ФС.3.1.0090.18. Фармакопейная статья. Рибавирин, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Рибавирин, таблетки Рибавирин, таблетки Ribavirini tabulettae	ФС.3.1.0090.18
	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат рибавирин, таблетки. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и ниже приведенным требованиям.

Содержат не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества рибавирина C8H12N4O5.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки».

Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ в условиях раздела «Количественное определение».

Условия испытания

Аппарат:	«Вращающаяся корзинка»;
Среда растворения:	вода;
Объем среды растворения:	1000 мл;
Температура:	37 +/- 0,5 °C;
Скорость вращения корзинки:	100 об/мин;
Время растворения:	45 мин.

Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещают одну таблетку, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 45 мин отбирают пробу и разводят средой растворения до получения концентрации рибавирина 0,04 мг/мл. Раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца рибавирина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Раствор используют свежеприготовленным.

Хроматографические условия приведены в разделе «Количественное определение».

Последовательно хроматографируют испытуемый и стандартный растворы.

Количество рибавирина, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 1000 \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 2}{S_{0} \cdot L}

где S1 — площадь пика рибавирина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика рибавирина на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца рибавирина, мг;

P — содержание рибавирина в стандартном образце рибавирина, %;

L — заявленное содержание рибавирина в одной таблетке, мг;

F — фактор разведения испытуемого раствора.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) рибавирина C8H12N4O5.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА) — 0,1% раствор трифторуксусной кислоты. 0,7 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА — метанол 450 : 50.

Испытуемый раствор. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 50 мг рибавирина, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 100 мл раствора ПФА и встряхивают в течение 10 мин. Доводят объем полученного раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл и доводят объем раствора раствором ПФА до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 5 мг стандартного образца рибавирина и 5 мг гуанозина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 25 мл раствора ПФА и доводят объем раствора раствором ПФА до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 мм x 3 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 3,5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	0,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Режим
0 — 5	90	10	Изократический
5 — 15	90 \rightarrow 0	10 \rightarrow 100	Линейный градиент
15 — 17	0	100	Изократический
17 — 19	0 \rightarrow 90	100 \rightarrow 10	Линейный градиент
19 — 35	90	10	Изократический, уравновешивание колонки

Колонку уравновешивают смесью ПФА и ПФБ 90:10 до достижения стабильной базовой линии.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор, раствор сравнения, раствор ПФА. Пики раствора ПФА на хроматограмме испытуемого раствора не учитывают.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (R) между пиками рибавирина и гуанозина должно быть не менее 10;
• относительное стандартное отклонение площадей пиков рибавирина и гуанозина должно быть не более 2,0%.

На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой единичной примеси должна быть не более 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,25%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратной площади пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (1,0%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 200 мл ПФА и перемешивают в течение 15 мин. Смесь обрабатывают на ультразвуковой бане в течение 1 мин, после охлаждения доводят объем раствора ПФА до метки и фильтруют. Далее полученный раствор разводят ПФА до получения концентрации рибавирина 0,04 мг/мл.

Содержание рибавирина C8H12N4O5 в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 250 \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot 2}

где S1 — площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца рибавирина, мг;

P — содержание рибавирина в стандартном образце рибавирина, %;

L — заявленное содержание рибавирина в одной таблетке, мг;

F — фактор разведения испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения родственных примесей.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 50 мг рибавирина, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 100 мл раствора ПФА и встряхивают в течение 10 мин. Доводят объем полученного раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора раствором ПФА до метки.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца рибавирина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворе ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора раствором ПФА до метки. Раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор используют свежеприготовленным.

Режим элюирования — изократический, подвижная фаза — смесь растворов ПФА и ПФБ 90:10.

Содержание рибавирина C8H12N4O5 в одной таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 250 \cdot 10 \cdot 50 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 10 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 2,5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}

где S1 — площадь пика рибавирина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика рибавирина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца рибавирина, мг;

P — содержание рибавирина в стандартном образце рибавирина, %;

G — средняя масса таблетки, мг;

L — заявленное содержание рибавирина в одной таблетке, мг.

Хранение. В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте.

---