ФС.3.1.0061.18. Фармакопейная статья. Лизиноприл, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лизиноприл, таблетки Лизиноприл, таблетки Lisinoprili tabulettae	ФС.3.1.0061.18
	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат лизиноприл, таблетки. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и ниже приведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества лизиноприла C21H31N3O5.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки».

Подлинность.

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).

2. Тонкослойная хроматография

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная — бутанол — этилацетат — вода 1:1:1:1.

Раствор для детектирования. 0,2 г нингидрина растворяют в 100 мл этанола.

Испытуемый раствор. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 10 мг лизиноприла безводного, смешивают с 2 мл воды и 8 мл метанола.

Раствор сравнения. 11 мг стандартного образца лизиноприла дигидрата смешивают с 2 мл воды и 8 мл метанола.

Пластинку предварительно промывают метанолом и высушивают на воздухе. На линию старта пластинки наносят по 20 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения. Пластинку сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт растворителей пройдет 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей, опрыскивают раствором для детектирования, нагревают при 105 °C в течение 10 мин и просматривают при дневном свете.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности окраски и величине должна соответствовать зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Зону адсорбции на линии старта не учитывают.

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Среда растворения:	0,1 М раствор хлористоводородной кислоты;
Объем среды растворения:	900 мл;
Температура:	37 +/- 0,5 °C;
Скорость вращения мешалки:	50 об/мин;
Время растворения:	30 мин.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат дополнительно разводят средой растворения до концентрации лизиноприла около 0,002 мг/мл.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Количество лизиноприла, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 900 \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot P \cdot F \cdot 0,9185}{S_{0} \cdot L \cdot 100 \cdot 100} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,08266}{S_{0} \cdot L}

где S1 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца лизиноприла дигидрата, мг;

P — содержание лизиноприла в стандартном образце лизиноприла дигидрата, %;

L — заявленное количество лизиноприла в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

0,9185 — фактор пересчета лизиноприла дигидрата в лизиноприл.

Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 85% (Q) лизиноприла C21H31N3O5.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор pH 2,0. 4,08 г калия дигидрофосфата и 1,25 г натрия гексансульфоната растворяют в 900 мл воды и доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой до значения 2,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор pH 2,0 20:80.

Растворитель. Метанол — вода 1:4.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 20 мг лизиноприла безводного, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин. Доводят объем раствора растворителем до метки и выдерживают на ультразвуковой бане в течение еще 10 мин при температуре, не превышающей 25 °C. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения А. 7,5 мг стандартного образца лизиноприла дикетопиперазина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения В. 5 мг стандартного образца лизиноприла дикетопиперазина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 0,5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 11 мг стандартного образца лизиноприла дигидрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание.

Лизиноприла дикетопиперазин — смесь двух оптических изомеров:

Примесь C: (2S)-2-[(3S,8aS)-3-(4-аминобутил)-1,4-диоксогексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил]-4-фенилбутановая кислота, CAS 328385-86-0;

примесь D: (2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-аминобутил)-1,4-диоксогексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил]-4-фенилбутановая кислота, CAS 219677-82-4.

Хроматографические условия

Колонка	20 x 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии (C8), 10 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Перед началом хроматографирования колонку промывают ПФ в течение не менее 30 мин.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А — В.

Относительные времена удерживания соединений. Лизиноприл — 1 (около 7 мин), лизиноприла дикетопиперазин — около 2,0.

Пригодность хроматографической системы (с использованием раствора сравнения В) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим изменением: разрешение (R) между пиками лизиноприла и лизиноприла дикетопиперазина должно быть не менее 5,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика лизиноприла дикетопиперазина должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,5%);
• площадь пика единичной неидентифицированной примеси должна быть не более 0,3-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3%);
• суммарная площадь пиков неидентифицированных примесей должна быть не более 0,6-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,6%);
• суммарная площадь пиков всех примесей должна быть не более 2,0%.

Не учитывают пики менее 0,1-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,1%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси», используя стандартный раствор, описанный в разделе «Количественное определение».

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу подходящей вместимости, прибавляют растворитель в объеме 2/3 от объема колбы, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин, доводят объем раствора растворителем до метки, выдерживают на ультразвуковой бане в течение еще 10 мин при температуре, не превышающей 25 °C. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят растворителем до концентрации лизиноприла около 0,2 мг/мл.

Содержание лизиноприла C21H31N3O5 в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot V \cdot F \cdot 0,9185}{S_{0} \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot V \cdot F \cdot 0,01837}{S_{0} \cdot L}

где S1 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме стандартного раствора;

a0 — навеска стандартного образца лизиноприла дигидрата, мг;

P — содержание лизиноприла в стандартном образце лизиноприла дигидрата, %;

V — объем мерной колбы, взятой для приготовления испытуемого раствора, мл;

L — заявленное количество лизиноприла в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

0,9185 — фактор пересчета лизиноприла дигидрата в лизиноприл.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Стандартный раствор. Около 11 мг (точная навеска) стандартного образца лизиноприла дигидрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют испытуемый и стандартный растворы.

Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими дополнениями и уточнениями:

• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику лизиноприла, должна быть не менее 700 теоретических тарелок;
• фактор асимметрии пика лизиноприла должен быть не более 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика лизиноприла должно быть не более 2,0%.

Содержание лизиноприла C21H31N3O5 в таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot G \cdot 0,9185}{S_{0} \cdot 50 \cdot a_{1} \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 1,837}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}

где S1 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика лизиноприла на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца лизиноприла дигидрата, мг;

P — содержание лизиноприла в стандартном образце лизиноприла дигидрата, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество лизиноприла в одной таблетке, мг;

0,9185 — фактор пересчета лизиноприла дигидрата в лизиноприл.

Хранение. В защищенном от света месте.

---