ФС.3.1.0148.22. Фармакопейная статья. Кальция карбонат + Кальция цитрат тетрагидрат + Колекальциферол + Бор + Марганец + Медь + Цинк, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кальция карбонат + кальция цитрат тетрагидрат + колекальциферол + бор + марганец + медь + цинк, таблетки (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.
- не менее 90,0% и не более 125,0% от заявленного количества кальция в виде кальция карбоната и кальция цитрата тетрагидрата C12H10Ca3O14·4H2O;
- не менее 90,0% и не более 165,0% от заявленного количества колекальциферола C27H44O;
- не менее 90,0% и не более 125,0% от заявленного количества бора в форме натрия тетрабората Na2B4O7·10H2O;
- не менее 90,0% и не более 125,0% от заявленного количества марганец в форме марганца сульфата MnSO4·H2O;
- не менее 90,0% и не более 125,0% от заявленного количества медь в форме меди оксида CuO;
- не менее 90,0% и не более 125,0% от заявленного количества цинк в форме цинка оксида ZnO.
Описание. Содержание раздела должно соответствовать требованиям ОФС «Таблетки».
ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика колекальциферола на хроматограмме раствора стандартного образца колекальциферола (раздел «Количественное определение»).
Атомно-эмиссионная спектрометрия. Величина эмиссии испытуемых растворов описанных в соответствующих разделах испытания «Количественное определение» должна быть одного порядка для:
- бора при длине волны 249,7 нм — с величиной эмиссии калибровочного раствора бора с концентрацией 1,2 мкг/мл;
- кальция при длине волны 317,9 нм — с величиной эмиссии калибровочного раствора кальция с концентрацией 4,0 мкг/мл;
- марганца при длине волны 257,6 нм или 403,1 — с величиной эмиссии калибровочного раствора марганца с концентрацией 4,8 мкг/мл;
- меди при длине волны 324,8 нм или 327,4 нм — с величиной эмиссии калибровочного раствора меди с концентрацией 4,8 мкг/мл;
- цинка при длине волны 213,8 нм — с величиной эмиссии калибровочного раствора цинка с концентрацией 4,8 мкг/мл.
Однородность массы. В соответствии с требованиями ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм».
Распадаемость. Не более 30 мин. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Распадаемость таблеток и капсул». Среда проведения испытания — вода.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
1. Колекальциферол. Определение проводят методом ВЭЖХ в соответствии с требованиями ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография».
Подвижная фаза. Изопропиловый спирт — Гексан 1:99.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка тщательно растертых таблеток, эквивалентную около 400 МЕ колекальциферола, помещают в пробирку с закручивающейся крышкой вместимостью 50 мл, покрытую фторопластом (или аналогом), прибавляют 10 мл диметилсульфоксида и 15 мл гексана, встряхивают в течение 45 мин при помощи лабораторного шейкера на водяной бане при температуре 60 °C и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин. При помощи пипетки переносят слой гексана в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют к слою диметилсульфоксида еще 10 мл гексана, тщательно встряхивают в течение 5 мин, затем переносят слой гексана в ту же мерную колбу вместимостью 50 мл. Повторяют экстракцию с тремя дополнительными порциями гексана по 10 мл. Затем доводят объем раствора в колбе гексаном до метки, перемешивают и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм. Концентрация колекальциферола около 8 МЕ/мл.
Раствор стандартного образца колекальциферола (8,3 МЕ/мл). Около 13 мг (точная навеска) стандартного образца колекальциферола (40000 МЕ/мг) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл гексана, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до температуры 15 — 25 °C, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 4,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора гексаном до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 50 мл переносят 2,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора гексаном до метки, перемешивают и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Часть раствора стандартного образца колекальциферола нагревают до температуры 60 °C в течение 1 ч для частичной изомеризации колекальциферола в соответствующий предшественник.
Относительное время удерживания пика колекальциферола — 1 (около 16 мин), предшественника колекальциферола — около 0,58 мин.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца колекальциферола и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками колекальциферола и его предшественником должно быть не менее 10,0;
На хроматограмме раствора стандартного образца колекальциферола:
- фактор асимметрии (As) пика колекальциферола должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика колекальциферола должно быть не более 3,0% (6 введений).
Содержание колекальциферола C27H44O в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{o} \cdot 2 \cdot 4 \cdot 50 \cdot G \cdot P \cdot 1,09 \cdot 100}{S_{o} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot 100 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{o} \cdot G \cdot P \cdot 1,09}{S_{o} \cdot a_{1} \cdot 12,5 \cdot L} ,
где S1 — площадь пика колекальциферола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика колекальциферола на хроматограмме раствора стандартного образца;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, г;
a0 — навеска стандартного образца колекальциферола, мг;
G — средняя масса таблетки, г;
P — содержание основного вещества в стандартном образце, (40000 МЕ/мг);
L — заявленное содержание колекальциферола, МЕ/таб.;
1,09 — поправочный коэффициент для учета среднего количества предшественника колекальциферола в препарате.
2. Бор, кальций, марганец, медь, цинк. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой в соответствии с требованиями ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой».
Растворитель. К 970 мл воды прибавляют 20 мл азотной кислоты концентрированной, 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают.
Основной испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, эквивалентную 500 мкг бора, 2500 мг кальция, 5 мг марганца, 5 мг меди и 20 мг цинка, прибавляют 10 мл азотной кислоты концентрированной, нагревают колбу на плитке в течение 20 — 30 мин (или до начала активного испарения), периодически вращательными движениями перемешивая ее содержимое. Смесь охлаждают до температуры 15 — 25 °C, осторожно прибавляют 10 мл смеси хлористоводородная кислота концентрированная — вода (50:50) и кипятят еще 15 мин (или до начала активного испарения). Охлаждают смесь до температуры 15 — 25 °C, осторожно прибавляют 100 мл растворителя и кипятят еще 15 мин. Охлаждают до температуры 15 — 25 °C, доводят растворителем до метки и перемешивают. Получают раствор с содержанием бора около 2 мкг/мл, кальция — 10 мг/мл, марганца — 20 мкг/мл, меди — 20 мкг/мл, цинка — 80 мкг/мл.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мл основного испытуемого раствора, доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. Концентрация бора составляет около 1 мкг/мл.
Контрольный раствор. Растворитель.
Стандартный раствор бора 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2,0 мл готового стандартного раствора бора с аттестованным значением концентрации бора 1000 мг/л (1000 ppm), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 25 мл помещают стандартный раствор бора 10 мкг/мл в количествах 1,0; 3,0; 5,0; 7,0 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают (получают концентрации бора соответственно 0,4; 1,2; 2; 2,8 мкг/мл).
Измеряют величину эмиссии контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации (мкг/мл). Содержание бора в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
Содержание бора в препарате процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 50 \cdot 250 \cdot G \cdot 100}{a \cdot 25 \cdot L} = \frac{C \cdot 50000 \cdot G}{a \cdot L} ,
где C — концентрация бора в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
a — навеска порошка растертых таблеток, г;
G — средняя масса таблетки, г;
L — заявленное содержание бора в таблетке, мкг.
Растворитель. К 970 мл воды прибавляют 20 мл азотной кислоты концентрированной и 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл основного испытуемого раствора (раздел «Количественное определение. Бор»), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают. В мерную колбу вместимостью 25 мл переносят 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. Получают раствор с содержанием кальция около 5 мкг/мл.
Контрольный раствор. Растворитель.
Стандартный раствор кальция 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2,0 мл готового стандартного раствора кальция с аттестованным значением концентрации кальция 1000 мг/л (1000 ppm), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 25 мл помещают стандартного раствора кальция 10 мкг/мл в количествах 5, 10, 15, 20 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают (получают концентрации кальция соответственно 2, 4, 6, 8 мкг/мл)
Измеряют величину эмиссии контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации (мкг/мл). Содержание кальция в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
Содержание кальция в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 25 \cdot 100 \cdot 100 \cdot 250 \cdot G \cdot 100}{1000 \cdot a \cdot 5 \cdot 5 \cdot 5 \cdot L} = \frac{C \cdot 50000 \cdot G}{a \cdot L} ,
где C — концентрация кальция в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
a — навеска порошка растертых таблеток, г;
G — средняя масса таблетки, г;
L — заявленное содержание кальция в таблетке, мг.
Растворитель. К 970 мл воды прибавляют 20 мл азотной кислоты концентрированной и 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 7,0 мл основного испытуемого раствора (раздел «Количественное определение. Бор»), доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. Получают раствор с содержанием марганца около 5,6 мкг/мл.
Контрольный раствор. Растворитель.
Стандартный раствор марганца 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2,0 мл готового стандартного раствора марганца с аттестованным значением концентрации марганца 1000 мкг/мл (1000 ppm), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 25 мл помещают стандартный раствор марганца 10 мкг/мл в количествах 5,0; 12,0; 18,0 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают (получают растворы с содержанием марганца соответственно 2; 4,8; 7,2 мкг/мл).
Измеряют величину эмиссии контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации (мкг/мл). Содержание марганца в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
Содержание марганца в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 25 \cdot 250 \cdot G \cdot 100}{1000 \cdot a \cdot 7 \cdot L} = \frac{C \cdot 625 \cdot G}{a \cdot 7 \cdot L} ,
где C — концентрация марганца в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
a — навеска порошка растертых таблеток, г;
G — средняя масса таблетки, г;
L — заявленное содержание марганца в таблетке, мг.
Растворитель. К 970 мл воды прибавляют 20 мл азотной кислоты концентрированной и 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 7,0 мл основного испытуемого раствора (раздел «Количественное определение. Бор»), доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. Получают раствор с содержанием меди около 5,6 мкг/мл.
Контрольный раствор. Растворитель.
Стандартный раствор меди 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2,0 мл готового стандартного раствора меди с аттестованным значением концентрации меди 1000 мг/л (1000 ppm), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 25 мл помещают стандартный раствор меди 10 мкг/мл в количествах 5,0; 12,0; 18,0 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают (получают растворы с содержанием меди соответственно 2; 4,8; 7,2 мкг/мл).
Измеряют величину эмиссии контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации (мкг/мл). Содержание меди в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
Содержание меди в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 25 \cdot 250 \cdot G \cdot 100}{1000 \cdot a \cdot 7 \cdot L} = \frac{C \cdot 625 \cdot G}{a \cdot 7 \cdot L} ,
где C — концентрация меди в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
a — навеска порошка растертых таблеток, г;
G — средняя масса таблетки, г;
L — заявленное содержание меди в таблетке, мг.
Растворитель. К 970 мл воды прибавляют 20 мл азотной кислоты концентрированной и 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 7,0 мл основного испытуемого раствора (раздел «Количественное определение. Бор»), доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. Получают раствор с содержанием цинка около 5,6 мкг/мл.
Контрольный раствор. Растворитель.
Стандартный раствор цинка 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2,0 мл готового стандартного раствора цинка с аттестованным значением концентрации цинка 1000 мг/л (1000 ppm), доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 25 мл помещают стандартный раствор цинка 10 мкг/мл в количествах 5,0; 12,0; 18,0 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают (получают растворы с содержанием цинка соответственно 2; 4,8; 7,2 мкг/мл).
Измеряют величину эмиссии контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации (мкг/мл). Содержание цинка в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
Содержание цинка в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 100 \cdot 250 \cdot G \cdot 100}{1000 \cdot a \cdot 7 \cdot L} = \frac{C \cdot 2500 \cdot G}{a \cdot 7 \cdot L} ,
где C — концентрация цинка в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
a — навеска порошка растертых таблеток, г;
G — средняя масса таблетки, г;
L — заявленное содержание цинка в таблетке, мг.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств».