соблюдения требований безопасности
4. Изменения в предоставляемой информации о безопасности
5. Оценочное воздействие и модели применения
6. Данные в сводных таблицах
6.2. Совокупные сводные таблицы данных о серьезных неблагоприятных явлениях, полученных в результате клинических испытаний
6.3. Совокупные и периодические сводные таблицы данных, полученных из источников сведений о пострегистрационном применении
7. Краткое изложение важных результатов, полученных в результате клинических испытаний в течение отчетного периода
8. Результаты неинтервенционных исследований
9. Информация, полученная в результате других клинических испытаний и из других источников
10. Доклинические данные
11. Литература
12. Иные периодические отчеты
13. Недостаток эффективности контролируемых клинических испытаний
14. Важная информация, полученная после завершения подготовки отчета
15. Обзор сигналов: новые, продолжающиеся или завершенные
16. Оценка сигналов и рисков
17. Оценка пользы
18. Комплексный анализ соотношения между риском и пользой от лекарственных средств с учетом зарегистрированных показаний к применению
18.2. Анализ соотношения между риском и пользой от лекарственных средств.
19. Заключения и меры
20. Приложения к периодическому отчету по безопасности лекарственного средства
**ПРОТОКОЛЫ, АННОТАЦИИ И ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ ОТЧЕТЫ**
**ПО ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ**
1. Заголовок: информативный заголовок, включающий в себя общеупотребительный термин, который характеризует дизайн исследования, лекарственное средство, соответствующий класс вещества или лекарственного средства, а также подзаголовок, содержащий идентификатор версии и дату последней версии.
2. Держатель регистрационного удостоверения.
3. Ответственные лица, в том числе перечень всех учреждений, участвующих в проведении исследования и все иные центры проведения исследования.
4. Аннотация: отдельное краткое изложение протокола исследования, которое содержит следующие подразделы:
a) заголовок и подзаголовки с указанием версии и даты протокола, а также имя и сведения об основном авторе;
b) обоснование и освещение проблемы;
c) постановка вопроса и цели исследования;
d) дизайн исследования;
e) группа(ы) населения;
f) переменные данные;
g) источники данных;
h) объем исследования;
i) анализ данных;
j) основные этапы.
5. Изменения и обновления: любые значительные изменения и обновления протокола исследования после начала сбора данных, в том числе обоснование изменения или обновления, даты изменения и ссылки на раздел протокола, в который внесено изменение.
6. Основные этапы: таблица с плановыми сроками следующих основных этапов:
a) начало сбора данных;
b) окончание сбора данных;
c) отчет(ы) о ходе исследования, как указано в [статье 107m (5)](https://bukva.ai/docs/direktiva-200183es/statya-107#p101437) Директивы 2001/83/ЕС;
d) промежуточный(ые) отчет(ы) о результатах исследования, если применимо;
e) окончательный отчет о результатах исследования.
7. Обоснование и освещение проблемы: описание угрозы(угроз) безопасности, профиля безопасности или мер по управлению риском, которые привели к тому, что проведение исследования было предусмотрено в качестве обязательного условия для регистрации.
8. Постановка вопроса и цели исследования в соответствии с решением национального компетентного органа, которым возложено обязательство по проведению исследования.
9. Методы исследования: описание методов исследования, включая:
a) дизайн исследования;
b) обстановку: исследуемая группа населения, определенная по таким показателям, как лица, место, период времени, критерии отбора, в том числе обоснование любых критериев включения и исключения. При проведении выборки из исходной группы населения следует предоставить описание исходной группы и сведения о методах выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, следует объяснить критерии отбора и приемлемости исследований;
c) переменные данные;
d) источники данных: стратегии и источники данных для определения воздействия, результатов и иных переменных данных, связанных с целями исследования. Если в исследовании используется имеющийся источник данных, например электронные медицинские карты, следует предоставить информацию о правильности регистрации и кодирования данных. В отношении систематического обзора или мета-анализа необходимо описать стратегию и процессы поиска, а также любые методы подтверждения данных, полученных от исследователя;
e) объем исследования: любой предполагаемый объем исследования, искомая величина погрешности оценок исследования и расчеты объема исследования, которые как минимум позволяют выявить предварительно заданный риск, который предоставляет возможность предварительного толкования;
f) управление данными;
g) анализ данных;
h) контроль качества;
i) ограничения методов исследования.
10. Защита лиц, являющихся субъектами исследования: меры по соблюдению национальных требований и требований Европейского Союза, обеспечивающих здоровье и права участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности.
11. Контроль неблагоприятных явлений/неблагоприятных побочных реакций и других важных с медицинской точки зрения результатов, которые имели место в ходе проведения исследования, а также сообщение о них.
12. Планы по распространению и передаче результатов исследования.
13. Библиография.
1. Заголовок и подзаголовки с указанием даты аннотации, а также имени и сведений об основном авторе.
2. Ключевые слова (не более пяти ключевых слов, отражающих основные характеристики исследования).
3. Обоснование и освещение проблемы.
4. Постановка вопроса и цели исследования.
5. Дизайн исследования.
6. Обстановка.
7. Субъекты и объем исследования, в том числе пациенты, выбывшие из исследования.
8. Переменные данные и источники данных.
9. Результаты.
10. Комментарии (включая, в необходимых случаях оценку влияния результатов исследования на соотношение между риском и пользой от препарата).
11. Держатель регистрационного удостоверения.
12. Имена и сведения об основных исследователях.
1. Заголовок: заголовок, включающий в себя общеупотребительный термин, который характеризует дизайн исследования; подзаголовки, содержащие дату окончательного отчета, имя и сведения об основном авторе.
2. Аннотация: отдельное краткое изложение, как указано в разделе 2 настоящего Приложения.
3. Держатель регистрационного удостоверения: имя и адрес держателя регистрационного удостоверения
4. Исследователи: имена, звания, научные степени, адреса и сведения о руководителе исследования и о соисследователях, а также перечень партнерских первичных учреждений и иных соответствующих центров проведения исследования.
5. Основные этапы: даты следующих основных этапов:
a) начало сбора данных (планируемая и фактическая даты);
b) окончание сбора данных (планируемая и фактическая даты);
c) отчеты о ходе исследования;
d) промежуточные отчеты о результатах исследования, если применимо;
e) окончательный отчет о результатах исследования (планируемая и фактическая даты);
f) иные важные основные этапы, связанные с исследованием, в том числе дата регистрации исследования в электронном реестре исследований.
6. Обоснование и освещение проблемы: описание угроз безопасности, которые вызвали необходимость исследования, а также критический анализ соответствующих опубликованных и неопубликованных данных с оценкой существенной информации, а также пробелов в знаниях, на восполнение которых направлено исследование.
7. Постановка вопроса и цели исследования.
8. Изменения и обновления протокола: перечень существенных изменений и обновлений первичного протокола исследований после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления.
9. Методы исследования
9.1. Дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование такого выбора.
9.2. Обстановка: обстановка, место проведения и соответствующие даты исследования, включая периоды набора пациентов, продолженного наблюдения и сбора данных. Для систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследования, используемые в качестве критериев приемлемости исследований, с обязательным обоснованием.
9.3. Субъекты: любая исходная группа населения и критерии приемлемости для субъектов исследования. Следует предоставить информацию об источниках и методах отбора участников, в том числе, по необходимости, о методах подтверждения случаев применения препарата, а также о числе лиц, выбывших из исследования, и о причинах выбытия.
9.4. Переменные значения: все результаты, воздействия, прогнозируемые факторы, возможные искажающие факторы и модификаторы эффекта, в том числе операционные определения. Если применимо, следует предоставить диагностические критерии.
