ФС.3.1.0127.22. Фармакопейная статья. Гликлазид + Метформина гидрохлорид, таблетки. Гликлазид + Метформин, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Гликлазид + Метформина гидрохлорид, таблетки Гликлазид + Метформин, таблетки Gliclazidum + Metformini hydrochloridum, tabulettae | ФС.3.1.0127.22 |
| Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гликлазид + метформина гидрохлорид, таблетки. Препарат должен соответствовать ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.
Содержит от заявленного количества:
- гликлазид C15H21N3O3S — не менее 92,5% и не более 107,5%;
- метформина гидрохлорид C4H11N5·HCl — не менее 95,0% и не более 105,0%.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».
Подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора должны наблюдаться пики, соответствующие по времени появления пикам гликлазида и метформина на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Количество гликлазида и метформина гидрохлорида, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение» со следующими изменениями. Все растворы используют свежеприготовленными.
| Аппарат: | «Вращающаяся корзинка»; |
|---|---|
| Среда растворения: | фосфатный буферный раствор pH 7,4; |
| Объем среды растворения: | 1000 мл; |
| Скорость вращения: | 100 об/мин; |
| Время растворения: | 45 мин. |
Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена одна таблетка, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации гликлазида около 0,04 мг/мл и метформина гидрохлорида около 0,5 мг/мл.
Раствор стандартного образца гликлазида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида, прибавляют 8 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора средой растворения до метки
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца метформина гидрохлорида, растворяют в 25 мл среды растворения, прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца гликлазида и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Относительное время удерживания соединений. Гликлазид — 1; метформин — около 0,32.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) гликлазида должен быть не более 2,5;
- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков гликлазида и метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Количество гликлазида C15H21N3O3S, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 1000 \cdot 2}{S_{0} \cdot L \cdot 25 \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 1,6}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;
L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.
Количество метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 1000}{S_{0} \cdot L \cdot 50} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 20}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика метформина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика метформина на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца метформина гидрохлорида, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
P — содержание метформина гидрохлорида в стандартном образце метформина гидрохлорида, %;
L — заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) от заявленного количества гликлазида C15H21N3O3S.
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) от заявленного количества метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
1. Примесь А метформина. Не более 0,04%.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 2,5 г метформина гидрохлорида, прибавляют 140 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 180 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 15 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. Раствор используют в течение 10 мин после приготовления.
Подвижная фаза (ПФ). Вода — ацетонитрил 20:980.
Раствор стандартного образца примеси А метформина. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 20 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А метформина, прибавляют 120 мл ацетонитрила, 50 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 230 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Примесь А метформина: N-цианогуанидин, CAS 461-58-5.
| Колонка | 250 x 4,6 мм, силикагель для хроматографии, сильный катионит, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 30 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 235 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
Хроматографируют раствор стандартного образца примеси А метформина и испытуемый раствор.
Время удерживания примеси А — около 7 мин.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца примеси А метформина:
- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А метформина должно быть не менее 3,0;
- фактор асимметрии пика (AS) примеси А метформина должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика примеси А метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси А, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.
Содержание примеси А метформина в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 500 \cdot 25 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 5 \cdot 200 \cdot 250} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 20} ,
где S1 — площадь пика примеси А метформина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси А метформина на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А метформина;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца примеси А метформина, мг;
P — содержание примеси А метформина в стандартном образце примеси А метформина, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.
Все растворы используют свежеприготовленными.
Буферный раствор А. Растворяют 2,3 мл триэтиламина в 500 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 5,5 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Буферный раствор Б. Растворяют 1,2 мл триэтиламина в 500 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 5,5 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки
Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор А — ацетонитрил 410:590.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — буферный раствор Б 270:730.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 0,1 г гликлазида, прибавляют 40 мл ацетонитрила, 20 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Раствор стандартного образца примеси А гликлазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 23,5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А гликлазида, прибавляют 20 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимость 25 мл помещают 25 мг стандартного образца гликлазида, прибавляют 10 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения, прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца примеси А гликлазида и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 40 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Примесь А гликлазида: 4-метилбензолсульфонамид, CAS 70-55-3.
| Колонка | 250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 30 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 235 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 1 | 0 | 100 |
| 1 — 30 | 0 \rightarrow 79 | 100 \rightarrow 21 |
| 30 — 35 | 79 \rightarrow 0 | 21 \rightarrow 100 |
| 35 — 45 | 0 | 100 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Гликлазид — 1 (около 21 мин); примесь А гликлазида — около 0,4.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гликлазида должно быть не менее 10.
На хроматограмме стандартного раствора А:
- разрешение (RS) между пиками гликлазида и примеси А гликлазида должно быть не менее 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) гликлазида должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Содержание примеси А гликлазида в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 5 \cdot 2}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 50 \cdot 25 \cdot 25} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 0,032}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика примеси А гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси А гликлазида на хроматограмме стандартного раствора А;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца примеси А гликлазида, мг;
P — содержание примеси А гликлазида в стандартном образце примеси А гликлазида, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.
Содержание любой другой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 25 \cdot 25 \cdot 20} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 125} ,
где S1 — площадь пика любой другой примеси гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора Б;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;
P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.
Допустимое содержание примесей:
- примесь А гликлазида — не более 0,75%;
- примесь с относительным временем удерживания около 1,1 — не более 0,5%;
- любая другая примесь — не более 0,2%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 0,9 мл триэтиламина в 950 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 6,0 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 300:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 10 мг гликлазида и около 0,125 г метформина гидрохлорида, прибавляют 60 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 20 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Раствор стандартного образца гликлазида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 31 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида, прибавляют 15 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 31 мг (точная навеска) стандартного образца метформина гидрохлорида, прибавляют 5 мл воды, 12 мл ацетонитрила, 2,0 мл раствора стандартного образца гликлазида и доводят объем раствора водой до метки.
Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Гликлазид — 1; метформин — около 0,24.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) гликлазида должен быть не более 2,5;
- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков гликлазида и метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Содержание гликлазида C15H21N3O3S в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 2}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 25 \cdot 25} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 0,32}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;
P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.
Содержание метформина гидрохлорида C4H11N5·HCl в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 25} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 4}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика метформина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика метформина на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца метформина гидрохлорида, мг;
P — содержание метформина гидрохлорида в стандартном образце метформина гидрохлорида, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».