ФС.3.1.0062.18. Фармакопейная статья. Лозартан калия, таблетки. Лозартан, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лозартан калия, таблетки Лозартан, таблетки Losartani kalici tabulettae	ФС.3.1.0062.18
	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат лозартан калия, таблетки (таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества лозартана калия C22H22ClKN6O.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки».

Подлинность

1. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия (раздел «Количественное определение»).

2. Качественная реакция. Навеску порошка растертых таблеток, соответствующую 0,2 г лозартана калия, смешивают с 5 мл воды и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. 1 мл полученного фильтрата должен давать реакцию Б на калий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Среда растворения:	вода;
Объем среды растворения:	900 мл;
Температура:	37 +/- 0,5 °C;
Скорость вращения мешалки:	50 об/мин;
Время растворения:	30 мин.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до концентрации лозартана калия около 10 мкг/мл.

Раствор стандартного образца лозартана калия. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца лозартана калия помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Раствор сравнения. Среда растворения.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца лозартана калия на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 250 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Количество лозартана калия, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot 900 \cdot F \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot P}{A_{0} \cdot L \cdot 250 \cdot 100} = \frac{A_{1} \cdot F \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,36}{A_{0} \cdot L \cdot F}

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца лозартана калия;

a0 — навеска стандартного образца лозартана калия, мг;

P — содержание лозартана калия в стандартном образце лозартана калия, %;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

L — заявленное количество лозартана калия в одной таблетке, мг.

Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) лозартана калия C22H22ClKN6O.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В 900 мл воды растворяют 1,5 г динатрия гидрофосфата безводного и 1,25 г калия дигидрофосфата и доводят pH фосфорной кислотой или 0,1 М раствором натрия гидроксида до 7,00 +/- 0,05. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л, доводят объем раствора водой до метки, фильтруют через политетрафторэтиленовый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 15:85.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 62,5 мг лозартана калия, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 125 мл ПФА и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, периодически перемешивая. Выдерживают на ультразвуковой бане в течение еще 10 мин, охлаждают, доводят объем раствора ПФА до метки и фильтруют через политетрафторэтиленовый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы (образуются примеси L и M). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 12 мг стандартного образца лозартана калия, прибавляют 5 мл воды, 5 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и выдерживают при 105 °C в течение 1 — 2 ч. Охлаждают, прибавляют 5 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до метки. При необходимости, доводят pH раствора 0,1 М раствором натрия гидроксида или 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до значения 6,0. К 7 мл полученного раствора прибавляют 3 мл ацетонитрила и перемешивают до получения прозрачного раствора.

Примечание.

Примесь L: {2-бутил-1-[(2'-{1-[(2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил[-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-1H-тетразол-5-ил}-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол, CAS 230971-71-8;

примесь M: {2-бутил-1-[(2'-{2-[(2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-2H-тетразол-5-ил}-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол, CAS 230971-72-9.

Хроматографические условия

Колонка	15 x 0,39 см, силикагель октилсилильный для хроматографии (C8), 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	80 \rightarrow 40	20 \rightarrow 60
10 — 11	40 \rightarrow 80	60 \rightarrow 20
11 — 15	80	20

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительные времена удерживания соединений. Лозартан — 1 (около 3 мин); примесь L — около 2,4; примесь M — около 2,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примеси L и примеси M должно быть не менее 2,0.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси M должна быть не более 5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика примеси L должна быть не более 5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более 2-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• суммарная площадь пиков всех примесей должна быть не более 10-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1 или способ 2). При использовании способа 1 определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В 900 мл воды растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и доводят pH раствора фосфорной кислотой до значения 2,5 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Растворитель. В 900 мл воды растворяют 17,42 г дикалия гидрофосфата и доводят pH раствора фосфорной кислотой до значения 8,0 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 100 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза. Буферный раствор pH 2,5 — ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 65 мл растворителя, перемешивают в течение 30 мин, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через политетрафторэтиленовый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят растворителем до концентрации лозартана калия около 50 мкг/мл.

Раствор стандартного образца лозартана калия. Около 12,5 мг (точная навеска) стандартного образца лозартана калия помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии (C8), 10 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца:

• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику лозартана, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок;
• относительное стандартное отклонение площади пика лозартана должно быть не более 2,0%.

Содержание лозартана калия C22H22ClKN6O в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot 1 \cdot F \cdot P}{S_{0} \cdot 25 \cdot 10 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P \cdot 0,4}{S_{0} \cdot L}

где S1 — площадь пика лозартана на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия;

a0 — навеска стандартного образца лозартана калия, мг;

P — содержание лозартана калия в стандартном образце лозартана калия, %;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

L — заявленное количество лозартана калия в одной таблетке, мг.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Раствор стандартного образца лозартана калия. Около 12,5 мг (точная навеска) стандартного образца лозартана калия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в ПФА, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через политетрафторэтиленовый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца лозартана калия.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия:

• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику лозартана, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок;
• фактор асимметрии пика (AS) лозартана должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика лозартана должно быть не более 2,0%.

Содержание лозартана калия C22H22ClKN6O в одной таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 250 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot 50 \cdot a_{1} \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}

где S1 — площадь пика лозартана на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца лозартана калия, мг;

P — содержание лозартана калия в стандартном образце лозартана калия, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество лозартана калия в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.

---