ФС.2.1.0214.18. Фармакопейная статья. Циклофосфамид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0214.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0214-18" "ФС.2.1.0214.18. Фармакопейная статья. Циклофосфамид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0214"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0214" "ФС.2.1.0214. Фармакопейная статья. Циклофосфамид моногидрат. Циклофосфамид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

2-[Бис(2-хлорэтил)амино]-1,3,2 \lambda^{5} -оксазафосфинан-2-он моногидрат

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% циклофосфамида C7H15Cl2N2O2P в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Примечание. При работе с циклофосфамидом следует принимать меры, предохраняющие от попадания субстанции на кожу и слизистые оболочки.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или белые кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96% и хлороформе, умеренно растворим или растворим в воде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца циклофосфамида.

2. Тонкослойная хроматография. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора Б, полученной в испытании «Родственные примеси», по положению и совокупности величины и интенсивности окраски должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А.

3. Качественная реакция. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды и прибавляют 5 мл нитрата серебра раствора 4,25%; раствор должен остаться прозрачным. Раствор нагревают до кипения, должен образоваться белый осадок, который растворяется в аммиака растворе концентрированном 25% и вновь осаждаться при добавлении азотной кислоты разведенной 12,5%.

4. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 3 мл азотной кислоты концентрированной и 1 мл серной кислоты концентрированной. Раствор нагревают до обесцвечивания. После охлаждения прибавляют 10 мл воды, раствор снова нагревают до 60 °C и прибавляют 10 мл аммония молибдата раствора 10%; должно появиться ярко-желтое окрашивание и через некоторое время выпасть желтый осадок.

Температура плавления. От 47 до 51 °C (ОФС «Температура плавления»).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» и «Стерильность» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH. От 4,1 до 7,0 (1% раствор в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3). Определение проводят через 30 мин после приготовления раствора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная — ацетон — вода — метилэтилкетон 2:4:12:80.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в этаноле и доводят объем раствора до метки тем же растворителем.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора этанолом до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг стандартного образца, растворяют в этаноле и доводят объем раствора до метки тем же растворителем.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора этанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл каждого раствора. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 110 °C в течение 10 мин.

На дно хроматографической камеры помещают чашку для выпаривания, содержащую 5% водный раствор калия перманганата, к которому прибавляют равный объем хлористоводородной кислоты концентрированной. В камеру помещают горячую ТСХ пластинку и закрывают. Выдерживают в течение 2 мин. Вынимают пластинку и помещают в поток холодного воздуха для удаления избытка хлора — при нанесении на пластину ниже уровня проб одной капли раствора крахмала с калия йодидом появляется лишь очень бледное синее окрашивание (следует избегать длительного воздействия холодного воздуха). Опрыскивают раствором крахмала с калия йодидом и выдерживают в течение 5 мин.

Зона адсорбции любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора А по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%).

Зоны адсорбции на линии старта при оценке не учитывают.

Вода. От 5,7% до 6,9%. (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты»). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Фосфаты. Не более 0,01% (ОФС «Фосфаты»). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Хлориды. Не более 0,05% (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора полученного в испытании «Сульфаты» и доводят объем раствора водой до метки.

Тяжелые металлы. Не более 0,001% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 2). 1,0 г субстанции растворяют в 10 мл воды.

Остаточные органические растворители. В соответствие с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

<*> Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции переносят в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 4 мл спирта 96%, прибавляют 20 мл воды и 20 мл 0,5 М спиртового раствора калия гидроксида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и количественно переносят с помощью 20 мл воды в мерную колбу вместимостью 100 мл. Прибавляют 5 мл азотной кислоты разведенной 16%, 25 мл 0,1 М раствора нитрата серебра и доводят объем раствора водой до метки. Содержимое колбы хорошо перемешивают и фильтруют. Первые 20 мл фильтрата отбрасывают. К 50 мл фильтрата прибавляют 10 мл азотной кислоты разведенной 16%, 5 мл железа (III) аммония сульфата раствора 30% и титруют 0,1 М раствором аммония тиоцианата до появления красноватой окраски.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра соответствует 13,05 мг циклофосфамида C7H15Cl2N2O2P.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.