ФС.2.1.0569. Фармакопейная статья. Севофлуран

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Севофлуран Севофлуран Sevofluranum	ФС.2.1.0569
	Вводится впервые

C4H3F7O [28523-86-6]	М.м. 200,05

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(фторметокси)пропан.

Содержит не менее 99,97% севофлурана C4H3F7O.

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачная бесцветная летучая жидкость.

Растворимость. Смешивается с этанолом 96%, растворим в хлороформе, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в виде жидкой пленки, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца севофлурана.

ИСПЫТАНИЯ

Показатель преломления. От 1,2745 до 1,2760 (ОФС «Показатель преломления (индекс рефракции)»).

Прозрачность. Субстанция должна быть прозрачной (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкости»).

Цветность. Субстанция должна быть бесцветной (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щелочность. В делительную воронку помещают 20 мл субстанции, прибавляют 20 мл воды, встряхивают в течение 3 мин, оставляют раствор до разделения слоев. Водный слой переносят в колбу для титрования, прибавляют 1 — 2 капли бромкрезолового пурпурного раствора 0,1%. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более 0,1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М или 0,6 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М.

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. Диметоксиметан.

Испытуемый раствор. В колбу с притертой пробкой помещают 20 мл субстанции и прибавляют 5 мкл раствора внутреннего стандарта.

Раствор сравнения А. В виалу помещают 2 мл этиленхлорида, немедленно закупоривают, прибавляют 20 мкл субстанции, взвешивают, прибавляют 20 мкл раствора внутреннего стандарта. Взвешивают.

Раствор сравнения Б. В виалу помещают 20 мл этиленхлорида, прибавляют 20 мкл субстанции. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора этиленхлоридом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Используют готовый раствор стандартного образца для проверки пригодности (содержит примеси A и B).

Примечание

Примесь A: 1,1,3,3,3-пентафтор-2-(фторметокси)проп-1-ен, [58109-34-5].

Примесь B: 2-метокси-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан, [13171-18-1].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 30 м x 0,32 мм, покрытая слоем поли(цианопропил)(3)(фенил)(3)(метил)(94)силоксана, 3 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:20;
Скорость потока	1 мл/мин;
Объем пробы	2 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0 — 10	40
	10 — 26	40 \rightarrow 200
	26 — 40	200
Инжектор		200
Детектор		225

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Перед инжектированием растворов сравнения промывка шприца осуществляется этиленхлоридом. Перед инжектированием испытуемого раствора промывка шприца осуществляется субстанцией.

Относительное время удерживания соединений. Севофлуран — 1 (около 6,6 минут); примесь A — около 0,78; примесь B — около 0,83; внутренний стандарт — около 1,35.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к готовому стандартному образцу для проверки пригодности (содержит примеси A и B).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{B_{1} \cdot 0,859 \cdot 0,025}{1,52 \cdot F_{1}} ,

где 0,859 — плотность внутреннего стандарта;

1,52 — плотность севофлурана;

B1 — отношение площади пика примеси к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

F1 — фактор отклика на хроматограмме раствора сравнения А.

Фактор отклика (F1) вычисляют по формуле:

F_{1} = \frac{a_{1} \cdot B_{0}}{a_{2}} ,

где B0 — отношение площади пика севофлурана к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска внутреннего стандарта в растворе сравнения А, мг;

a2 — навеска субстанции в растворе сравнения А, мг.

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,0025%;
• примесь B — не более 0,01%;
• любая неидентифицированная примесь — не более 0,01%;
• сумма примесей — не более 0,03%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,0005%).

Нелетучий остаток. Не более 0,01%. Выпаривают 10 мл (точная навеска) субстанции на водяной бане досуха. Остаток не должен превышать 1,0 мг.

Вода. Не более 0,1% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 10 мл (точная навеска) субстанции.

Фториды. Не более 2,0 мкг/мл. Определение проводят методом потенциометрии. При проведении испытания используют пластиковую лабораторную посуду.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 55 г натрия хлорида, 0,5 г натрия цитрата, 350 мл воды. К полученному раствору осторожно прибавляют 75 г натрия гидроксида и перемешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры и осторожно при перемешивании добавляют 225 мл уксусной кислоты ледяной. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 300 мл изопропилового спирта, и доводят объем раствора водой до метки. pH раствора должен составлять 5,0 — 5,5.

Испытуемый раствор. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 50 мл субстанции, прибавляют 50 мл воды, осторожно встряхивают в течение 3 мин. Раствор оставляют до разделения слоев жидкостей. Водный слой отделяют. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл верхнего водного слоя и доводят объем раствора буферным раствором до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,221 г (точная навеска) предварительно высушенного при 150 °C в течение 4 ч натрия фторида, прибавляют 20 мл воды. К полученному раствору прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М, доводят объем раствора водой до метки. Срок годности — в пластиковом флаконе в холодильнике в течение 2 недель.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 0,2 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 0,5 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 2,0 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор Г. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора Б и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 5,0 мкг фторид-ионов.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мл воды и доводят объем раствора буферным раствором до метки.

Методика. Электрод соединяют с pH-метром и устанавливают прибор на измерения в мВ. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 25,0 мл испытуемого раствора, стандартного раствора А, стандартного раствора Б, стандартного раствора В, стандартного раствора Г и доводят объем растворов буферным раствором до метки. Каждый раствор переносят в химический стакан вместимостью 100 мл. В каждый раствор последовательно погружают фторселективный индикаторный электрод и хлорсеребряный электрод сравнения и при перемешивании магнитной мешалкой, покрытой тефлоном производят измерение разности потенциалов ионометром или pH-метром.

Строят калибровочный график зависимости разности потенциалов от логарифма концентрации фторид-ионов. По графику находят значение логарифма концентрации (lg C) для испытуемого раствора.

Концентрацию фторид-ионов в испытуемом растворе (C) в мкг/мл вычисляют по формуле:

C = 10x,

где: x = lgC.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор.

Содержание севофлурана C4H3F7O в субстанции в процентах (X) определяют расчетным методом:

X = 100 - \sum p ,

где \sum p — сумма примесей, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной светонепроницаемой упаковке (в воздухонепроницаемом контейнере из нержавеющей стали).

---