ФС.3.1.0046.18. Фармакопейная статья. Кетопрофен, крем для наружного применения
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кетопрофен, крем для наружного применения Кетопрофен, крем для наружного применения Ketoprofeni cremor ad usum externum | ФС.3.1.0046.18 |
| Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кетопрофен, крем для наружного применения. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Мази» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кетопрофена C16H14O3.
Описание. Белый или почти белый однородный крем.
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»). Растворы используют свежеприготовленными и защищают от действия света.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота — диизопропиловый эфир — толуол 1:30:70.
Испытуемый раствор. Количество крема, содержащего 50 мг кетопрофена, взбалтывают с 20 мл спирта 96% и фильтруют.
Раствор сравнения. 50 мг стандартного образца кетопрофена растворяют в 20 мл спирта 96%.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (12,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат при 105 °C в течение 1 часа и просматривают в УФ-свете при 254 нм.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.
Масса содержимого упаковки. Требования и методика приводится производителем в нормативном документе.
pH. От 3,0 до 5,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3). Для определения 5 г крема суспендируют со 100 мл свежепрокипяченной воды, охлажденной до 70 °C, охлаждают до 20 °C.
Размер частиц. Частиц размером менее 60 мкм — не менее 98% (ОФС «Мази»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5 — ацетонитрил — вода 20:430:550.
Растворитель. Вода — ацетонитрил 40:60.
Испытуемый раствор. Точную навеску препарата, содержащую около 12,5 мг субстанции кетопрофена, помещают в колбу Эрленмейера вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл растворителя и встряхивают на орбитальном шейкере при 300 об/мин в течение 30 мин. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.
Раствор сравнения А. 5,0 мл стандартного раствора («Количественное определение») помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. Около 2 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки (исходный раствор примеси A). 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения В. Около 2 мг (точная навеска) стандартного образца примеси C кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки (исходный раствор примеси C). 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Г. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 1,0 мл исходного раствора примеси A и 1,0 мл исходного раствора примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Д. 1,0 мл стандартного раствора («Количественное определение») помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он, CAS 66067-44-5;
примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота, CAS 68432-95-1.
Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А — Г.
Пригодность хроматографической систем. На хроматограмме раствора сравнения Г:
- разрешение (R) между пиками примеси C и кетопрофена должно быть не менее 7,0;
- разрешение (R) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 7,0.
На хроматограмме раствора сравнения Д отношение сигнал/шум для основного пика должно быть не менее 10.
Относительные времена удерживания соединений: кетопрофен — 1,0 (около 8 мин), примесь C — около 0,3, примесь A — около 1,6.
Допустимое содержание примесей.
Содержание примесей A и C в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 50 \cdot 100 \cdot P}{S_{0} \cdot 20 \cdot 100 \cdot a \cdot L} = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P \cdot 2,5}{S_{0} \cdot a \cdot L}
где S — площадь пика примеси A или C на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения Б (примесь A) или В (примесь C);
a0 — навеска стандартного образца примеси A или C, мг;
P — содержание примеси A или C в стандартном образце примеси A или C соответственно, %.
L — заявленное содержание кетопрофена в препарате, %.
Содержание примесей A и C должно быть не более 0,5% каждой.
Содержание любой неидентифицированной примеси в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot 1 \cdot 50 \cdot 100 \cdot P}{S_{0} \cdot 50 \cdot 25 \cdot 25 \cdot a \cdot L} = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,8}{S_{0} \cdot a \cdot L}
где S — площадь пика любой неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кетопрофена на хроматограмме раствора сравнения А;
a0 — навеска стандартного образца кетопрофена, мг;
P — содержание кетопрофена в стандартном образце кетопрофена, %.
L — заявленное содержание кетопрофена в препарате, %.
Содержание каждой неидентифицированной примеси должно быть не более 0,8%.
Сумма неидентифицированных примесей должна быть не более 1,5%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Д (менее 0,05%).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. Точную навеску препарата, содержащую около 12,5 мг субстанции кетопрофена, помещают в колбу Эрленмейера вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл растворителя и встряхивают на орбитальном шейкере при 300 об/мин в течение 30 мин. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.
Стандартный раствор. Около 12,5 мг (точная навеска) стандартного образца кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата..
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Содержание кетопрофена C16H14O3 в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}
где S1 — площадь пика кетопрофена на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кетопрофена на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца кетопрофена, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце кетопрофена, %;
L — заявленное содержание кетопрофена в препарате, %.
Хранение. В защищенном от света месте.