9.5. Источники данных и система мер: для каждой искомой переменной следует предоставить источники данных и информацию о методах оценки и измерения. Если в исследовании используется имеющийся источник данных, например электронные медицинские карты, следует предоставить информацию о правильности регистрации и кодирования данных. В отношении систематического обзора или мета-анализа необходимо описать все источники информации, стратегию поиска, методы отбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы получения данных от исследователей или подтверждения таких данных.
9.7. Объем исследования: объем исследования, обоснование расчета объема исследования и методов достижения предполагаемого объема исследования.
9.8. Преобразование данных: преобразования, расчеты и операции с данными, в том числе способы обработки количественных данных в ходе анализа, в также указание на то, какие группировки были выбраны и почему.
a) основные сводные меры;
b) все статистические методы, применимые к исследованию;
c) любые методы, используемые для анализа подгрупп и взаимодействий;
d) решение проблемы недостающих данных;
e) анализ чувствительности;
f) любые изменения плана анализа данных, внесенные в протокол исследования, в том числе обоснование изменений.
9.10. Контроль качества: механизмы, обеспечивающие качество и целостность данных.
10. Результаты: включая следующие подразделы:
10.1. Участники: число субъектов исследования на каждой стадии исследования. В отношении систематического обзора или мета-анализа - число отобранных исследований, проверенных на их приемлемость и включенных в обзор с указанием причин исключения на каждой стадии.
10.2. Описательные данные: характеристики участников исследования, информация о воздействии и возможных искажающих факторах, а также о числе участников, в отношении которых отсутствуют данные. В отношении систематического обзора или мета-анализа - характеристики каждого исследования, из которого были извлечены данные.
10.3. Полученные данные: число субъектов исследования по категориям основных результатов.
10.4. Основные результаты: нескорректированные оценки и, если применимо, оценки с учетом возможных искажающих факторов и их точность. По необходимости, оценки относительного риска следует перевести в абсолютный риск за показательный период времени.
11. Комментарии.
11.1. Основные результаты: основные результаты со ссылкой на цели исследования, предварительное исследование, подтверждающее результаты завершенного пострегистрационного исследования безопасности или противоречащее им, а также, по необходимости, влияние результатов на соотношение между риском и выгодой от препарата.
11.2. Ограничения: ограничения исследования с учетом обстоятельств, которые могли повлиять на качество или целостность данных, ограничения подхода к исследованию и методы, используемые для их устранения, источники возможных отклонений и неточности, а также проверка явлений. Следует прокомментировать как направление, так и величину возможных отклонений.
11.3. Толкование: толкование результатов с учетом целей, ограничений, многочисленности видов анализа, результатов аналогичных исследований и иных релевантных сведений.
12. Библиография.
COMMISSION IMPLEMENTING REGULATION (EU) No. 520/2012
**ON THE PERFORMANCE OF PHARMACOVIGILANCE ACTIVITIES PROVIDED**
FOR IN REGULATION (EC) No. 726/2004 OF THE EUROPEAN
**PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL AND DIRECTIVE 2001/83/EC**
**OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL**
(Brussels, 19.VI.2012)
(Text with EEA relevance)
The European Commission,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union,
Having regard to Regulation (EC) No. 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency <*>, and in particular Article 87a thereof,
---
<*> OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use <*>, and in particular Article 108 thereof,
---
<*> OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
Whereas:
(1) Regulation (EU) No. 1235/2010 of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No. 726/2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No. 1394/2007 on advanced therapy medicinal products <*> strengthened and rationalised the monitoring of the safety of medicines that have been placed on the market in the Union. Similar provisions were introduced by Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use <**> into Directive 2001/83/EC.
---
<*> OJ L 348, 31.12.2010, p. 1.
<**> OJ L 348, 31.12.2010, p. 74.
(2) Pharmacovigilance activities cover the whole life-cycle management of medicinal products for human use in relation to safety.
(3) Regulation (EU) No. 1235/2010 and Directive 2010/84/EU introduced the concept of the pharmacovigilance system master file. In order to accurately reflect the pharmacovigilance system used by the marketing authorisation holder, the pharmacovigilance system master file should contain key information and documents covering all aspects of pharmacovigilance activities, including information on tasks that have been subcontracted. It should contribute to the appropriate planning and conduct of audits by the marketing authorisation holder and the supervision of pharmacovigilance activities by the qualified person responsible for pharmacovigilance. At the same time it should enable national competent authorities to verify compliance concerning all aspects of the system.
(4) The information contained in the pharmacovigilance system master file should be maintained so as to reflect any modifications that have been made and ensure easy accessibility and availability by national competent authorities for the purpose of inspections.
(5) Quality systems should form an integral part of the pharmacovigilance system. The minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities should ensure that marketing authorisation holders, national competent authorities and the European Medicines Agency (hereinafter "the Agency") establish an adequate and effective quality system, which provides for an effective monitoring of compliance and the accurate and proper documentation of all measures taken. They should also ensure that marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency have at their disposal sufficient competent, appropriately qualified and trained staff.
(6) Adherence to a well-defined quality system should ensure that all pharmacovigilance activities are conducted in such a way that they are likely to produce the desired results or quality objectives for the fulfilment of pharmacovigilance tasks.
(7) As part of their quality system, national competent authorities and the Agency should establish contact points to facilitate interaction between national competent authorities, the Agency, the Commission, marketing authorisation holders and persons reporting information on the risks of medicinal products, as referred to in the second subparagraph of Article 101(1) of Directive 2001/83/EC.
(8) If marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency use performance indicators to monitor the good performance of pharmacovigilance activities, those indicators should be documented.
(9) Pharmacovigilance activities rely increasingly on the periodic monitoring of large databases, such as the Eudravigilance database. Whereas the Eudravigilance database is expected to be a major source of pharmacovigilance information, account should also be taken of pharmacovigilance information coming from other sources.
(10) Marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency should continuously monitor the data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed and whether those risks have an impact on the risk-benefit balance of the medicinal product. They should validate and confirm signals, as appropriate, based on an examination of individual case safety reports, aggregated data from active surveillance systems or studies, literature information or other data sources. It is therefore necessary to establish common requirements for signal detection, to clarify the respective monitoring roles of marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency, to clarify how signals are validated and confirmed where appropriate and to specify the signal management process.
(11) As a general principle, signal detection should follow a recognised methodology. However, the methodology may vary depending on the type of medicinal product it is intended to cover.
(12) The use of internationally agreed terminology, format and standards should facilitate the interoperability of systems used for the performance of pharmacovigilance activities and avoids the duplication of encoding activities concerning the same information. It should also allow for an easier information exchange between regulatory authorities on an international level.
(13) In order to simplify the reporting of suspected adverse reactions, the marketing authorisation holder and the Member States should report those reactions only to the Eudravigilance database. The Eudravigilance database should be equipped to immediately forward reports on suspected adverse reactions received from marketing authorisation holders to the Member States on whose territory the reaction occurred. It is therefore necessary to establish a common electronic format for the transmission of suspected adverse reaction reports by marketing authorisation holders and Member States to the Eudravigilance database.
(14) Periodic safety update reports are an important instrument to monitor the development of the safety profile of a medicinal product after it has been placed on the Union market, including an integrated (re-)evaluation of the risk-benefit balance. In order to facilitate their processing and evaluation, common format and content requirements should be established.
(15) Risk management plans are required for all new marketing authorisation applications. They contain a detailed description of the risk management system used by the marketing authorisation holder. In order to facilitate the production of risk management plans and their evaluation by the competent authorities, common format and content requirements should be established.
