---
title: "\"ОФС.1.7.1.0015.18. Общая фармакопейная статья. Филграстимы\""
number: "ОФС.1.7.1.0015.18"
issuer: "Министерство здравоохранения Российской Федерации"
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-7-1-0015-18"
---

## "ОФС.1.7.1.0015.18. Общая фармакопейная статья. Филграстимы"

# "ОФС.1.7.1.0015.18. Общая фармакопейная статья. Филграстимы"

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)

("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II")

> [!IMPORTANT]
> В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018.
> Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 14.03.2019 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи.


<a id="p100001"></a>**МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ**

<a id="p100002"></a>**ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ**


| <a id="p100003"></a>Филграстимы | <a id="p100004"></a><a id="p100005"></a>ОФС.1.7.1.0015.18<br>Вводится впервые |
| --- | --- |


<a id="p100006"></a>Аминокислотная последовательность
<a id="p100007"></a>MTPLGPASSL PQSFLLKCLE QVRKIQGDGA ALQEKLCATY KLCHPEELVL LGHSLGIPWA PLSSCPSQAL QLAGCLSQLH SGLFLYQGLL QALEGISPEL GPTLDTLQLD VADFATTIWQ QMEELGMAPA LQPTQGAMPA FASAFQRRAG GVLVASHLQS FLEVSYRVLR HLAQP


| <a id="p100008"></a>Эмпирическая формула | <a id="p100009"></a>C845 H1339 N223 O243 S9 |
| --- | --- |
| <a id="p100010"></a>Молекулярная масса | <a id="p100011"></a>18 799 Да |


<a id="p100012"></a>Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на филграстимы, действующим веществом которых являются негликозилированные белки, имеющие первичную структуру гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ с дополнительной аминокислотой (N-концевым метионином), синтезированный рекомбинантным штаммом бактерии Escherichia coli.
<a id="p100013"></a>Г-КСФ человека продуцируется и секретируется эндотелиальными клетками, моноцитами и другими клетками иммунной системы. Белок стимулирует пролиферацию и дифференцировку лейкоцитарных стволовых клеток в зрелые гранулоциты и их выход в кровь из костного мозга.
<a id="p100014"></a>Настоящая общая фармакопейная статья включает требования к рекомбинантному филграстиму (гранулоцитарно-колониестимулирующему фактору), полученному с использованием технологии рекомбинантной ДНК с применением в качестве экспрессионной системы бактериальные клетки. Препараты филграстимов стимулируют пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, и их высвобождение из костного мозга в кровь.
<a id="p100015"></a>Требования, приведенные в настоящей общей фармакопейной статье, могут быть дополнены с учетом специфических свойств лекарственного средства и технологии его производства.
<a id="p100016"></a>Данная статья не распространяется на модифицированные филграстимы (пегилированные филграстимы).


## <a id="p100017"></a>ПРОИЗВОДСТВО


<a id="p100018"></a>Производство филграстимов осуществляется с применением технологии рекомбинантной ДНК и должно проводиться в условиях соблюдения правил надлежащей производственной практики.
<a id="p100019"></a>Экспрессирующая конструкция, штамм-продуцент, производство лекарственного средства, включая банки штаммов-продуцентов, должны быть, охарактеризованы в объеме и в соответствии с требованиями, изложенными в [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-7-1-0007-15) "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК".
<a id="p100020"></a>В качестве штамма-продуцента филграстима используют рекомбинантный штамм бактерии Escherichia coli, в геном которой методом генной инженерии встроен ген, кодирующий синтез Г-КСФ человека. Производство основано на системе банков клеток-продуцентов - Главного банка клеток (ГБК) и Рабочего банка клеток (РБК).
<a id="p100021"></a>При изменениях производственного процесса, представляются доказательства сопоставимости продуктов до и после внесения изменений. Изменения не должны оказывать влияние на качество филграстима и/или стабильность и воспроизводимость процесса производства.


