ФС.3.3.0003.22. Фармакопейная статья. Аскорбиновая кислота + Кальция глюконат + Парацетамол + Рутозида тригидрат + Фенилэфрина гидрохлорид + Фенирамина малеат, порошок для приготовления раствора для приема внутрь
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат аскорбиновая кислота + кальция глюконат + парацетамол + рутозида тригидрат + фенилэфрина гидрохлорид + фенирамина малеат, порошок для приготовления раствора для приема внутрь. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Порошки» и нижеприведенным требованиям.
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества парацетамола C8H9NO2;
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества аскорбиновой кислоты C6H8O6;
- не менее 90,0% и не более 100,0% от заявленного количества кальция глюконата C12H22CaO14·H2O;
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества рутозида тригидрата C27H30O16·3H2O;
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества фенилэфрина гидрохлорид C9H13NO2·HCl;
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества фенирамина малеат C9H13NO2·HCl.
Описание. Содержание раздела должно соответствовать требованиям ОФС «Порошки».
1. ВЭЖХ. Время удерживания основных пиков на хроматограммах испытуемых растворов должно соответствовать времени удерживания соответствующих пиков аскорбиновой кислоты, парацетамола, рутозида, фенилэфрина гидрохлорида, фенирамина малеата на хроматограммах растворов стандартных образцов и стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
2. Качественная реакция. Навеску порошка, соответствующую около 200 мг кальция глюконата, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды и тщательно перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр с размером пор 8 — 15 мкм. К 2 мл фильтрата прибавляют 0,3 мл железа(III) хлорида раствора 3%. Должно наблюдаться образование бурого окрашивания.
Время растворения. Не более 2 мин. Допускается опалесценция раствора и наличие нерастворенных частиц желтого цвета (ОФС «Время растворения»).
Содержимое одного пакетика растворяют в 200 мл горячей воды при постоянном перемешивании. Внешний вид раствора оценивают через 2 мин.
pH. В соответствии с ОФС «Ионометрия», метод 3.
Масса содержимого упаковки. В соответствии с требованиями ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».
1. Аскорбиновая кислота, парацетамол, рутозида тригидрат, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1) методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение. Аскорбиновая кислота, парацетамол, рутозид, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат».
Испытуемый раствор. Содержимое одного пакетика помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин при периодическом встряхивании, не допуская нагревания выше 25 °C, прибавляют около 180 мл трифторуксусной кислоты раствора 0,05%, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин при периодическом встряхивании, не допуская нагревания выше 25 °C, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Испытуемый раствор для определения парацетамола. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки и перемешивают.
Испытуемый раствор для определения аскорбиновой кислоты. Содержимое одного пакетика помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют около 190 мл трифторуксусной кислоты раствора 0,05%, интенсивно встряхивают в течение 2 мин, не допуская нагревания выше 25 °C, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки и перемешивают.
Содержание аскорбиновой кислоты C6H8O6 в одном пакетике в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot 1 \cdot 2 \cdot 10 \cdot 20 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 12,5 \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика аскорбиновой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора для определения аскорбиновой кислоты;
S0 — площадь пика аскорбиновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца;
a0 — навеска стандартного образца аскорбиновой кислоты, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце аскорбиновой кислоты, %;
L — заявленное количество аскорбиновой кислоты в одном пакетике, мг.
Содержание парацетамола C8H9NO2 в одном пакетике в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot 1 \cdot 2 \cdot 20 \cdot 10 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 12,5 \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика парацетамола на хроматограмме испытуемого раствора для определения парацетамола;
S0 — площадь пика парацетамола на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца парацетамола, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце парацетамола, %;
L — заявленное количество парацетамола в одном пакетике, мг.
Содержание рутозида C27H30O16, фенилэфрина гидрохлорида C9H13NO2·HCl, фенирамина малеата C16H20N2·C4H4O4 в одном пакетике в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot 1 \cdot 20 \cdot 10 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце рутозида тригидрата/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата, %;
L — заявленное количество рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата в одном пакетике, мг.
2. Кальция глюконат. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1) методом титриметрии.
Испытуемый раствор. Содержимое одного пакетика помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл (далее определение проводят, как описано в разделе «Количественное определение. Кальция глюконат»).
Содержание кальция глюконата C12H22CaO14·H2O в одном пакетике в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{V \cdot K \cdot 4,484 \cdot 100 \cdot 100}{20 \cdot L} ,
где V — объем 0,01 М раствора натрия эдетата, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
K — поправочный коэффициент к титру 0,01 М раствора натрия эдетата;
L — заявленное количество кальция глюконата в одном пакетике, мг.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в соответствии с требованиями ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография».
