ФС.2.1.0022.15. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол. Кеторолак

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0022.15"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0022-15" "ФС.2.1.0022.15. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол. Кеторолак (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0022"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-gf-xv-minzdrav-rossii-ministerstvo-3" "ФС.2.1.0022. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол. Кеторолак (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(1RS)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота — 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (1/1)

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кеторолака трометамола.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в метаноле в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимумы при 245 нм и 319 нм.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Метиленхлорид — ацетон — уксусная кислота ледяная 95:5:2.

Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид — метанол 2:1.

Стандартный раствор. 0,01 г стандартного образца кеторолака трометамола растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид — метанол 2:1.

На линию старта пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого и стандартного растворов. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают 3% раствором нингидрина в спирте 96% и выдерживают при температуре 150 °C в течение 2 — 5 мин. После охлаждения пластинку просматривают при дневном свете.

На хроматограммах в точках нанесения испытуемого и стандартного растворов должны наблюдаться розовые или фиолетовые зоны адсорбции с желтой каймой (трометамол).

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,75 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Оптическая плотность раствора. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине волны 430 нм, должна быть не более 0,10 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Оптическая плотность раствора», «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH. От 5,7 до 6,7 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ, используя хроматограмму испытуемого раствора, полученную в разделе «Количественное определение». Примеси «1-кетоаналога» (5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он, CAS 113502-52-6) и «1-гидроксианалога» ((1RS)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-ол, CAS 154476-25-2) идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{k_{i} \cdot S_{i} \cdot 100}{\sum (k_{i} \cdot S_{i}) + S} ,

где Si — площадь пика примеси;

ki — поправочный коэффициент для площади пика примеси (ki = 0,52 для «1-кетоаналога», ki = 0,67 для «1-гидроксианалога», ki = 2,2 для примеси с относительным к кеторолаку временем удерживания 0,54, ki = 0,91 для примеси с относительным временем удерживания 0,66);

S — площадь пика кеторолака.

Содержание примеси «1-кетоаналога» должно быть не более 0,1%, примеси «1-гидроксианалога» — не более 0,1%, любой другой единичной примеси — не более 0,5%. Суммарное содержание примесей не должно превышать 1,0%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат в вакууме при температуре 60 °C до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 5,8 ЕЭ на 1 мг кеторолака трометамола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 30 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 500 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. 5,75 г аммония фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой до 3,0 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода — тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода — тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 100 мл воды, прибавляют 100 мл метиленхлорида, 30 мг стандартного образца кеторолака трометамола и 1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты, встряхивают и оставляют стоять до разделения слоев. Отделяют нижний органический слой и выдерживают на прямом солнечном свету в течение 10 — 15 мин. 1 мл полученного раствора высушивают досуха в токе воздуха или азота, сухой остаток растворяют в 1 мл смеси вода — тетрагидрофуран 7:3. Полученный раствор содержит кеторолак и продукты его разложения: «1-кетоаналог» и «1-гидроксианалог».

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый и стандартный растворы.

Пригодность хроматографической системы.

• На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками «1-гидроксианалога» и «1-кетоаналога» должно быть не менее 1,5;
• на хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 1,5%.

Относительные времена удерживания соединений. Кеторолак — 1 (8 — 12 мин), «1-гидроксианалог» — около 0,63, «1-кетоаналог» — около 0,89.

Содержание кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)}

где S1 — площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика кеторолака на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, г;

a0 — навеска стандартного образца кеторолака трометамола, г;

W — потеря в массе при высушивании субстанции, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце кеторолака трометамола, %.

Хранение. В защищенном от света месте.