## <a id="p100022"></a>ИСПЫТАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ


<a id="p100023"></a>Требования к испытаниям фармацевтической субстанции регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-7-1-0007-15) "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК".
<a id="p100024"></a>Описание. Прозрачная, бесцветная жидкость, допускается слегка желтоватое окрашивание. Определение проводят визуально.
<a id="p100025"></a>Подлинность. Подлинность должна быть подтверждена с помощью комплекса взаимодополняющих методов (не менее 3), один из которых биологический - определение специфической активности, второй - пептидное картирование. Определение проводят в соответствии с ОФС "Пептидное картирование" - метод, подтверждающий первичную аминокислотную последовательность, позволяющие специфически идентифицировать филграстим с использованием стандартных образцов. Помимо указанных методов, подлинность может быть подтверждена методами: электрофорезом в полиакриламидном геле, изоэлектрическим фокусированием, обращено-фазовой и эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографией и другими методами с доказанной специфичностью. Выбор метода испытания должен быть обоснован.
<a id="p100026"></a>Для испытаний могут использоваться методы в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0005-15) "Высокоэффективная жидкостная хроматография", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0022-15) "Капиллярный электрофорез", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0023-15) "Электрофорез в полиакриламидном геле", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-7-2-0021-15) "Изоэлектрическое фокусирование", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-7-2-0022-15) "Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот", [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-7-2-0033-15) "Метод иммуноферментного анализа" и другие валидированные методики. Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100027"></a>Прозрачность. Раствор должен быть прозрачным или степень опалесценции не должна превышать эталон 1. Испытания проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-0007-15) "Прозрачность и степень мутности жидкостей".
<a id="p100028"></a>Цветность. Раствор должен быть бесцветным или не должен превышать окраску эталона Y6. Испытания проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0006-15) "Степень окраски жидкостей".
<a id="p100029"></a>pH. Допустимый интервал значений pH указывается в фармакопейной статье и нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-0004-15) "Ионометрия".
<a id="p100030"></a>Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси.
<a id="p100031"></a>Чистоту субстанции оценивают комплексом (не менее 3) взаимодополняющих методов, позволяющих охарактеризовать содержание соединений с молекулярной массой большей, чем молекулярная масса филграстима, примесей с зарядом и молекулярной массой, отличающейся от филграстима, родственных белков.
<a id="p100032"></a>в зависимости от вида примеси определяют:
- <a id="p100033"></a>содержание соединений с молекулярной массой большей, чем молекулярная масса филграстима не должно превышать 2% (испытания проводят методом эксклюзионной хроматографии в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0001-15) "Хроматография", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0005-15) "Высокоэффективная жидкостная хроматография");
- <a id="p100034"></a>содержание соединений с зарядом, отличающимся от филграстима не должно превышать 10% (испытание проводят методом изоэлектрического фокусирования в соответствии с ОФС "Изофокусирование");
- <a id="p100035"></a>содержание соединений с молекулярной массой, отличающейся от филграстима не должно превышать 2% (испытания проводят методом электрофореза в полиакриламидном геле (SDS-PAGE электрофорез) в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0021-15) "Электрофорез", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0023-15) "Электрофорез в полиакриламидном геле");
- <a id="p100036"></a>родственные белки: содержание единичной родственной примесей не должно превышать 2%, суммы - 3,5% (испытания проводят методом жидкостной хроматографии в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0001-15) "Хроматография" и [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0005-15) "Высокоэффективная жидкостная хроматография").
<a id="p100037"></a>Методики испытаний должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Выбор методов оценки чистоты должен быть обоснован.
<a id="p100038"></a>Остаточные белки клетки-хозяина. Приводят нормы по содержанию остаточных белков клетки-хозяина. Остаточные белки клетки-хозяина могут быть определены иммунохимическими методами (например, радиоиммунологическим или ИФА). Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100039"></a>Содержание остаточных белков клеток-хозяина и ДНК штамма-продуцента не должно превышать значений, установленных в фармакопейной статье или в нормативной документации, и не превышать показателей, определенных международными требованиями.
<a id="p100040"></a>Остаточная ДНК штамма-продуцента. Нормативные требования не должны превышать значений, указанных в фармакопейной статье или в нормативной документации и не должны превышать показателей, определенных международными требованиями.
<a id="p100041"></a>Определение проводят методом гибридизации с зондами, меченными биотином, дигоксигенином, другой меткой или другим валидированным методом. Определение проводят методом гибридизации с зондами, меченными биотином, дигоксигенином, другой меткой или другим валидированным методом. Возможно использования готовых наборов реагентов, с использованием валидированной методики.
<a id="p100042"></a>Микробиологическая чистота. Субстанция до стерилизующей фильтрации должна выдерживать требования, предъявляемые к фармацевтическим субстанциям, предназначенным для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".
<a id="p100043"></a>Стерильность. Субстанция должна быть стерильной, если хранится после стерилизующей фильтрации. Испытания стерильности проводят методом прямого посева или методом мембранной фильтрации в соответствии с ОФС "Стерильность".
<a id="p100044"></a>Бактериальные эндотоксины. Содержание бактериальных эндотоксинов должно соответствовать нормам, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Бактериальные эндотоксины".
<a id="p100045"></a>Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксична. Испытание проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-4-0004-15) "Аномальная токсичность". Период наблюдения за животными составляет 7 сут.
<a id="p100046"></a>Белок. Требования должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Испытания проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-1-0003-15) "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области" или ОФС "Определение белка" или в соответствии с другой валидированной методикой.
<a id="p100047"></a>Вещества, вносимые в субстанцию. Проводят определение количественного содержания веществ, используемых в качестве стабилизатора (например, полисорбат). Содержание полисорбата должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию. Определение полисорбата проводится в случае, если в состав субстанции входят соединения указанного класса.
<a id="p100048"></a>Содержание полисорбата определяют методами: обращено-фазовой хроматографии, газовой хроматографии, спектрометрии или иным валидированным методом. Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100049"></a>Полисорбат. Содержание полисорбата должно соответствовать нормам, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100050"></a>Определение проводится для субстанций, в состав которых входят соединения указанного класса.
<a id="p100051"></a>Методика определения, параметры пригодности системы и нормы определяются типом полисорбата, входящего в состав филграстима и используемым методом испытания.
<a id="p100052"></a>Выбор метода оценки полисорбата должен быть обоснован. Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100053"></a>Специфическая активность. Субстанция должна выдерживать требования, указанные в фармакопейной статье или нормативной документации. Специфическая активность должна составлять не менее 1,0·108 МЕ на 1 мг белка. Количественное определение активности филграстима проводят с использованием биологического метода in vitro на соответствующей линии клеток, чувствительных к филграстиму, оценивая их пролиферацию под влиянием филграстима.
<a id="p100054"></a>Специфическую активность определяют путем сопоставления активности разведений субстанции и разведений Международного Стандарта филграстима или стандартного препарата, калиброванного по Международному Стандарту в международных единицах.
<a id="p100055"></a>Методика должны быть изложена в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию.
<a id="p100056"></a>Транспортирование и хранение. В герметичном контейнере при температуре, указанной в нормативной документации. Для замороженного раствора недопустимо повторное замораживание и оттаивание.


