---
title: "\"ФС.2.1.0580. Фармакопейная статья. Такролимус моногидрат. Такролимус\""
number: "ФС.2.1.0580"
issuer: "Министерство здравоохранения Российской Федерации"
status: действует
canonical: "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0580"
---

## "ФС.2.1.0580. Фармакопейная статья. Такролимус моногидрат. Такролимус"

# "ФС.2.1.0580. Фармакопейная статья. Такролимус моногидрат. Такролимус"

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)

("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

> [!IMPORTANT]
> Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023.
> В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.


<a id="p100001"></a>**МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ**

<a id="p100002"></a>**ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ**


<table>
<colgroup><col width="50%"><col width="50%"></colgroup>
<tr><td rowspan="2"><a id="p100003"></a><a id="p100004"></a><a id="p100005"></a>Такролимус моногидрат<br>Такролимус<br>Tacrolimusum monohydricum</td><td><a id="p100006"></a>ФС.2.1.0580</td></tr>
<tr><td><a id="p100007"></a>Вводится впервые</td></tr>
</table>



<table>
<colgroup><col width="50%"><col width="50%"></colgroup>
<tr><td colspan="2"><a id="p100008"></a><img src="https://i.bukva.ai/H4IXj1Rq/img_0.png" alt="рис. 1"></td></tr>
<tr><td><a id="p100009"></a><a id="p100010"></a>C44H69NO12·H2O<br>[109581-93-3]</td><td><a id="p100011"></a><a id="p100012"></a>М.м. 822,03<br>М.м. 804,02 (безводный)</td></tr>
</table>



## <a id="p100013"></a>ОПРЕДЕЛЕНИЕ

<a id="p100014"></a>(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-5,19-Дигидрокси-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]проп-1-ен-2-ил}-4,10,12,18-тетраметил-14,16-диметокси-8-(проп-2-ен-1-ил)-3,4,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-октадекагидро-7H-15,19-эпоксипиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(23H)-тетраон моногидрат.
<a id="p100015"></a>Представляет собой вещество, полученное путем роста определенных штаммов Streptomyces tsukubaensis.
<a id="p100016"></a>Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% такролимуса C44H69NO12 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

## <a id="p100017"></a>СВОЙСТВА

<a id="p100018"></a>Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
<a id="p100019"></a>Растворимость. Растворим в спирте 96%. Практически нерастворим в воде и гептане.

## <a id="p100020"></a>ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. <a id="p100021"></a>ИК-спектрометрия ([ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-1-0002) "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца такролимуса моногидрата.
2. <a id="p100022"></a>ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика такролимуса на хроматограмме раствора стандартного образца такролимуса моногидрата ([раздел](#p100079) "Количественное определение").

## <a id="p100023"></a>ИСПЫТАНИЯ

<a id="p100024"></a>Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20,0 мл спирта 96% должен быть прозрачным ([ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0007) "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").
<a id="p100025"></a>Цветность раствора. Раствор, полученный в [испытании](#p100024) "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном GY7 (ОФС "Степень окраски жидкостей", [метод 2](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-0006#p100014)).
<a id="p100026"></a>Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ ([ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-1-2-0005) "Высокоэффективная жидкостная хроматография").
<a id="p100027"></a>Растворы, содержащие такролимус, защищают от света и перед использованием выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре.
<a id="p100028"></a>Раствор А. трет-Бутилметиловый эфир - ацетонитрил 19:81.
<a id="p100029"></a>Раствор Б. К 1000 мл воды прибавляют 0,4 мл фосфорной кислоты концентрированной и перемешивают.
<a id="p100030"></a>Подвижная фаза А (ПФА). Раствор А - раствор Б 200:800.
<a id="p100031"></a>Подвижная фаза Б (ПФБ). Раствор Б - раствор А 200:800.
<a id="p100032"></a>Растворитель. Вода - ацетонитрил 30:70.
<a id="p100033"></a>Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
<a id="p100034"></a>Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
<a id="p100035"></a>Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3,0 мг фармакопейного стандартного образца такролимуса для проверки пригодности системы (содержит примесь A) в 1,0 мл растворителя.
<a id="p100036"></a>Примечание
<a id="p100037"></a>Примесь A: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-5,19-дигидрокси-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]проп-1-ен-2-ил}-4,10,12,18-тетраметил-14,16-диметокси-8-этил-3,4,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-октадекагидро-7H-15,19-эпоксипиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(23H)-тетраон [104987-12-4].
<a id="p100038"></a>Примесь B: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15S,16S,18R,19R,26aS)-5,19-дигидрокси-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]проп-1-ен-2-ил}-4,10,12,18-тетраметил-14,16-диметокси-8-этил-3,4,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-октадекагидро-7H-15,19-эпоксипиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(23H)-тетраон.
<a id="p100039"></a>Такролимуса таутомер 1: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,26aS)-5,15-дигидрокси-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]проп-1-ен-2-ил}-4,10,12,18-тетраметил-14,16-диметокси-8-(проп-2-ен-1-ил)-3,4,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-октадекагидро-7H-пиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,19,20,21(23H)-пентаон.
<a id="p100040"></a>Такролимуса таутомер 2: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19S,26aS)-5,19-дигидрокси-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]проп-1-ен-2-ил}-4,10,12,18-тетраметил-14,16-диметокси-8-(проп-2-ен-1-ил)-3,4,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-октадекагидро-7H-15,19-эпоксипиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(23H)-тетраон [144490-63-1].

<a id="p100041"></a>Хроматографические условия


| <a id="p100042"></a>Колонка | <a id="p100043"></a>150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм; |
| --- | --- |
| <a id="p100044"></a>Температура колонки | <a id="p100045"></a>60 °C; |
| <a id="p100046"></a>Температура образца | <a id="p100047"></a>4 °C; |
| <a id="p100048"></a>Скорость потока | <a id="p100049"></a>1,5 мл/мин; |
| <a id="p100050"></a>Детектор | <a id="p100051"></a>спектрофотометрический, 220 нм; |
| <a id="p100052"></a>Объем пробы | <a id="p100053"></a>20 мкл. |


<a id="p100054"></a>Режим хроматографирования


| <a id="p100055"></a>Время, мин | <a id="p100056"></a>ПФА, % | <a id="p100057"></a>ПФБ, % |
| --- | --- | --- |
| <a id="p100058"></a>0 - 30 | <a id="p100059"></a>72 | <a id="p100060"></a>28 |
| <a id="p100061"></a>30 - 53 | <a id="p100062"></a>$72 \rightarrow 15$ | <a id="p100063"></a>$28 \rightarrow 85$ |


<a id="p100064"></a>Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
<a id="p100065"></a>Относительное время удерживания соединений. Такролимус - 1 (около 24 мин); такролимуса таутомер 1 (широкий пик) - около 0,5; примесь B (острый пик) - около 0,5; такролимуса таутомер 2 - около 0,6; примесь A - около 0,9.
<a id="p100066"></a>Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу такролимуса для проверки пригодности системы.
<a id="p100067"></a>Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и такролимуса должно быть не менее 3,0.
<a id="p100068"></a>Интегрирование: пик примеси B, элюируемый вместе с такролимуса таутомером 1, является пиком-наездником и поэтому должен интегрироваться методом тангенциальной касательной. Важно, чтобы интегрируемая площадь пика такролимуса таутомера 1 сохраняла Гауссову форму.
<a id="p100069"></a>Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- <a id="p100070"></a>площадь пика примеси A не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- <a id="p100071"></a>площадь пика любой другой примеси не должна превышать 1,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
- <a id="p100072"></a>сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
<a id="p100073"></a>Не учитывают пики такролимуса таутомеров 1 и 2 и пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
<a id="p100074"></a>Вода. От 1,5% до 4,0%. (ОФС "Определение воды", [метод 1](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-3-0002#p100007)). Для определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.
<a id="p100075"></a>Сульфатная зола. Не более 0,1% ([ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-2-2-0014) "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
<a id="p100076"></a>Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" [(метод 3Б)](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-2-2-0012#p100041), в зольном остатке, полученном в [испытании](#p100075) "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.
<a id="p100077"></a>Остаточные органические растворители. В соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-1-0008) "Остаточные органические растворители".
<a id="p100078"></a>Микробиологическая чистота. В соответствии с [ОФС](https://bukva.ai/docs/gf-xiv-minzdrav-rossii-ministerstvo-29) "Микробиологическая чистота".

## <a id="p100079"></a>КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

<a id="p100080"></a>Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях [испытания](#p100026) "Родственные примеси" со следующими изменениями.
<a id="p100081"></a>Раствор стандартного образца такролимуса моногидрата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца такролимуса моногидрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
<a id="p100082"></a>Хроматографируют раствор стандартного образца такролимуса моногидрата и испытуемый раствор.
<a id="p100083"></a>Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца такролимуса моногидрата относительное стандартное отклонение площади пика такролимуса должно быть не более 2,0% (6 определений).
<a id="p100084"></a>Содержание такролимуса C44H69NO12 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

<a id="p100085"></a> $X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)}$ ,

<a id="p100086"></a>где S1 - сумма площадей пиков такролимуса и такролимуса таутомеров 1 и 2 на хроматограмме испытуемого раствора;
<a id="p100087"></a>S0 - сумма площадей пиков такролимуса и такролимуса таутомеров 1 и 2 на хроматограмме раствора стандартного образца такролимуса моногидрата;
<a id="p100088"></a>a1 - навеска субстанции, мг;
<a id="p100089"></a>a0 - навеска фармакопейного стандартного образца такролимуса моногидрата, мг;
<a id="p100090"></a>W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
<a id="p100091"></a>P - содержание такролимуса в фармакопейном стандартном образце такролимуса моногидрата, %.

## <a id="p100092"></a>ХРАНЕНИЕ

<a id="p100093"></a>В герметично укупоренной упаковке.



<a id="p100094"></a>

---