ФС.3.1.0158.22. Фармакопейная статья. Кофеин + Парацетамол + Пропифеназон, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кофеин + Парацетамол + Пропифеназон, таблетки Кофеин + Парацетамол + Пропифеназон, таблетки Coffeinum + Paracetamolum + Propyphenazonum, tabulettae	ФС.3.1.0158.22
	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кофеин + парацетамол + пропифеназон, таблетки. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.

Содержит кофеин C8H10N4O2 — не менее 92,4% и не более 107,6% от заявленного количества.

Содержит парацетамол C8H9NO2 — не менее 95,2% и не более 105,2% от заявленного количества.

Содержит пропифеназон C14H18N2O — не менее 95,2% и не более 105,2% от заявленного количества.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».

Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора должны соответствовать времени удерживания пиков парацетамола, пропифеназона и кофеина на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Количество кофеина, парацетамола и пропифеназона, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение» со следующими изменениями.

Все растворы используют свежеприготовленными.

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Среда растворения:	вода;
Объем среды растворения:	900 мл;
Скорость вращения:	100 об/мин;
Время растворения:	45 мин.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят ПФ до ожидаемой концентрации кофеина около 0,01 мг/мл, парацетамола около 0,05 мг/мл и пропифеназона около 0,047 мг/мл.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца парацетамола, около 21 мг (точная навеска) пропифеназона растворяют в 7 мл растворителя и прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца кофеина, доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Количество кофеина C8H10N4O2, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 2 \cdot 5 \cdot 2 \cdot 900}{S_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 10 \cdot 50 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,36}{S_{0} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика кофеина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика кофеина на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца кофеина, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P — содержание кофеина в стандартном образце кофеина, %;

L — заявленное количество кофеина в одной таблетке, мг.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) кофеина C8H10N4O2.

Количество парацетамола C8H9NO2, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 2 \cdot 5 \cdot 900}{S_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1,8}{S_{0} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика парацетамола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика парацетамола на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца парацетамола, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P — содержание парацетамола в стандартном образце парацетамола, %;

L — заявленное количество парацетамола в одной таблетке, мг.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) парацетамола C8H9NO2.

Количество пропифеназона C14H18N2O, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 2 \cdot 5 \cdot 900}{S_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1,8}{S_{0} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика пропифеназона на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика пропифеназона на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца пропифеназона, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P — содержание пропифеназона в стандартном образце пропифеназона, %;

L — заявленное количество пропифеназона в одной таблетке, мг.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) пропифеназона C14H18N2O.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1).

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1) — ацетонитрил 1:1.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 50 мг кофеина, около 250 мг парацетамола и около 210 мг пропифеназона помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 75 мл ПФБ, доводят объем раствора тем же растворителем до метки, фильтруют.

Примечание. В случае невозможности достижения указанных количеств в одном испытуемом растворе, готовят два испытуемых раствора из отдельных навесок.

Раствор стандартного образца пропифеназона. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,5 мг стандартного образца пропифеназона, растворяют в 70 мл ПФБ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A пропифеназона. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 3,0 мг стандартного образца пропифеназона примеси A, растворяют в 3 мл ПФБ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси K парацетамола (А). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12,5 мг парацетамола примеси K, растворяют в 70 мл ПФБ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси K парацетамола (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси K парацетамола (А) и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси K парацетамола (А) и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A пропифеназона, доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца пропифеназона и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Примечание

Примесь A пропифеназона (феназон): 1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он, CAS 60-80-0.

Примесь K парацетамола: 4-аминофенол, CAS 123-30-8.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 275 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 16	95 \rightarrow 0	5 \rightarrow 100
16 — 40	0	100
40 — 45	0 \rightarrow 95	100 \rightarrow 5

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси K парацетамола (Б), раствор стандартного образца пропифеназона и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Пропифеназон — 1 (около 20 мин), примесь K парацетамола — 0,16; парацетамол — около 0,4; кофеина — 0,5; примеси A пропифеназона — 0,6.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками парацетамола и кофеина должно быть не менее 3,0;
• разрешение (RS) между пиками кофеина и примеси A пропифеназона должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца пропифеназона:

• фактор асимметрии пика (AS) пропифеназона должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика пропифеназона должно быть не более 5,0% (6 определений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику пропифеназона, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси K парацетамола (Б):

• фактор асимметрии пика (AS) примеси K парацетамола должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика примеси K парацетамола должно быть не более 5,0% (6 определений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси K парацетамола, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика пропифеназона должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей.

На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси K парацетамола не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси K парацетамола (Б) (не более 0,1);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пропифеназона на хроматограмме раствора стандартного образца пропифеназона (не более 0,5%);
• суммарная площадь пиков всех примесей (не более 1,5).

Не учитывают пики растворителя и пики площадь которых менее 0,5 площади пика пропифеназона на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Однородность дозирования. В соответствии с ОФС «Однородность дозирования».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы используют свежеприготовленными.

Растворитель. Уксусная кислота ледяная — метанол 5:95

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная — метанол — вода 5:30:65.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 50 мг кофеина, 250 мг парацетамола и 210 мг пропифеназона, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл растворителя и встряхивают в течение 15 мин. Доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание. В случае невозможности достижения указанных количеств в одном испытуемом растворе, готовят два испытуемых раствора из отдельных навесок.

Раствор стандартного образца кофеина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца кофеина, растворяют в 7 мл растворителя и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца парацетамола, около 21 мг (точная навеска) пропифеназона растворяют в 7 мл растворителя и прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца кофеина, доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 275 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика пропифеназона.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: Пропифеназон — 1,0 (около 30); парацетамол — около 0,1; кофеин — около 0,13.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

• разрешение (RS) между пиками парацетамола и кофеина должно быть не менее 3,0;
• фактор асимметрии пика (AS) парацетамола, кофеина и пропифеназона должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков парацетамола, кофеина и пропифеназона должно быть не более 2,0% (6 введений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по каждому из пиков парацетамола, кофеина и пропифеназона должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание кофеина C8H10N4O2 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 2 \cdot 5 \cdot 100 \cdot 50}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 10 \cdot 10 \cdot 50 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 2}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика кофеина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика кофеина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца кофеина, мг;

P — содержание кофеина в стандартном образце кофеина, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количества кофеина в одной таблетке, мг.

Содержание парацетамола C8H9NO2 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 5 \cdot 100 \cdot 50}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 10}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика парацетамола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика парацетамола на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца парацетамола, мг;

P — содержание парацетамола в стандартном образце парацетамола, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количества парацетамола в одной таблетке, мг.

Содержание пропифеназона C14H18N2O в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 5 \cdot 100 \cdot 50}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 10}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика пропифеназона на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика пропифеназона на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца пропифеназона, мг;

P — содержание пропифеназона в стандартном образце пропифеназона, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количества пропифеназона в одной таблетке, мг.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».

---