ФС.3.3.0008.22. Фармакопейная статья. Гексэтидин, раствор для местного применения
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Гексэтидин, раствор для местного применения Гексэтидин, раствор для местного применения Hexetidini solutio ad usum localem | ФС.3.3.0008.22 |
| Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гексэтидин, раствор для местного применения. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Растворы» и ниже приведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества гексэтидина C21H45N3.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Растворы».
Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гексэтидина на хроматограмме раствора стандартного образца гексэтидина (раздел «Количественное определение»).
pH. От 4,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ. Все растворы используют свежеприготовленными.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля, на стеклянной подложке.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — толуол 10:90.
Испытуемый раствор. В делительную воронку помещают объем препарата, соответствующий 20 мг гексэтидина, 20 мл воды и 10 мл метиленхлорида и встряхивают в течение 2 мин. Содержимое воронки переносят в центрифужную пробирку и центрифугируют в течение 5 мин при 3000 об/мин. Нижний (органический) слой переносят в коническую колбу. Верхний (водный) слой возвращают в делительную воронку, прибавляют 10 мл метиленхлорида и повторяют процедуру, объединяя органические извлечения. Содержимое колбы упаривают досуха на водяной бане при 60 +/- 5 °C. Остаток растворяют в 1,0 мл гептана и центрифугируют в течение 5 мин при 2000 об/мин.
Раствор стандартного образца гексэтидина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг стандартного образца гексэтидина, растворяют в гептане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4 мг стандартного образца примеси A, 4 мг стандартного образца примеси B и 10 мг стандартного образца примеси C, растворяют в растворе стандартного образца гексэтидина и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора гептаном до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл стандартного раствора Б и доводят объем раствора гептаном до метки.
Примесь A (дегидрогексэтидин): 2-этил-N-{[1-(2-этилгексил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол-4-ил]метил}гексан-1-амин, CAS 188655-38-1;
Примесь B (триамин): N1,N3-бис(2-этилгексил)-2-метилпропан-1,2,3-триамин, CAS 3687-16-9;
Примесь C (гексэдин): 2,6-бис(2-этилгексил)-7а-метилгексагидро-1H-имидазол[1,5-c]имидазол, CAS 5980-31-4.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (100 мкг), стандартного раствора А (2 мкг примеси A, 2 мкг примеси B и 5 мкг примеси C), стандартного раствора Б (1 мкг примеси A, 1 мкг примеси B и 2,5 мкг примеси C) и раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (0,4 мкг примеси A, 0,4 мкг примеси B и 1 мкг примеси C). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру, насыщенную в течение 30 мин парами аммиака, и выдерживают 15 мин. Пластинку вынимают, высушивают на воздухе до исчезновения запаха аммиака, помещают в камеру, насыщенную в течение 1 ч ПФ, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают на воздухе, помещают в камеру, насыщенную парами йода, и выдерживают в течение 11 +/- 1 мин. Пластинку вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы должны обнаруживаться 4 четкие зоны адсорбции.
На хроматограмме стандартного раствора А должны наблюдаться 4 разделенные зоны адсорбции в следующей последовательности по возрастанию Rf: примесь B, примесь A, гексэтидин, примесь C.
Допустимое содержание примесей
На хроматограмме испытуемого раствора:
- зона адсорбции каждой из примесей A, B и C по совокупности величины и интенсивности окраски не должны превышать зону адсорбции соответствующей примеси на хроматограмме стандартного раствора А (примеси A — не более 2,0%, примеси B — не более 2,0%, примеси C — не более 5,0%);
- зона адсорбции любой другой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции гексэтидина на хроматограмме стандартного раствора А (не более 2,0%).
Сумма примесей — не более 10,0%.
Извлекаемый объем. В соответствии с ОФС «Извлекаемый объем».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 0,79 г аммония ацетата в воде, прибавляют 10 мл тетрабутиламмония гидроксида раствора 40%, доводят объем раствора водой до 1000 мл и доводят значение pH раствора уксусной кислотой ледяной до 11,00 +/- 0,05.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают объем препарата, соответствующий около 4 мг гексэтидина, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца гексэтидина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 20 мг (точная навеска) стандартного образца гексэтидина, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 5 | 60 | 40 |
| 5 — 29 | 60 \rightarrow 30 | 40 \rightarrow 70 |
| 29 — 35 | 30 | 70 |
| 35 — 36 | 30 \rightarrow 60 | 70 \rightarrow 40 |
| 36 — 45 | 60 | 40 |
Хроматографируют раствор стандартного образца гексэтидина и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гексэтидина:
- фактор асимметрии пика (AS) гексэтидина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика гексэтидина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гексэтидина, должна составлять не менее 15000 теоретических тарелок.
Содержание гексэтидина C21H45N3 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot L \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot V_{1} \cdot L \cdot 5} ,
где S1 — площадь пика гексэтидина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гексэтидина на хроматограмме раствора стандартного образца гексэтидина;
V1 — объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
a0 — навеска стандартного образца гексэтидина, мг;
P — содержание гексэтидина в стандартном образце гексэтидина, %;
L — заявленное количество гексэтидина в препарате, мг/мл.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».