(16) Where competent authorities have concerns as to the safety of a medicinal product, they should be able to impose on marketing authorisation holders the obligation to conduct post-authorisation safety studies. The marketing authorisation holder should submit a draft protocol before those studies are conducted. Moreover, the marketing authorisation holder should provide, at the appropriate stage, a study abstract and a final study report. It is appropriate to provide that the protocol, the abstract and the final study report follow a common format in order to facilitate the approval and oversight of those studies by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee or the competent authorities in case of studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a of Directive 2001/83/EC.
(17) This Regulation should apply without prejudice to Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data <*> and Regulation (EC) No. 45/2001 of the European Parliament and of the Council of 18 December 2000 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data <*>. The fundamental right to protection of personal data should be fully and effectively guaranteed in all pharmacovigilance activities. The purpose of safeguarding public health constitutes a substantial public interest and consequently the processing of personal data should be justified if identifiable personal data are processed only where necessary and only where the parties involved assess this necessity at every stage of the pharmacovigilance process. National competent authorities and marketing authorisation holders may apply pseudonymisation where appropriate, thereby replacing identifiable personal data with pseudonyms.
---
<*> OJ L 281, 23.11.1995, p. 31.
<**> OJ L 8, 12.1.2001, p. 1.
(18) The measures provided for in this Regulation are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
Has adopted this Regulation:
Structure of the pharmacovigilance system master file
1. The information in the pharmacovigilance system master file shall be accurate and reflect the pharmacovigilance system in place.
2. The marketing authorisation holder may, where appropriate, use separate pharmacovigilance systems for different categories of medicinal products. Each such system shall be described in a separate pharmacovigilance system master file.
All medicinal products for which the marketing authorisation holder obtained a marketing authorisation in accordance with Directive 2001/83/EC or Regulation (EC) No. 726/2004 shall be covered by a pharmacovigilance system master file.
Article 2
Content of the pharmacovigilance system master file
The pharmacovigilance system master file shall contain at least all of the following elements:
(1) the following information relating to the qualified person responsible for pharmacovigilance:
(a) a description of the responsibilities demonstrating that the qualified person responsible for pharmacovigilance has sufficient authority over the pharmacovigilance system in order to promote, maintain and improve compliance with pharmacovigilance tasks and responsibilities;
(b) a summary curriculum vitae of the qualified person responsible for pharmacovigilance, including proof of registration with the Eudravigilance database;
(c) contact details of the qualified person responsible for pharmacovigilance;
(d) details of back-up arrangements to apply in the absence of the qualified person responsible for pharmacovigilance;
(e) responsibilities of the contact person for pharmacovigilance issues where such a person has been nominated at national level in accordance with Article 104(4) of Directive 2001/83/EC, including contact details;
(2) a description of the organisational structure of the marketing authorisation holder, including the list of the site(s) where the following pharmacovigilance activities are undertaken: individual case safety report collection, evaluation, safety database case entry, periodic safety update report production, signal detection and analysis, risk management plan management, pre- and post-authorisation study management, and management of safety variations to the terms of a marketing authorisation;
(3) a description of the location of, functionality of and operational responsibility for computerised systems and databases used to receive, collate, record and report safety information and an assessment of their fitness for purpose;
(4) a description of data handling and recording and of the process used for each of the following pharmacovigilance activities:
(a) the continuous monitoring of the risk-benefit balance of the medicinal product(s), the result of that monitoring and the decision-making process for taking appropriate measures;
(b) operation of the risk management system(s) and of the monitoring of the outcome of risk minimisation measures;
(c) collection, assessment and reporting of individual case safety reports;
(d) drafting and submission of periodic safety update reports;
(e) procedures for communicating safety concerns and safety variations to the summary of product characteristics and package leaflet to healthcare professionals and the general public;
(5) a description of the quality system for the performance of pharmacovigilance activities, including all of the following elements:
(a) a description of the management of human resources referred to in Article 10 containing the following elements: a description of the organisational structure for the performance of pharmacovigilance activities with a reference to the location of qualification records of the personnel; a summary description of the training concept, including a reference to the location of training files; instructions on critical processes;
(b) a description of the record management system referred to in Article 12, including the location of the documents used for pharmacovigilance activities;
(c) a description of the system for monitoring the performance of the pharmacovigilance system and for the compliance with Article 11;
(6) where applicable, a description of the activities and/or services subcontracted by the marketing authorisation holder in accordance with Article 6(1).
Article 3
Content of the Annex to the pharmacovigilance
system master file
The pharmacovigilance system master file shall have an Annex containing the following documents:
(1) a list of medicinal products covered by the pharmacovigilance system master file, including the name of the medicinal product, the international non-proprietary name (INN) of the active substance(s), and the Member State(s) in which the authorisation is valid;
(2) a list of written policies and procedures for the purpose of complying with Article 11(1);
(3) the list of subcontracts referred to in Article 6(2);
(4) a list of the tasks that have been delegated by the qualified person for pharmacovigilance;
(5) a list of all scheduled and completed audits;
(6) where applicable, a list of the performance indicators referred to in Article 9;
(7) where applicable, a list of other pharmacovigilance system master files held by the same marketing authorisation holder;
(8) a logbook containing the information referred to in Article 5(4).
1. The marketing authorisation holder shall keep the pharmacovigilance system master file up to date and, where necessary, revise it to take account of experience gained, of technical and scientific progress and of amendments to Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No. 726/2004.
2. The pharmacovigilance system master file and its Annex shall be subject to version control and shall indicate the date when it was last updated by the marketing authorisation holder.
3. Any deviations from the pharmacovigilance procedures, their impact and their management shall be documented in the pharmacovigilance system master file until resolved.
4. Without prejudice to the requirements set out in Commission Regulation (EC) No. 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products <*>, the marketing authorisation holder shall notify immediately the Agency of any change in the location of the pharmacovigilance system master file or changes to the contact details and name of the qualified person responsible for pharmacovigilance. The Agency shall update the Eudravigilance database referred to in Article 24(1) of Regulation (EC) No. 726/2004 and, where necessary, the European medicines web-portal referred to in Article 26(1) of Regulation (EC) No. 726/2004 accordingly.
---
<*> OJ L 334, 24.11.2008, p. 7.
Article 5
Form of the documents contained in the pharmacovigilance
system master file
1. Pharmacovigilance system master file documents shall be complete and legible. Where appropriate, information may be provided in the form of charts or flow diagrams. All documents shall be indexed and archived so as to ensure their accurate and ready retrieval throughout the period for record-keeping.
2. The particulars and documents of the pharmacovigilance system master file may be presented in modules in accordance with the system delineated in detail in the guidance on good pharmacovigilance practices.
3. The pharmacovigilance system master file may be stored in electronic form provided that the media used for storage remain readable over time and a clearly arranged printed copy can be made available for audits and inspections.
4. The marketing authorisation holder shall record in the logbook referred to in point 8 of Article 3 any alteration of the content of the pharmacovigilance system master file made within the last five years, with the exception of the information referred to in point 1(b) to (e) of Article 2 and in Article 3. The marketing authorisation holder shall indicate in the logbook the date, the person responsible for the alteration and, where appropriate, the reason for the alteration.
Subcontracting
1. The marketing authorisation holder may subcontract certain activities of the pharmacovigilance system to third parties. It shall nevertheless retain full responsibility for the completeness and accuracy of the pharmacovigilance system master file.
2. The marketing authorisation holder shall draw up a list of its existing subcontracts between it and the third parties referred to in paragraph 1, specifying the product(s) and territory(ies) concerned.
Article 7
Availability and location of the pharmacovigilance
system master file
1. The pharmacovigilance system master file shall be located either at the site in the Union where the main pharmacovigilance activities of the marketing authorisation holder are performed or at the site in the Union where the qualified person responsible for pharmacovigilance operates.
2. The marketing authorisation holder shall ensure that the qualified person for pharmacovigilance has permanent access to the pharmacovigilance system master file.
3. The pharmacovigilance system master file shall be permanently and immediately available for inspection at the site where it is kept.
Where the pharmacovigilance system master file is kept in electronic form in accordance with Article 5(3), it is sufficient for the purposes of this Article that the data stored in electronic form is directly available at the site where the pharmacovigilance system master file is kept.
4. For the purposes of Article 23(4) of Directive 2001/83/EC, the national competent authority may limit its request to specific parts or modules of the pharmacovigilance system master file and the marketing authorisation holder shall bear the costs of submitting the copy of the pharmacovigilance system master file.
5. The national competent authority and the Agency may request the marketing authorisation holder to submit a copy of the logbook referred to in point 8 of Article 3 at regular intervals.
Section 1
**GENERAL PROVISIONS**
Article 8
Quality system
1. Marketing authorisation holders, the national competent authorities and the Agency shall establish and use a quality system that is adequate and effective for the performance of their pharmacovigilance activities.
2. The quality system shall cover organisational structure, responsibilities, procedures, processes and resources, appropriate resource management, compliance management and record management.
3. The quality system shall be based on all of the following activities:
(a) quality planning: establishing structures and planning integrated and consistent processes;
(b) quality adherence: carrying out tasks and responsibilities in accordance with quality requirements;
(c) quality control and assurance: monitoring and evaluating how effectively the structures and processes have been established and how effectively the processes are being carried out;
(d) quality improvements: correcting and improving the structures and processes where necessary.
4. All elements, requirements and provisions adopted for the quality system shall be documented in a systematic and orderly manner in the form of written policies and procedures, such as quality plans, quality manuals and quality records.
5. All persons involved in the procedures and processes of the quality systems established by the national competent authorities and the Agency for the performance of pharmacovigilance activities shall be responsible for the good functioning of those quality systems and shall ensure a systematic approach towards quality and towards the implementation and maintenance of the quality system.
Article 9
Performance indicators
1. The marketing authorisation holder, national competent authorities and the Agency may use performance indicators to continuously monitor the good performance of pharmacovigilance activities.
2. The Agency may publish a list of performance indicators on the basis of a recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.
Section 2
**MINIMUM REQUIREMENTS FOR THE QUALITY SYSTEMS**
**FOR THE PERFORMANCE OF PHARMACOVIGILANCE ACTIVITIES**
**BY MARKETING AUTHORISATION HOLDERS**
Article 10
Management of human resources
1. The marketing authorisation holder shall have sufficient competent and appropriately qualified and trained personnel available for the performance of pharmacovigilance activities.
For the purposes of the first subparagraph, the market authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance has acquired adequate theoretical and practical knowledge for the performance of pharmacovigilance activities. Where the qualified person has not completed basic medical training in accordance with Article 24 of Directive 2005/36/EC of the European Parliament and of the Council of 7 September 2005 on the recognition of professional qualifications <*>, the market authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance is assisted by a medically trained person. This assistance shall be duly documented.
---
<*> OJ L 255, 30.9.2005, p. 22.
2. The duties of the managerial and supervisory staff, including the qualified person responsible for pharmacovigilance, shall be defined in job descriptions. Their hierarchical relationships shall be defined in an organisational chart. The marketing authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance has sufficient authority to influence the performance of the quality system and the pharmacovigilance activities of the marketing authorisation holder.
3. All personnel involved in the performance of pharmacovigilance activities shall receive initial and continued training in relation to their role and responsibilities. The marketing authorisation holder shall keep training plans and records for documenting, maintaining and developing the competences of personnel and make them available for audit or inspection.
4. The marketing authorisation holder shall provide appropriate instructions on the processes to be used in case of urgency, including business continuity.
Compliance management
1. Specific quality system procedures and processes shall be in place in order to ensure the following:
(a) the continuous monitoring of pharmacovigilance data, the examination of options for risk minimisation and prevention and appropriate measures are taken by the marketing authorisation holder;
(b) the scientific evaluation by the marketing authorisation holder of all information on the risks of medicinal products, as referred to in the second subparagraph of Article 101(1) of Directive 2001/83/EC;
(c) the submission of accurate and verifiable data on serious and non-serious adverse reactions to the Eudravigilance database within the time limits provided for in the first and second subparagraphs respectively of Article 107(3) of Directive 2001/83/EC;
(d) the quality, integrity and completeness of the information submitted on the risks of medicinal products, including processes to avoid duplicate submissions and to validate signals in accordance with Article 21(2);
(e) effective communication by the marketing authorisation holder with the national competent authorities and the Agency, including communication on new risks or changed risks, the pharmacovigilance system master file, risk management systems, risk minimisation measures, periodic safety update reports, corrective and preventive actions, and post-authorisation studies;
(f) the update of product information by the marketing authorisation holder in the light of scientific knowledge, including the assessments and recommendations made public via the European medicines web-portal, and on the basis of a continuous monitoring by the marketing authorisation holder of information published on the European medicines web-portal;
(g) appropriate communication by the marketing authorisation holder of relevant safety information to healthcare professionals and patients.
2. Where a marketing authorisation holder has subcontracted some of its pharmacovigilance tasks, it shall retain responsibility for ensuring that an effective quality system is applied in relation to those tasks.
Article 12
Record management and data retention
1. Marketing authorisation holders shall record all pharmacovigilance information and ensure that it is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information.
Marketing authorisation holders shall put in place a record management system for all documents used for pharmacovigilance activities that ensures the retrievability of those documents as well as the traceability of the measures taken to investigate safety concerns, of the timelines for those investigations and of decisions on safety concerns, including their date and the decision-making process.
Marketing authorisation holders shall establish mechanisms enabling the traceability and follow-up of adverse reaction reports.
2. Marketing authorisation holders shall arrange for the elements referred to in Article 2 to be kept for at least five years after the system as described in the pharmacovigilance system master file has been formally terminated by the marketing authorisation holder.
Pharmacovigilance data and documents relating to individual authorised medicinal products shall be retained as long as the product is authorised and for at least 10 years after the marketing authorisation has ceased to exist. However, the documents shall be retained for a longer period where Union law or national law so requires.
1. Risk-based audits of the quality system shall be performed at regular intervals to ensure that the quality system complies with the quality system requirements set out in Articles 8, 10, 11 and 12 and to determine its effectiveness. Those audits shall be conducted by individuals who have no direct involvement in or responsibility for the matters or processes being audited.
2. Corrective action(s), including a follow-up audit of deficiencies, shall be taken where necessary. A report on the results of the audit shall be drawn up for each audit and follow-up audit. The audit report shall be sent to the management responsible for the matters audited. The dates and results of audits and follow-up audits shall be documented in accordance with the second subparagraph of Article 104(2) of Directive 2001/83/EC.
Section 3
**MINIMUM REQUIREMENTS FOR THE QUALITY SYSTEMS**
**FOR THE PERFORMANCE OF PHARMACOVIGILANCE ACTIVITIES**
**BY NATIONAL COMPETENT AUTHORITIES AND THE AGENCY**
Article 14
Management of human resources
1. The national competent authorities and the Agency shall have sufficient competent and appropriately qualified and trained personnel available for the performance of pharmacovigilance activities.
The organisational structures and the distribution of tasks and responsibilities shall be clear and, to the extent necessary, accessible. Contact points shall be established.
2. All personnel involved in the performance of pharmacovigilance activities shall receive initial and continued training. The national competent authorities and the Agency shall keep training plans and records for documenting, maintaining and developing the competences of personnel and shall make them available for audit.
3. Appropriate instructions on the processes to be used in case of urgency, including business continuity, shall be provided by the national competent authorities and by the Agency to their personnel.
Article 15
Compliance management
1. The national competent authorities and the Agency shall establish specific procedures and processes in order to achieve all of the following objectives:
(a) ensuring the evaluation of the quality, including completeness, of pharmacovigilance data submitted;
(b) ensuring the assessment of pharmacovigilance data and its processing within the timelines provided by Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No. 726/2004;
(c) ensuring independence in the performance of pharmacovigilance activities;
(d) ensuring effective communication among national competent authorities and between the national competent authorities and the Agency as well as with patients, healthcare professionals, marketing authorisation holders and the general public;
(e) guaranteeing that the national competent authorities and the Agency inform each other and the Commission of their intention to make announcements relating to the safety of a medicinal product authorised in several Member States or an active substance contained in such a medicinal product in accordance with Article 106a of Directive 2001/83/EC;
(f) conducting inspections, including pre-authorisation inspections.
2. In addition to the procedures referred to in paragraph 1, national competent authorities shall establish procedures for collecting and recording all suspected adverse reactions that occur in their territory.
3. The Agency shall establish procedures for the monitoring of medical literature in accordance with Article 27 of Regulation (EC) No. 726/2004.
Article 16
Record management and data retention
1. The national competent authorities and the Agency shall record all pharmacovigilance information and ensure that it is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information.
They shall put in place a record management system for all documents used for pharmacovigilance activities that ensures the retrievability of those documents as well as the traceability of the measures taken to investigate safety concerns, of the timelines for those investigations and of decisions on safety concerns, including their date and the decision-making process.
2. The national competent authorities and the Agency shall arrange for the essential documents describing their pharmacovigilance system to be kept for at least five years after the system has been formally terminated.
Pharmacovigilance data and documents relating to individual authorised medicinal products shall be retained as long as the product is authorised and for at least 10 years after the marketing authorisation has expired. However, the documents shall be retained for a longer period where Union law or national law so requires.
1. Risk-based audits of the quality system shall be performed at regular intervals according to a common methodology to ensure that the quality system complies with the requirements set out in Articles 8, 14, 15 and 16 and to ensure its effectiveness.
2. Corrective action, including a follow-up audit of deficiencies, shall be taken where necessary. The audit report shall be sent to the management responsible for the matters audited. The dates and results of audits and follow-up audits shall be documented.
Article 18
General requirements
1. The Agency and national competent authorities shall cooperate in the monitoring of the data available in the Eudravigilance database.
2. Marketing authorisation holders shall monitor the data available in the Eudravigilance database to the extent that they have access to that database.
3. Marketing authorisation holders, the national competent authorities and the Agency shall ensure the continuous monitoring of the Eudravigilance database with a frequency proportionate to the identified risk, the potential risks and the need for additional information.
4. The competent authority of each Member State shall be responsible for monitoring the data originating in the territory of that Member State.
Article 19
Identification of changed risks and new risks
1. The identification of new risks or changed risks shall be based on the detection and analysis of the signals concerning a medicinal product or an active substance.
For the purposes of this chapter, "signal" means information arising from one or multiple sources, including observations and experiments, which suggests a new potentially causal association, or a new aspect of a known association between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, which is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action.
For the purpose of monitoring data in the Eudravigilance database, only signals related to an adverse reaction shall be considered.
2. The detection of a signal shall be based on a multidisciplinary approach. Signal detection within the Eudravigilance database shall be complemented by statistical analysis, where appropriate. After consultation with the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Agency may publish a list of medical events that have to be taken into account for the detection of a signal.
Article 20
Methodology for determining the evidentiary
value of a signal
1. National competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency shall determine the evidentiary value of a signal by using a recognised methodology taking into account the clinical relevance, quantitative strength of the association, the consistency of the data, the exposure-response relationship, the biological plausibility, experimental findings, possible analogies and the nature and quality of the data.
2. Different types of factors may be taken into account for the prioritisation of signals, in particular whether the association or medicinal product is new, factors related to the strength of the association, factors related to the seriousness of the reaction involved and factors related to the documentation of reports to the Eudravigilance database.
3. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall regularly review the methodology(ies) used and publish recommendations, as appropriate.
Article 21
Signal management process
1. The signal management process shall include the following activities: signal detection, signal validation, signal confirmation, signal analysis and prioritisation, signal assessment, and recommendation for action.
For the purposes of this Article, "signal validation" means the process of evaluating the data supporting the detected signal in order to verify that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal.
2. Where a marketing authorisation holder detects a new signal when monitoring the Eudravigilance database, it shall validate it and shall forthwith inform the Agency and national competent authorities.
3. Where it is considered that a validated signal requires further analysis, it shall be confirmed as soon as possible and no later than 30 days from its receipt as follows:
(a) where the signal concerns a product authorised in accordance with Directive 2001/83/EC, it shall be confirmed by the competent authority of a Member State in which the medicinal product is marketed or of any lead Member State or co-leader appointed in accordance with Article 22(1);
(b) where the signal concerns a product authorised in accordance with Regulation (EC) No. 726/2004, it shall be confirmed by the Agency in collaboration with the Member States.
When analysing the validated signal, national competent authorities and the Agency may take into account other information available on the medicinal product.
Where the validity of the signal is not confirmed, special attention shall be paid to non-confirmed signals concerning a medicinal product where those signals are subsequently followed by new signals concerning the same medicinal product.
4. Without prejudice to paragraphs 2 and 3, national competent authorities and the Agency shall validate and confirm any signal that they have detected during their continuous monitoring of the Eudravigilance database.
5. Any confirmed signal shall be entered in the tracking system administered by the Agency and shall be transmitted to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee for the initial analysis and prioritisation of signals in accordance with Article 107h(2) of Directive 2001/83/EC and Article 28a(2) of Regulation (EC) No. 726/2004.
6. The Agency shall inform forthwith the marketing authorisation holder(s) concerned of the conclusions of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee of the assessment of any confirmed signal.
Article 22
Worksharing for signal management
1. For medicinal products authorised in accordance with Directive 2001/83/EC in more than one Member State and for active substances contained in several medicinal products where at least one marketing authorisation has been granted in accordance with Directive 2001/83/EC, Member States may agree within the coordination group provided for by Article 27 of Directive 2001/83/EC to appoint a lead Member State and, where appropriate, a co-leader. Any such appointment shall be reviewed at least every four years.
The lead Member State shall monitor the Eudravigilance database and shall validate and confirm signals in accordance with Article 21(3) and (4) on behalf of the other Member States. The Member State appointed as co-leader shall assist the lead Member State in the fulfilment of its tasks.
2. When appointing a lead Member State and as appropriate a co-leader, the coordination group may take into account whether any Member State is acting as reference Member State in accordance with Article 28(1) of Directive 2001/83/EC or as a rapporteur for the assessment of periodic safety update reports in accordance with Article 107e of that Directive.
3. The Agency shall publish on the European medicines web-portal a list of the active substances that are subject to worksharing in accordance with this Article and the lead Member State and co-leader appointed for monitoring those substances in the Eudravigilance database.
4. Without prejudice to paragraph 1, all Member States shall remain responsible for monitoring the data in the Eudravigilance database in accordance with Article 107h(1)(c) and Article 107h(3) of Directive 2001/83/EC.
5. For medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No. 726/2004, the Agency shall be assisted in the monitoring of data in the Eudravigilance database by the rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee in accordance with Article 62(1) of Regulation (EC) No. 726/2004.
Article 23
Signal detection support
The Agency shall support the monitoring of the Eudravigilance database by providing national competent authorities with access to the following information:
(a) data outputs and statistical reports allowing a review of all adverse reactions reported to the Eudravigilance database in relation to an active substance or a medicinal product;
(b) customised queries supporting the evaluation of individual case safety reports and case series;
(c) customised grouping and stratification of data enabling the identification of patient groups with a higher risk of occurrence of adverse reactions or with a risk of a more severe adverse reaction;
(d) statistical signal detection methods.
The Agency shall also ensure appropriate support for the monitoring of the Eudravigilance database by marketing authorisation holders.
Article 24
Signal detection audit trail
1. The national competent authorities and the Agency shall keep an audit trail of their signal detection activities conducted in the Eudravigilance database and of the relevant queries and their results.
2. The audit trail shall allow traceability of how signals have been detected and of how validated and confirmed signals have been assessed.
Article 25
Use of internationally agreed terminology
1. For the classification, retrieval, presentation, risk-benefit evaluation and assessment, electronic exchange and communication of pharmacovigilance and medicinal product information, Member States, marketing authorisation holders and the Agency shall apply the following terminology:
(a) the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) as developed by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), multidisciplinary topic M1;
(b) the lists of Standard Terms published by the European Pharmacopoeia Commission;
(c) the terminology set out in EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information" (ISO/FDIS 11615:2012);
(d) the terminology set out in EN ISO 11616:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information" (ISO/FDIS 11616:2012);
(e) the terminology set out in EN ISO 11238:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances" (ISO/FDIS 11238:2012);
(f) the terminology set out in EN ISO 11239:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration" (ISO/FDIS 11239:2012);
(g) the terminology set out in EN ISO 11240:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement" (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Member States, national competent authorities or marketing authorisation holders shall request the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, the European Pharmacopoeia Commission, the European Committee for Standardisation or the International Organisation for Standardisation to add a new term to the terminology referred to in paragraph 1, where necessary. In such a case, they shall inform the Agency accordingly.
3. Member States, marketing authorisation holders and the Agency shall monitor the use of the terminology referred to in paragraph 1 either systematically or by regular random evaluation.
Use of internationally agreed formats and standards
1. For the description, retrieval, presentation, risk-benefit evaluation and assessment, electronic exchange and communication of pharmacovigilance and medicinal product information, national competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency shall apply the following formats and standards:
(a) the Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), which is the format for the electronic submission of information on all medicinal products for human use authorised in the Union in accordance with the second subparagraph of Article 57(2) of Regulation (EC) No. 726/2004, as published by the Agency;
(b) ICH E2B(R2) "Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports";
(c) ICH M2 standard "Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification".
2. For the purpose of paragraph 1 national competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency may also apply the following formats and standards:
(a) EN ISO 27953-2:2011 Health Informatics, Individual case safety reports (ICSRs) in pharmacovigilance - Part 2: Human pharmaceutical reporting requirements for ICSR (ISO 27953-2:2011);
(b) EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information" (ISO/FDIS 11615:2012);
(c) EN ISO 11616:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information" (ISO/FDIS 11616:2012);
(d) EN ISO 11238:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances" (ISO/FDIS 11238:2012);
(e) EN ISO 11239:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration" (ISO/FDIS 11239:2012);
(f) EN ISO 11240:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, "Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement" (ISO/FDIS 11240:2012).
Individual case safety reports
Individual case safety reports shall be used for reporting to the Eudravigilance database suspected adverse reactions to a medicinal product that occur in a single patient at a specific point in time.
Content of the individual case safety report
1. Member States and marketing authorisation holders shall ensure that individual case safety reports are as complete as possible and shall communicate the updates of those reports to the Eudravigilance database in an accurate and reliable manner.
In the case of expedited reporting, the individual case safety report shall include at least an identifiable reporter, an identifiable patient, one suspected adverse reaction and the medicinal product(s) concerned.
2. Member States and marketing authorisation holders shall record the details necessary for obtaining follow-up information on individual case safety reports. The follow-up of reports shall be adequately documented.
3. When reporting suspected adverse reactions, Member States and marketing authorisation holders shall provide all available information on each individual case, including the following:
(a) administrative information: report type, date and a worldwide unique case identification number as well as unique sender identification and sender type; the date on which the report was first received from the source and the date of receipt of the most recent information, using a precise date; other case identifiers and their sources, as well as references to additional available documents held by the sender of the individual case safety report, where applicable;
(b) literature reference in accordance with the "Vancouver style" as developed by the International Committee of Medical Journal Editors <*> for adverse reactions reported in the worldwide literature, including a comprehensive English summary of the article;
---
<*> International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. N Engl J Med 1997; 336:309-15.
(c) study type, study name and the sponsor's study number or study registration number for reports from studies not covered by Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use <*>;
---
<*> (10) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
(d) information on the primary source(s): information identifying the reporter, including Member State of residence and professional qualifications;
(e) information identifying the patient (and parent in the case of a parent-child report), including age at the time of the onset of the first reaction, age group, gestation period when reaction/event was observed in the foetus, weight, height or gender, last menstrual date and/or gestation period at time of exposure;
(f) relevant medical history and concurrent conditions;
(g) the name, as defined in Article 1(20) of Directive 2001/83/EC, of the medicinal product(s) suspected to be related to the occurrence of the adverse reaction, including interacting medicinal products or, where the name is not known, the active substance(s) and any other characteristics that allow for the identification of the medicinal product(s), including the name of the marketing authorisation holder, marketing authorisation number, country of marketing authorisation, pharmaceutical form and (parent) route(s) of administration, indication(s) for use in the case, dose administered, start date and end date of administration, actions taken with the medicinal product(s), effect of the dechallenge and rechallenge for suspect medicinal products;
(h) for biological medicinal product(s), the batch number(s);
(i) concomitant medicinal products, identified in accordance with point (g), which are not suspected to be related to the occurrence of the adverse reaction and past-medical drug therapy for the patient (and for the parent), where applicable;
(j) information on the suspected adverse reaction(s): start date and end date of the suspected adverse reaction(s) or duration, seriousness, outcome of the suspected adverse reaction(s) at the time of last observation, time intervals between suspect medicinal product administration and start of adverse reaction, the original reporter's words or short phrases used to describe the reaction(s) and Member State or third-country of occurrence of the suspected adverse reaction;
(k) results of tests and procedures relevant to the investigation of the patient;
(l) date and reported cause of death, including autopsy-determined causes, in the event of death of the patient;
(m) a case narrative, where possible, providing all relevant information for individual cases with the exception of non-serious adverse reactions;
(n) reasons for nullifying or amending an individual case safety report.
For the purposes of point (b), upon request of the Agency, the marketing authorisation holder that transmitted the initial report shall provide a copy of the relevant article taking into account copyright restrictions, and a full translation of that article into English.
For the purposes of point (h), a follow-up procedure shall be in place to obtain the batch number where it is not indicated in the initial report.
For the purposes of point (m), the information shall be presented in a logical time sequence, in the chronology of the patient's experience including clinical course, therapeutic measures, outcome and follow-up information obtained; any relevant autopsy or post-mortem findings shall also be summarised in the narrative.
4. Where suspected adverse reactions are reported in narrative and textual descriptions in an official language of the Union other than English, the original verbatim text and a summary thereof in English shall be provided by the marketing authorisation holder.
Member States may report case narratives in their official language(s). For those reports, case translations shall be provided where requested by the Agency or other Member States for the evaluation of potential signals.
English shall be used for the reporting of suspected adverse reactions originating outside the Union.
Article 29
Format of electronic transmission of suspected
adverse reactions
Member States and marketing authorisation holders shall use the formats provided for in Article 26 and the terminology provided for in Article 25 for the electronic transmission of suspected adverse reactions.
Article 30
Content of the risk management plan
1. The risk management plan established by the marketing authorisation holder shall contain the following elements:
(a) an identification or characterisation of the safety profile of the medicinal product(s) concerned;
(b) an indication of how to characterise further the safety profile of the medicinal product(s) concerned;
(c) a documentation of measures to prevent or minimise the risks associated with the medicinal product, including an assessment of the effectiveness of those interventions;
(d) a documentation of post-authorisation obligations that have been imposed as a condition of the marketing authorisation.
2. Products containing the same active substance and belonging to the same marketing authorisation holder may be subject, where appropriate, to the same risk management plan.
3. Where a risk management plan refers to post-authorisation studies, it shall indicate whether those studies are initiated, managed or financed by the marketing authorisation holder voluntarily or pursuant to obligations imposed by the national competent authorities, the Agency or the Commission. All post-authorisation obligations shall be listed in the summary of the risk management plan together with a timeframe.
Article 31
Summary of the risk management plan
1. The summary of the risk management plan to be made publicly available in accordance with point (c) of Article 106 of Directive 2001/83/EC and Article 26(1)(c) of Regulation (EC) No. 726/2004 shall include key elements of the risk management plan with a specific focus on risk minimisation activities and, with regard to the safety specification of the medicinal product concerned, important information on potential and identified risks as well as missing information.
2. Where a risk management plan concerns more than one medicinal product, a separate summary of the risk management plan shall be provided for each medicinal product.
Article 32
Updates of the risk management plan
1. Where the marketing authorisation holder updates a risk management plan, it shall submit the updated risk management plan to the national competent authorities or the Agency as appropriate. After agreement with the national competent authorities or the Agency as appropriate, the marketing authorisation holder may submit only the modules concerned by the update. If necessary, the marketing authorisation holder shall provide the competent authorities or the Agency with an updated summary of the risk management plan.
2. Each submission of the risk management plan shall have a distinct version number and shall be dated.
Article 33
Format of the risk management plan
The risk management plan shall be in the format set out in Annex I.
Article 34
Content of periodic safety update reports
1. The periodic safety update report shall be based on all available data and shall focus on new information which has emerged since the data lock point of the last periodic safety update report.
2. The periodic safety update report shall provide an accurate estimate of the population exposed to the medicinal product, including all data relating to the volume of sales and volume of prescriptions. This estimate of exposure shall be accompanied by a qualitative and quantitative analysis of actual use, which shall indicate, where appropriate, how actual use differs from the indicated use based on all data available to the marketing authorisation holder, including the results of observational or drug utilisation studies.
3. The periodic safety update report shall contain the results of assessments of the effectiveness of risk minimisation activities relevant to the risk-benefit assessment.
4. Marketing authorisation holders shall not be required to include systematically detailed listings of individual cases, including case narratives, in the periodic safety update report. However, they shall provide case narratives in the relevant risk evaluation section of the periodic safety update report where integral to the scientific analysis of a signal or safety concern in the relevant risk evaluation section.
5. Based on the evaluation of the cumulative safety data and the risk-benefit analysis, the marketing authorisation holder shall draw conclusions in the periodic safety update report as to the need for changes and/or actions, including implications for the approved summary of product characteristics for the product(s) for which the periodic safety update report is submitted.
6. Unless otherwise specified in the list of Union reference dates and frequency of submission referred to in Article 107c of Directive 2001/83/EC or agreed with the national competent authorities or the Agency, as appropriate, a single periodic safety update report shall be prepared for all medicinal products containing the same active substance and authorised for one marketing authorisation holder. The periodic safety update report shall cover all indications, routes of administration, dosage forms and dosing regimens, irrespective of whether authorised under different names and through separate procedures. Where relevant, data relating to a particular indication, dosage form, route of administration or dosing regimen shall be presented in a separate section of the periodic safety update report and any safety concerns shall be addressed accordingly.
7. Unless otherwise specified in the list of Union reference dates and frequency of submission referred to in Article 107c of Directive 2001/83/EC, if the substance that is the subject of the periodic safety update report is also authorised as a component of a fixed combination medicinal product, the marketing authorisation holder shall either submit a separate periodic safety update report for the combination of active substances authorised for the same marketing authorisation holder, with cross-references to the single-substance periodic safety update report(s), or provide the combination data within one of the single-substance periodic safety update reports.
Article 35
Format of periodic safety update reports
1. Electronic periodic safety update reports shall be submitted in the format set out in Annex II.
2. The Agency may publish templates for the modules set out in Annex II.
1. This chapter applies to non-interventional post-authorisation safety studies initiated, managed or financed by a marketing authorisation holder under obligations imposed by a national competent authority, the Agency or the Commission in accordance with Articles 21a and 22a of Directive 2001/83/EC and Articles 10 and 10a of Regulation (EC) No. 726/2004.
2. The marketing authorisation holder shall submit the study protocol, the abstract of the final study report and the final study report which have been provided in accordance with Articles 107n and 107p of Directive 2001/83/EC in English except for studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a of Directive 2001/83/EC. For the latter studies the marketing authorisation holder shall provide an English translation of the title and abstract of the study protocol as well as an English translation of the abstract of the final study report.
3. The marketing authorisation holder shall ensure that all study information is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information and shall ensure that the confidentiality of the records of the study subjects remains protected. The marketing authorisation holder shall ensure that the analytical dataset and statistical programmes used for generating the data included in the final study report are kept in electronic format and are available for auditing and inspection.
4. The Agency may publish appropriate templates for the protocol, abstract and final study report.
For the purposes of this chapter, the following definitions shall apply:
(1) "Start of data collection" means the date from which information on the first study subject is first recorded in the study dataset or, in the case of the secondary use of data, the date from which data extraction starts;
(2) "End of data collection" means the date from which the analytical dataset is completely available.
Article 38
Format of post-authorisation safety studies
Protocols, abstracts and final study reports for non-interventional post-authorisation safety studies shall be submitted in the format set out in Annex III.
Article 39
Data protection
This Regulation shall apply without prejudice to the obligations of national competent authorities and marketing authorisation holders relating to their processing of personal data under Directive 95/46/EC or the obligations of the Agency relating to its processing of personal data under Regulation (EC) No. 45/2001.
Article 40
Transitional provisions
1. The obligation on the part of marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency to use the terminology provided for in points (c) to (g) of Article 25 shall apply from 1 July 2016.
2. Article 26(2) shall apply from 1 July 2016.
3. The obligation on the part of the marketing authorisation holder to comply with the format and content as provided for in Articles 29 to 38 shall apply from 10 January 2013.
Article 41
Entry into force and application
This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
It shall apply from 10 July 2012.
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.
Done at Brussels, 19 June 2012.
For the Commission
The President
José Manuel BARROSO
**RISK MANAGEMENT PLANS**
The risk management plan shall consist of the following modules:
Part I: Product(s) overview
Part II: Safety specification
Module SI: Epidemiology of the indication(s) and target population(s)
Module SII: Non-clinical part of the safety specification
Module SIII: Clinical trial exposure
Module SIV: Populations not studied in clinical trials
Module SV: Post-authorisation experience
Module SVI: Additional EU requirements for the safety specification
Module SVII: Identified and potential risks
Module SVIII: Summary of the safety concerns
Part III: Pharmacovigilance plan (including post-authorisation safety studies)
Part IV: Plans for post-authorisation efficacy studies
Part V: Risk minimisation measures (including evaluation of the effectiveness of risk minimisation activities)
Part VI: Summary of the risk management plan
Part VII: Annexes
**FORMAT OF THE ELECTRONIC PERIODIC SAFETY UPDATE REPORTS**
The periodic safety update report shall consist of the following modules:
Part I Title page including signature
Part II Executive Summary
Part III Table of contents
1. Introduction
2. Worldwide marketing authorisation status
3. Actions taken in the reporting interval for safety reasons
4. Changes to reference safety information
5. Estimated exposure and use patterns
6. Data in summary tabulations
7. Summaries of significant findings from clinical trials during the reporting interval
8. Findings from non-interventional studies
9. Information from other clinical trials and sources
10. Non-clinical data
11. Literature
12. Other periodic reports
13. Lack of efficacy in controlled clinical trials
14. Late-breaking information
15. Overview on signals: New, ongoing or closed
16. Signal and risk evaluation
17. Benefit evaluation
18. Integrated benefit-risk analysis for authorised indications
19. Conclusions and actions
20. Appendices to the periodic safety update report
**PROTOCOLS, ABSTRACTS AND FINAL STUDY REPORTS**
**FOR POST-AUTHORISATION SAFETY STUDIES**
1. Title: informative title including a commonly used term indicating the study design and the medicinal product, substance or drug class concerned, and a sub-title with a version identifier and the date of the last version.
2. Marketing authorisation holder.
3. Responsible parties including a list of all collaborating institutions and other relevant study sites.
4. Abstract: stand-alone summary of the study protocol, including the following subsections:
(a) title with subtitles including version and date of the protocol and name and affiliation of the main author;
(b) rationale and background;
(c) research question and objectives;
(d) study design;
(e) population;
(f) variables;
(g) data sources;
(h) study size;
(i) data analysis;
(j) milestones.
5. Amendments and updates: any substantial amendment and update to the study protocol after the start of data collection, including a justification for the amendment or update, the date of the change, and a reference to the section of the protocol where the change has been made.
6. Milestones: table with planned dates for the following milestones:
(a) start of data collection;
(b) end of data collection;
(c) study progress report(s) as referred to in Article 107m(5) of Directive 2001/83/EC;
(d) interim report(s) of study results, if applicable;
(e) final report of study results.
7. Rationale and background: description of the safety hazard(s), the safety profile or the risk management measures that led to the study being imposed as an obligation for a marketing authorisation.
8. Research question and objectives in accordance with the decision of the national competent authority that imposed the study as an obligation.
9. Research methods: description of the research methods, including:
(a) study design;
(b) setting: study population defined in terms of persons, place, time period, and selection criteria, including the rationale for any inclusion and exclusion criteria. Where any sampling from a source population is undertaken, a description of the source population and details of sampling methods shall be provided. Where the study design is a systematic review or a meta-analysis, the criteria for the selection and eligibility of studies shall be explained;
(c) variables;
(d) data sources: strategies and data sources for determining exposures, outcomes and all other variables relevant to the study objectives. Where the study will use an existing data source, such as electronic health records, any information on the validity of the recording and coding of the data shall be reported. In the case of a systematic review or meta-analysis, the search strategy and processes and any methods for confirming data from investigators shall be described;
(e) study size: any projected study size, precision sought for study estimates and any calculation of the study size that can minimally detect a pre-specified risk with a pre-specified interpretative power;
(f) data management;
(g) data analysis;
(h) quality control;
(i) limitations of the research methods.
10. Protection of human subjects: safeguards in order to comply with national and Union requirements for ensuring the well-being and rights of participants in non-interventional post-authorisation safety studies.
11. Management and reporting of adverse events/adverse reactions and other medically important events while the study is being conducted.
12. Plans for disseminating and communicating study results.
1. Title, with subtitles including date of the abstract and name and affiliation of main author.
2. Keywords (not more than five keywords indicating the main study characteristics).
3. Rationale and background.
4. Research question and objectives.
5. Study design.
6. Setting.
7. Subjects and study size, including dropouts.
8. Variables and data sources.
9. Results.
10. Discussion (including, where relevant, an evaluation of the impact of study results on the risk-benefit balance of the product).
11. Marketing authorisation holder.
12. Names and affiliations of principal investigators.
1. Title: title including a commonly used term indicating the study design; sub-titles with date of final report and name and affiliation of the main author.
2. Abstract: stand-alone summary referred to in Section 2 of this Annex.
3. Marketing authorisation holder: name and address of the marketing authorisation holder.
4. Investigators: names, titles, degrees, addresses and affiliations of the principal investigator and all co-investigators, and list of all collaborating primary institutions and other relevant study sites.
5. Milestones: dates for the following milestones:
(a) start of data collection (planned and actual dates);
(b) end of data collection (planned and actual dates);
(c) study progress reports;
(d) interim reports of study results, where applicable;
(e) final report of study results (planned and actual date);
(f) any other important milestone applicable to the study, including date of study registration in the electronic study register.
6. Rationale and background: description of the safety concerns that led to the study being initiated, and critical review of relevant published and unpublished data evaluating pertinent information and gaps in knowledge that the study is intended to fill.
7. Research question and objectives.
8. Amendments and updates to the protocol: list of any substantial amendments and updates to the initial study protocol after the start of data collection, including a justification for each amendment or update.
9. Research methods
9.1. Study design: key elements of the study design and rationale for this choice.
9.2. Setting: setting, locations, and relevant dates for the study, including periods of recruitment, follow-up, and data collection. In the case of a systematic review or meta-analysis, study characteristics used as criteria for eligibility, with rationale.
9.3. Subjects: any source population and eligibility criteria for study subjects. Sources and methods for selection of participants shall be provided, including, where relevant, methods for case ascertainment, as well as number of and reasons for dropouts.
9.4. Variables: all outcomes, exposures, predictors, potential confounders, and effect modifiers, including operational definitions. Diagnostic criteria shall be provided, where applicable.
9.5. Data sources and measurement: for each variable of interest, sources of data and details of methods of assessment and measurement. If the study has used an existing data source, such as electronic health records, any information on the validity of the recording and coding of the data shall be reported. In the case of a systematic review or meta-analysis, description of all information sources, search strategy, methods for selecting studies, methods of data extraction and any processes for obtaining or confirming data from investigators.
9.7. Study size: study size, rationale for any study size calculation and any method for attaining projected study size.
9.8. Data transformation: transformations, calculations or operations on the data, including how quantitative data were handled in the analyses and which groupings were chosen and why.
(a) main summary measures;
(b) all statistical methods applied to the study;
(c) any methods used to examine subgroups and interactions;
(d) how missing data were addressed;
(e) any sensitivity analyses;
(f) any amendment to the plan of data analysis included in the study protocol, with rationale for the change.
10. Results: comprising the following subsections:
10.1. Participants: numbers of study subjects at each stage of study. In the case of a systematic review or meta-analysis, number of studies screened, assessed for eligibility and included in the review with reasons for exclusion at each stage.
10.2. Descriptive data: characteristics of study participants, information on exposures and potential confounders and number of participants with missing data. In the case of a systematic review or meta-analysis, characteristics of each study from which data were extracted.
10.3. Outcome data: numbers of study subjects across categories of main outcomes.
10.4. Main results: unadjusted estimates and, if applicable, confounder-adjusted estimates and their precision. Where relevant, estimates of relative risk shall be translated into absolute risk for a meaningful time period.
11. Discussion
11.1. Key results: key results with reference to the study objectives, prior research in support of and conflicting with the findings of the completed post-authorisation safety study, and, where relevant, the impact of the results on the risk-benefit balance of the product.
11.2. Limitations: limitations of the study taking into account circumstances that may have affected the quality or integrity of the data, limitations of the study approach and methods used to address them, sources of potential bias and imprecision, and validation of the events. Both the direction and magnitude of potential biases shall be discussed.
11.3. Interpretation: interpretation of results, considering objectives, limitations, multiplicity of analyses, results from similar studies and other relevant evidence.
12. References.
---