ФС.3.1.0155.22. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат, капсулы. Клопидогрел, капсулы

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клопидогрела сульфат, капсулы Клопидогрел, капсулы Clopidogreli sulfatis capsullae	ФС.3.1.0155.22
	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат клопидогрела сульфат, капсулы. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Капсулы» и нижеприведенным требованиям.

Содержит клопидогрела сульфат C16H16ClNO2S·H2SO4 в количестве эквивалентном не менее 92,5% и не более 107,5% от заявленного количества клопидогрела C16H16ClNO2S.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Капсулы».

Подлинность.

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика клопидогрела на хроматограмме раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата (раздел «Количественное определение»).

2. Спектрофотометрия. Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата в области длин волн от 250 до 350 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн (раздел «Растворение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Количество клопидогрела, перешедшее в среду растворения, определяют методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Растворы, содержащие клопидогрела сульфат, защищают от света. Испытуемый раствор готовят непосредственно перед применением.

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Среда растворения:	хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М;
Объем среды растворения:	900 мл;
Скорость вращения мешалки:	50 об/мин;
Время растворения:	30 мин.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну капсулу. Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации клопидогрела около 0,083 мг/мл.

Раствор стандартного образца клопидогрела гидросульфата. Около 10,87 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела гидросульфата помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 270 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, используя в качестве раствора сравнения среду растворения.

Количество клопидогрела C16H16ClNO2S, перешедшего в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 900 \cdot 5 \cdot 321,82}{A_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 419,90} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 9 \cdot 321,82}{A_{0} \cdot L \cdot 10 \cdot 50 \cdot 419,90} ,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата;

a0 — навеска стандартного образца клопидогрела гидросульфата, мг;

P — содержание клопидогрела гидросульфата в стандартном образце клопидогрела гидросульфата, %;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

L — заявленное количество клопидогрела сульфата в одной капсуле, мг.

419,90 — молекулярная масса клопидогрела сульфата;

321,82 — молекулярная масса клопидогрела.

Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 80% (Q) клопидогрела C16H16ClNO2S.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света и используют свежеприготовленными.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 1,36 г калия дигидрофосфата растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — раствор А 250:750.

Испытуемый раствор. Навеску содержимого капсул, соответствующую около 75 мг клопидогрела, помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 5 мл метанола и 160 мл ПФ, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Срок годности раствора — 1 час.

Раствор стандартного образца клопидогрела гидросульфата. Около 4 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела гидросульфата помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 7 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. Около 2,5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A клопидогрела (CAS 144750-42-5) и около 3 мг (точная навеска) стандартного образца примеси C клопидогрела (CAS 120202-71-3) помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата и 6 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Около 1 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела гидросульфата и около 2 мг (точная навеска) стандартного образца примеси B клопидогрела (CAS 144750-52-7) помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 6 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора подвижной фазой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. Около 9,79 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела гидросульфата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, охлаждают раствор до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора подвижной фазой до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота, CAS 144457-28-3.

Примесь B: метил[(2RS)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат], CAS 144457-43-2.

Примесь C: метил[(2R)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетат], CAS 324757-50-8.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель модифицированный овомукоидом для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	2,5-кратное от времени удерживания пика клопидогрела.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел — 1 (около 5 мин), примесь A — около 0,5, примесь B (2 оптических изомера) — около 0,8 и 1,2, примесь C — около 1,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и клопидогрела должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме стандартного раствора:

• фактор асимметрии пика (AS) клопидогрела должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пики клопидогрела должно быть не более 5,0%;
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику клопидогрела, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика клопидогрела должно быть не менее 10.

Содержание каждой из примесей (примеси A и C) в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 200 \cdot 2,5 \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 10 \cdot 100 \cdot 419,90} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 2 \cdot 419,90}

где S1 — площадь пика каждой из примесей (примеси A и C) на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой из примесей (примеси A и C) на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска содержимого капсул, мг;

a0 — навеска стандартного образца каждой из примесей (примеси A и C), мг;

G — средняя масса содержимого капсул, мг;

L — заявленное количество клопидогрела сульфата в одной капсуле, мг;

P — содержание каждой из примесей (примеси A и C) в стандартном образце примеси, мг/мг;

419,90 — молекулярная масса клопидогрела сульфата;

321,82 — молекулярная масса клопидогрела.

Содержание любой другой примеси (за исключением примеси B) в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 200 \cdot 2,5 \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 10 \cdot 10 \cdot 100 \cdot 419,90} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 20 \cdot 419,90}

где S1 — площадь пика любой другой примеси (за исключением примеси B) на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика клопидогрела на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска содержимого капсул, мг;

a0 — навеска стандартного образца клопидогрела сульфата, мг;

G — средняя масса капсулы, мг;

L — заявленное количество клопидогрела сульфата в одной капсуле, мг;

P — содержание клопидогрела сульфата в стандартном образце, клопидогрела сульфата мг/мг;

419,90 — молекулярная масса клопидогрела сульфата;

321,82 — молекулярная масса клопидогрела.

Сумму примесей (за исключением примеси B) в процентах рассчитывают путем сложения содержания примеси A, примеси C и любых других примесей (за исключением примеси B).

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 1,2%;
• примесь C — не более 1,5%;
• любой другой примеси (кроме примеси B) — не более 0,2%;
• сумма примесей (кроме примеси B) — не более 2,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме испытуемого раствора (менее 0,5%).

Однородность дозирования. В соответствии с ОФС «Однородность дозирования».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Все растворы защищают от света и используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. Навеску содержимого капсул, соответствующую около 75 мг клопидогрела, помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 5 мл метанола и 160 мл ПФ, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца клопидогрела гидросульфата. Около 9,79 мг (точная навеска) стандартного образца клопидогрела гидросульфата помещают в колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,5 мл метанола и 60 мл ПФ, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, раствор охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца клопидогрела гидросульфата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата:

• фактор асимметрии пика (AS) клопидогрела должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пики клопидогрела должно быть не более 2,0% (6 определений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику клопидогрела, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание клопидогрела C16H16ClNO2S в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 200 \cdot 25 \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 5 \cdot 100 \cdot 419,90} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot G \cdot P \cdot 10 \cdot 321,82}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 419,90} ,

где S1 — площадь пика клопидогрела на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора стандартного образца клопидогрела гидросульфата;

a1 — навеска порошка содержимого капсул, мг;

a0 — навеска стандартного образца клопидогрела гидросульфата, мг;

G — средняя масса капсул, мг;

L — заявленное количество клопидогрела в одной капсуле, мг;

P — содержание клопидогрела гидросульфата в стандартном образце клопидогрела гидросульфата, мг/мг;

419,90 — молекулярная масса клопидогрела сульфата;

321,82 — молекулярная масса клопидогрела.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».

---