## <a id="p100057"></a>ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ


<a id="p100058"></a>Лекарственные препараты на основе филграстима выпускают в формах для парентерального применения: раствор для инъекций (для внутривенного и подкожного введения) и инфузий.
<a id="p100059"></a>Требования к испытаниям лекарственных препаратов филграстима регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-7-1-0007-15) "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК" и [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-1-0007-15) "Лекарственные формы для парентерального применения".


## <a id="p100060"></a>ИСПЫТАНИЯ


<a id="p100061"></a>Описание. Приводится описание свойств соответствующей лекарственной формы лекарственного препарата.
<a id="p100062"></a>Подлинность. Подлинность подтверждается комплексом взаимодополняющих методов, позволяющих специфически идентифицировать филграстим, среди которых обязательными являются биологический и метод пептидного картирования. Испытания подлинность лекарственного препарата проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0005-15) "Высокоэффективная жидкостная хроматография", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-7-2-0021-15) "Изоэлектрическое фокусирование", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0022-15) "Капиллярный электрофорез", [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-7-2-0022-15) "Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот", [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-7-2-0033-15) "Метод иммуноферментного анализа" и др.
<a id="p100063"></a>Прозрачность. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытания проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-0007-15) "Прозрачность и степень мутности жидкостей".
<a id="p100064"></a>Цветность. Лекарственный препарат должен соответствовать требования, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытание проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0006-15) "Степень окраски жидкостей".
<a id="p100065"></a>pH. Указывается допустимый интервал значений pH. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-0004-15) "Ионометрия".
<a id="p100066"></a>Извлекаемый объем. Должен быть не менее номинального должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье и нормативной документации. Определение проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-2-0003-15) "Извлекаемый объем для лекарственных форм для парентерального применения".
<a id="p100067"></a>Осмолярность <*>. Указывается допустимый интервал значений осмолярности лекарственного препарата. Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0003-15) "Осмолярность".
<a id="p100068"></a>Примечание: <*> - при необходимости показатель "Осмолярность" может быть заменен на показатель "Осмоляльность" с приведением обоснования замены.

<a id="p100069"></a>Механические включения. Видимые механические включения должны соответствовать требованиям ОФС "Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах".
<a id="p100070"></a>Невидимые механические включения должны соответствовать требованиям [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-2-0006-15) "Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения".
<a id="p100071"></a>Испытания проводят в соответствии с указанными ОФС.
<a id="p100072"></a>Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси.
<a id="p100073"></a>Испытание проводится аналогично, как указано для фармацевтической субстанции.
<a id="p100074"></a>Стерильность. Лекарственный препарат должен быть стерильным. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Стерильность" методом прямого посева или мембранной фильтрации.
<a id="p100075"></a>Бактериальные эндотоксины. Содержание бактериальных эндотоксинов в лекарственном препарате должно соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации на лекарственный препарат. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Бактериальные эндотоксины".
<a id="p100076"></a>Аномальная токсичность. Лекарственный препарат должен быть нетоксичным. Испытания проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-4-0004-15) "Аномальная токсичность". Период наблюдения за животными составляет 7 сут.
<a id="p100077"></a>Белок. Требования должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации. Испытание проводят в соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-2-1-1-0003-15) "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области" и ОФС "Определение белка" или в соответствии с другой валидированной методикой.
<a id="p100078"></a>Выбор метода определения белка должен быть обоснован.
<a id="p100079"></a>Вещества, вносимые в препарат.
<a id="p100080"></a>Полисорбаты. Определение проводится для лекарственных препаратов филграстимов, в состав которых входят соединения указанного класса. Используется метод обращено-фазовой хроматографии, газовой хроматографии, спектрометрический метод или иной метод с доказанной специфичностью, правильностью и прецизионностью.
<a id="p100081"></a>Методика определения, параметры пригодности системы и нормы определяются типом полисорбата, входящего в состав лекарственного препарата и используемым методом испытания.
<a id="p100082"></a>Выбор метода оценки полисорбата должен быть обоснован. Методика должна быть приведена в фармакопейной статье или нормативной документации на лекарственный препарат.
<a id="p100083"></a>Испытание проводится аналогично, как указано для фармацевтической субстанции.
<a id="p100084"></a>Специфическая активность. Специфическая активность должна соответствовать нормам, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Количественное определение активности филграстима проводят с использованием биологического метода in vitro на соответствующей линии клеток, чувствительных к филграстиму, оценивая их пролиферацию под влиянием филграстима.
<a id="p100085"></a>Специфическую активность лекарственного препарата определяют путем сопоставления активности разведений испытуемого препарата и разведений Международного Стандарта филграстима или стандартного препарата, калиброванного по Международному Стандарту в международных единицах.
<a id="p100086"></a>Испытание проводят в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.
<a id="p100087"></a>Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям, указанным в фармакопейной статье или нормативной документации. Методы определения специфической активности с использованием стандартных образцов приводятся в фармакопейной статье или нормативной документации.
<a id="p100088"></a>Упаковка и Маркировка. В соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-1-0007-15) "Лекарственные формы для парентерального применения" и [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-1-0025-18) "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств".
<a id="p100089"></a>Транспортирование, хранение. В соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/ofs-1-4-1-0007-15) "Лекарственные формы для парентерального применения" и [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-1-0025-18) "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств". В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C, не допускается замораживание.



<a id="p100090"></a>

---