Гептансульфоната раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 950 мл воды, 2,2 г натрия гептансульфоната и 4,7 мл муравьиной кислоты безводной, навеску растворяют, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор не более 0,45 мкм. Срок годности раствора — 3 сут при температуре 15 — 25 °C.
Подвижная фаза А (ПФ А). Ацетонитрил — гептансульфоната раствор 15:85. Срок годности раствора — 2 сут при температуре 15 — 25 °C.
Подвижная фаза Б (ПФ Б). Ацетонитрил — гептансульфоната раствор 40:60. Срок годности раствора — 2 сут при температуре 15 — 25 °C.
Растворитель. Смесь метанола и гептансульфоната раствора в соотношении 10:90. Срок годности раствора — 2 сут при температуре 15 — 25 °C.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, содержащую около 50 мг парацетамола помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 5 мл метанола, тщательно встряхивают в течение 5 мин, прибавляют 40 мл гептансульфоната раствора, обрабатывают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, не допуская нагревания выше 25 °C, доводят объем раствора гептансульфоната раствором до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор стандартного образца 4-аминофенола 20 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 20 мг (точная навеска) стандартного образца 4-аминофенола (CAS 123-30-8), растворяют в растворителе, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор стандартного образца 4-аминофенола 1 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца 4-аминофенола 20 мкг/мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца 4-аминофенола 1 мкг/мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствор стандартного образца 4-аминофенола 20 мкг/мл, доводят объем раствора испытуемым раствором до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.
| Время/мин | ПФ А, % | ПФ Б, % |
|---|---|---|
| 0 — 15 | 100 \rightarrow 60 | 0 \rightarrow 40 |
| 15 — 18 | 60 \rightarrow 0 | 40 \rightarrow 100 |
| 18 — 23 | 0 | 100 |
| 23 — 28 | 0 \rightarrow 100 | 100 \rightarrow 0 |
| 28 — 40 | 100 | 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца 4-аминофенола 1 мкг/мл, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, растворитель и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания пика парацетамола — 1 (около 6 мин), 4-аминофенола — 1,7.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика 4-аминофенола должно быть не менее 10/1.
На хроматограмме раствора стандартного образца 4-аминофенола 1 мкг/мл:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику 4-аминофенола должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок;
- фактор асимметрии (As) пика 4-аминофенола должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение значений времени удерживания и площади пика 4-аминофенола должно быть не более 10% (6 введений);
На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками парацетамола и 4-аминофенола должно быть не менее 2,5.
Содержание 4-аминофенола в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 1 \cdot 50 \cdot G \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 20 \cdot 50 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot 400 \cdot L} ,
где S1 — площадь пика 4-аминофенола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика 4-аминофенола на хроматограмме раствора стандартного образца;
a0 — навеска стандартного образца 4-аминофенола, мг;
G — средняя масса содержимого пакетиков, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце 4-аминофенола, %;
L — заявленное количество парацетамола в одном пакетике, мг.
Не учитывают пики растворителя и пики с площадью менее площади пика 4-аминофенола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).
Допустимое содержание примесей:
Вода. Не более 2% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,25 г (точная навеска) порошка.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
1. Аскорбиновая кислота, парацетамол, рутозид, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат. Определение проводят методом ВЭЖХ в соответствии с ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография».
Подвижная фаза A (ПФ A). Трифторуксусной кислоты раствор 0,05%.
Подвижная фаза B (ПФ B). Ацетонитрил — трифторуксусной кислоты раствор 0,05% 30:70. Раствор используют свежеприготовленным или хранят при температуре 2 — 8 °C не более 3 сут.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, эквивалентную около 500 мг парацетамола, 20 мг рутозида тригидрата, 10 мг фенилэфрина гидрохлорида, 20 мг фенирамина малеата помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл метанола, обрабатывают на ультразвуковой бане в течение 10 мин при периодическом встряхивании, не допуская нагревания выше 25 °C, прибавляют около 180 мл трифторуксусной кислоты раствора 0,05%, обрабатывают на ультразвуковой бане в течение 10 мин при периодическом встряхивании, не допуская нагревания выше 25 °C, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Испытуемый раствор для определения парацетамола. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки и перемешивают.
Испытуемый раствор для определения аскорбиновой кислоты. Точную навеску порошка, эквивалентную около 200 мг аскорбиновой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют около 190 мл трифторуксусной кислоты раствора 0,05%, интенсивно встряхивают в течение 2 мин, не допуская нагревания выше 25 °C, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки и перемешивают.
Стандартный раствор. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца парацетамола, около 20 мг (точная навеска) стандартного образца рутозида тригидрата, около 20 мг (точная навеска) стандартного образца фенирамина малеата и около 10 мг (точная навеска) стандартного образца фенилэфрина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в 18 мл метанола, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Срок годности раствора — 5 сут при температуре не выше 15 °C.
Раствор стандартного образца аскорбиновой кислоты. Около 16 мг (точная навеска) стандартного образца аскорбиновой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в трифторуксусной кислоты растворе 0,05%, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора трифторуксусной кислоты раствором 0,05% до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Срок годности раствора — 5 ч при температуре не выше 15 °C.
| Время/мин | ПФ А, % | ПФ Б, % |
|---|---|---|
| 0 — 5 | 95 | 5 |
| 5 — 25 | 95 \rightarrow 0 | 5 \rightarrow 100 |
| 25 — 30 | 0 \rightarrow 95 | 100 \rightarrow 5 |
| 30 — 40 | 95 | 5 |
Уравновешивают колонку ПФБ — ПФА (5:95) до достижения стабильной базовой линии. Хроматографируют стандартный раствор, раствор стандартного образца аскорбиновой кислоты, испытуемый раствор (для определения рутозида, фенилэфрина гидрохлорида и фенирамина малеата), испытуемый раствор для определения парацетамола и испытуемый раствор для определения аскорбиновой кислоты.
Время удерживания пика аскорбиновой кислоты — около 2 мин, фенилэфрина — около 6 мин, парацетамола — около 12 мин, фенирамина — около 18 мин, рутозида — около 24 мин.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора и раствора стандартного образца аскорбиновой кислоты:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пикам определяемых веществ должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок;
- фактор асимметрии (As) пиков определяемых веществ должен быть не более 2,5, для аскорбиновой кислоты — не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пиков определяемых веществ должно быть не более 2% (6 введений);
Содержание аскорбиновой кислоты C6H8O6 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot 25 \cdot G \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot 2 \cdot 10 \cdot 20 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 12,5 \cdot G \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика аскорбиновой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора для определения аскорбиновой кислоты;
S0 — площадь пика аскорбиновой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца;
a0 — навеска стандартного образца аскорбиновой кислоты, мг;
G — средняя масса содержимого пакетика, г;
P — содержание основного вещества в стандартном образце аскорбиновой кислоты, %;
L — заявленное количество аскорбиновой кислоты в одном пакетике, мг.
Содержание парацетамола C8H9NO2 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot 25 \cdot G \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot 2 \cdot 20 \cdot 10 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 12,5 \cdot G \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика парацетамола на хроматограмме испытуемого раствора для определения парацетамола;
S0 — площадь пика парацетамола на хроматограмме раствора стандартного образца;
a0 — навеска стандартного образца парацетамола, мг;
G — средняя масса содержимого пакетика, г;
P — содержание основного вещества в стандартном образце парацетамола, %;
L — заявленное количество парацетамола в одном пакетике, мг.
Содержание рутозида тригидрата C27H30O16, фенилэфрина гидрохлорида C9H13NO2·HCl, фенирамина малеата C16H20N2·C4H4O4 в препарате, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot G \cdot P \cdot 100}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 10 \cdot L \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P}{S_{\text{о}} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца рутозида тригидрата/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата, мг;
G — средняя масса содержимого пакетика, г;
P — содержание основного вещества в стандартном образце рутозида тригидрата/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата, %;
L — заявленное количество рутозида/фенилэфрина гидрохлорида/фенирамина малеата в одном пакетике, мг.
2. Кальция глюконат. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1) методом титриметрии.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, эквивалентную около 200 мг кальция глюконата, помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 90,0 мл горячей воды, охлаждают раствор до температуры 15 — 25 °C, переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.
В коническую колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 0,03 г индикаторной смеси хромового темно-синего, 10 мл аммония хлорида буферного раствора pH 10,0 и титруют при осторожном перемешивании 0,01 М раствором натрия эдетата до изменения окраски раствора от ярко-оранжевой к ярко-зеленой.
1,0 мл 0,01 М раствора натрия эдетата соответствует 4,484 мг кальция глюконата моногидрата.
Содержание кальция глюконата C12H22CaO14·H2O в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{V \cdot K \cdot 4,484 \cdot 100 \cdot G \cdot 100}{a \cdot 20 \cdot L} ,
где V — объем 0,01 М раствора натрия эдетата, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
K — поправочный коэффициент к титру 0,01 М раствора натрия эдетата;
G — средняя масса содержимого пакетика, г;
L — заявленное количество кальция глюконата в одном пакетике, мг.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств».