ФС.3.1.0124.22. Фармакопейная статья. Винпоцетин + Индапамид + Метопролола тартрат + Эналаприла малеат, таблетки. Винпоцетин + Пирацетам + Метопролол + Эналаприл, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 11.04.2022 № 246 данный документ введен в действие с 01.04.2022.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат винпоцетин + индапамид + метопролола тартрат + эналаприла малеат, таблетки. Препарат должен соответствовать ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества винпоцетина C22H26N2O2.
- не менее 85,0% и не более 114,0% от заявленного количества индапамида C16H16ClN3O3S.
- не менее 92,4% и не более 107,6% от заявленного количества метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6.
- не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества эналаприла малеата C20H28N2O5·C4H4O4.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».
ВЭЖХ. Время удерживания четырех основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика винпоцетина, индапамида, метопролола и эналаприла на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Количество винпоцетина и индапамида, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение» со следующими изменениями. Все растворы используют свежеприготовленными.
| Аппарат: | «Вращающаяся корзинка»; |
|---|---|
| Среда растворения: | хлористоводородной кислоты раствор 0,01 М; |
| Объем среды растворения: | 900 мл; |
| Скорость вращения: | 100 об/мин; |
| Время растворения: | 45 мин. |
Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена одна таблетка, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации винпоцетина около 2,8 мкг/мл и ожидаемой концентрации индапамида около 0,8 мкг/мл.
Раствор стандартного образца винпоцетина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца винпоцетина, полученного в испытании «Количественное определение», и доводят объем раствора смесью ацетонитрил — вода 1:1 до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Раствор стандартного образца индапамида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца индапамида, полученного в испытании «Количественное определение», и доводят объем раствора смесью ацетонитрил — вода 1:1 до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора средой растворения до метки.
| Объем пробы | 20 мкл. |
|---|
Хроматографируют раствор стандартного образца винпоцетина, раствор стандартного образца индапамида и испытуемый раствор.
Количество винпоцетина, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 900 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot L \cdot 50 \cdot 50 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,036}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме раствора стандартного образца винпоцетина;
a0 — навеска стандартного образца винпоцетина, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
P — содержание винпоцетина в стандартном образце винпоцетина, %;
L — заявленное количество винпоцетина в одной таблетке, мг.
Количество индапамида, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 900 \cdot 1 \cdot 1,5}{S_{0} \cdot L \cdot 50 \cdot 50 \cdot 25} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,0216}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика индапамида на хроматограмме раствора стандартного образца индапамида;
a0 — навеска стандартного образца индапамида, мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
P — содержание индапамида в стандартном образце индапамида, %;
L — заявленное количество индапамида в одной таблетке, мг.
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) от заявленного количества винпоцетина C22H26N2O2 и индапамида C16H16ClN3O3S.
Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленным.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — этилацетат 20:80.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 0,125 г метопролола тартрата, 12,5 мг винпоцетина, 3,75 мг индапамида и 25 мг эналаприла малеата, прибавляют 8 мл метанола, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора метанолом до метки и центрифугируют при 2500 об/мин в течение 10 мин.
Раствор стандартного образца винпоцетина. Растворяют 2,5 мг стандартного образца винпоцетина в 1 мл метанола.
Раствор стандартного образца индапамида. Растворяют 2,5 мг стандартного образца индапамида в 5 мл метанола.
Раствор стандартного образца метопролола тартрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг стандартного образца метопролола тартрата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор стандартного образца эналаприла малеата. Растворяют 5 мг стандартного образца эналаприла малеата в 5 мл метанола.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг стандартного образца примеси A метопролола ((2RS)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол, CAS 109632-08-8) в 4 мл метанола. В 1 мл полученного раствора растворяют 12,5 мг стандартного образца метопролола тартрата.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. Смешивают 1 мл раствора стандартного образца метопролола тартрата с 1 мл метанола.
На линию старта пластинки наносят по 20 мкл раствора для проверки чувствительности хроматографической системы, раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы, растворов стандартных образцов винпоцетина, индапамида, метопролола тартрата, эналаприла малеата и испытуемого раствора. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в предварительно насыщенную камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, помещают в камеру, насыщенную парами йода, до появления зон адсорбции (около 1 ч) и просматривают в видимом свете, не вынимая из камеры.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы должна обнаруживаться четкая зона адсорбции.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции метопролола тартрата на хроматограмме раствора стандартного образца метопролола тартрата (не более 2,0%). Сумма примесей — не более 3,0%.
Не учитывают зоны адсорбции винпоцетина, индапамида, эналаприла малеата на уровне зон адсорбции на хроматограмме растворов стандартных образцов винпоцетина, индапамида и эналаприла малеата.
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 0,52 г натрия гептилсульфоната, 0,47 г натрия лаурилсульфата в 490 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0 +/- 0,1 и прибавляют 500 мл ацетонитрила. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 10 мг винпоцетина, около 3 мг индапамида, около 0,1 г метопролола тартрата, около 20 мг эналаприла малеата, прибавляют 50 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца винпоцетина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 62,5 мг (точная навеска) стандартного образца винпоцетина, прибавляют 25 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца индапамида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 37,7 мг (точная навеска) стандартного образца индапамида, прибавляют 25 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца метопролола тартрата, около 20 мг (точная навеска) стандартного образца эналаприла малеата, прибавляют 40 мл ацетонитрила, 8,0 мл раствора стандартного образца винпоцетина, 4,0 мл раствора стандартного образца индапамида, перемешивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии каждого из пиков (AS) винпоцетина, индапамида, метопролола и эналаприла должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика каждого из пиков винпоцетина, индапамида, метопролола и эналаприла должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по каждому из пиков винпоцетина, индапамида, метопролола и эналаприла должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Содержание винпоцетина C22H26N2O2 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5 \cdot 8}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 50 \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 0,16}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика винпоцетина на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца винпоцетина, мг;
P — содержание винпоцетина в стандартном образце винпоцетина, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество винпоцетина в одной таблетке, мг.
Содержание индапамида C16H16ClN3O3S в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5 \cdot 4}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 50 \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 0,08}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика индапамида на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца индапамида, мг;
P — содержание индапамида в стандартном образце индапамида, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество индапамида в одной таблетке, мг.
Содержание метопролола тартрата (C15H25NO3)2·C4H6O6 в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика метопролола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика метопролола на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца метопролола тартрата, мг;
P — содержание метопролола тартрата в стандартном образце метопролола тартрата, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество метопролола тартрата в одной таблетке, мг.
Содержание эналаприла малеата C20H28N2O5·C4H4O4. в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 100 \cdot 10 \cdot 5} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика эналаприла на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика эналаприла на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца эналаприла малеата, мг;
P — содержание эналаприла малеата в стандартном образце эналаприла малеата, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество эналаприла малеата в одной таблетке, мг.
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».