--- title: "<Письмо> Минздрава России от 06.03.2018 N 20-3/391" number: "20-3/391" issuer: "Министерство здравоохранения Российской Федерации" issued_on: 2018-03-06 status: действует canonical: "https://bukva.ai/docs/pismo-20-3391-2018" --- ## <Письмо> Минздрава России от 06.03.2018 N 20-3/391 # <Письмо> Минздрава России от 06.03.2018 N 20-3/391 <О необходимости внесения изменений в инструкции по применению лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества эстриол> (вместе с Информационным письмом ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России от 22.02.2018 N 2881) **МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ** **ПИСЬМО** от 6 марта 2018 г. N 20-3/391 В связи с [письмом](#p100005) ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России от 22.02.2018 N 2022039 Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств сообщает о необходимости внесения изменений в инструкции по применению зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратов для медицинского применения, содержащих в качестве действующего вещества эстриол в лекарственной форме суппозитории вагинальные, 0.5 мг, согласно актуальной информации об опыте их клинического применения. Директор Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств **А.Г.ЦЫНДЫМЕЕВ** **МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ** **ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ** **"НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ"** **ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО** от 22 февраля 2018 г. N 2881 В ходе подготовки требований к безопасности и эффективности лекарственных средств, основанных на современной научно обоснованной информации об опыте клинического применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества эстриол в лекарственной форме - суппозитории вагинальные, 0,5 мг, была выявлена необходимость унификации и дополнения инструкций по применению данных лекарственных препаратов следующими сведениями. Разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: "Фармакодинамика Действующим веществом препарата является эстриол - аналог естественного женского гормона эстриола. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективно применение эстриола в лечении мочеполовых расстройств. В случае атрофии слизистой оболочки нижних отделов урогенитального тракта эстриол способствует нормализации эпителия мочевыводящих и половых путей и способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического pH во влагалище. В результате чего повышается сопротивляемость эпителия мочевыводящих и половых путей к инфекции и воспалению; уменьшается сухость слизистой оболочки и зуд во влагалище, болезненность при половом акте, вероятность возникновения инфекций влагалища и мочевыводящих путей; терапия эстриолом способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи. В отличие от других эстрогенов, эстриол обладает коротким периодом действия (в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени). Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений "отмены". Фармакокинетика Абсорбция При интравагинальном применении эстриола обеспечивается оптимальная биодоступность в месте действия. Эстриол всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. После интравагинального введения в дозе 0,5 мг максимальная концентрация эстриола (100 пг/мл) в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения. Распределение В плазме 90% эстриола связывается с альбумином. В отличие от других эстрогенов практически не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны. Метаболизм Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печеночной рециркуляции. Выведение Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном, выводится почками в связанном виде. Только небольшая часть (около 2%) выводится через кишечник, в основном, в виде несвязанного эстриола. Период полувыведения эстриола составляет примерно 6-9 ч". Раздел "Показания к применению" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: "Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе. Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом. Как вспомогательное средство диагностики при получении атрофической картины цервикального мазка". Раздел "Противопоказания" и "С осторожностью" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: - гиперчувствительность к эстриолу и/или к любому из вспомогательных веществ препарата; - диагностированный, в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ); - диагностированные эстрогенозависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия); - кровотечение из влагалища неясной этиологии; - нелеченная гиперплазия эндометрия; - наличие венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); - подтвержденные тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III и т.д.); - артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения; или продромальные состояния (в том числе транзиторная ишемическая атака, стенокардия); - заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме; - порфирия; - беременность и период грудного вскармливания". Раздел "С осторожностью" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: "Под тщательным наблюдением врача эстриол следует применять, при наличии, в том числе в анамнезе, любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска: - лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; - факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий; - факторы риска эстрогенозависимых опухолей (в том числе, наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сестры)); - артериальная гипертензия; - доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени); - сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее; - желчекаменная болезнь; - желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности); - хроническая сердечная или почечная недостаточность; - мигрень или головная боль тяжелой степени; - системная красная волчанка; - гиперплазия эндометрия в анамнезе; - эпилепсия; - бронхиальная астма; - отосклероз; - семейная гиперлипопротеинемия; - панкреатит". Раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" необходимо представить в следующей редакции: "Беременность Применение препарата в период беременности противопоказано. Период грудного вскармливания Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано". Раздел "Способ применения и режим дозирования" необходимо откорректировать и представить в следующей редакции: "Интравагинально, вечером перед сном. Суппозиторий следует вводить глубоко во влагалище. При лечении атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе: По 0,5 мг (1 суппозиторий в сутки ежедневно в течение первых 2-3 недель (максимально до 4-х недель), затем постепенно снижают дозу, основываясь на динамике симптомов, по 0,5 мг (1 суппозиторий) - 2 раза в неделю. Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом: По 0,5 мг (1 суппозиторий) в сутки в течение 2 недель до операции; по 0,5 мг (1 суппозиторию) 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции. Как вспомогательное средство диагностики при получении атрофической картины цервикального мазка: По 0,5 мг (1 суппозиторий) через день в течение 1 недели перед взятием следующего мазка. В случае пропуска необходимо ввести суппозиторий сразу же, как только пациентка вспомнит об этом (не должны вводиться 2 суппозитория в день), в дальнейшем введение препарата проводят в соответствии с обычным режимом дозирования. Для терапии симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени". В разделе "Побочное действие" необходимо откорректировать и дополнить информацию о нежелательных реакциях при применении эстриола: "Нежелательные реакции (HP) обычно возникают у 3-10% пациенток, могут наблюдаться при слишком высокой дозе. Обычно HP исчезают после первых недель лечения. В литературных данных и постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих HP: Нарушения обмена веществ и питания: частота неизвестна: задержка жидкости. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна: тошнота. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна: болезненность груди, боль в груди, ациклические кровянистые выделения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна: зуд и раздражение в месте введения. При комбинированной терапии с прогестагенами сообщается о следующих HP: - доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия, РМЖ (двукратное повышение РМЖ отмечается у женщин, при длительности применения комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов более 5 лет; при монотерапии эстрогеном - риск РМЖ существенно ниже); - заболевания желчного пузыря; - хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура; - возможная деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет; - долгосрочное применение эстрогена в качестве монотерапии и в сочетании с гестагеном для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (в исследовании "Миллион женщин" при проведении ЗГТ в течение 5 лет зарегистрирован 1 дополнительный случай на 2500 женщин); - ЗГТ ассоциируется с 1,3-кратным относительным повышением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), повышенный риск развития этого осложнения наблюдается в первый год ЗГТ; - отмечается некоторое увеличение риска развития ИБС у пациенток в возрасте старше 60 лет при ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена; - ЗГТ монопрепаратом эстрогена или комбинацией эстрогена и прогестагена связана с повышением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта (риск возникновения геморрагического инсульта в период ЗГТ не увеличивается)". Раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: "Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может увеличиваться при одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, в частности с изоферментами цитохрома Р450, например, такими как противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц). Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами метаболизма, при применении их в сочетании с половыми гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum), также могут индуцировать метаболизм эстрогенов. Повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению их клинического эффекта". Раздел "Особые указания" необходимо дополнить и представить в следующей редакции: "ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов необходимо проводить только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее одного раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения "пользы-риска", продолжение терапии обосновано только случае превышения пользы применения препарата над риском. Существуют ограниченные доказательства рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у более молодых женщин соотношение "польза - риск" у них благоприятнее, чем у более пожилых. Медицинское обследование/наблюдение Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть проинформирована о необходимости сообщения врачу о возможных изменениях в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая. Причины для немедленной отмены терапии Терапию следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний: - желтуха или ухудшение функции печени; - значительное повышение артериального давления; - возникновение головной боли по типу мигрени; - беременности. Гиперплазия и рак эндометрия Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза эстриола не должна превышать 1 суппозиторий (0,5 мг эстриола) в сутки. Не следует применять эту максимальную дозу в течение более 4 недель. В одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный пероральный прием эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, возрастает риск возникновения малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища необходимо проведение соответствующего обследования. Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае начала кровотечения. Рак молочной железы При длительном проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном и, возможно, монотерапию эстрогеном. У женщин, получающих комбинированную терапию эстроген + прогестаген более 5 лет, отмечено увеличение риска РМЖ в 2 раза. При монотерапии эстрогеном увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагеном. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии риска развития РМЖ на фоне применения эстриола. ЗГТ, в частности комбинированными препаратами может увеличивать плотность маммографических изображений. Это может усложнять радиологическое обнаружение РМЖ. Рак яичников Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Длительная монотерапия эстрогеном (по крайней мере, в течение 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ЗГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приеме низкоактивных эстрогенов (таких, эстриол) от такового при монотерапии другими эстрогенами. **ВТЭ** ЗГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтвержденным тромбофилическим состоянием риск ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с чем у таких женщин ЗГТ противопоказана. Общепризнанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленой плановым оперативным вмешательством, следует временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции и возобновить только после восстановления полной мобильности женщины. При отсутствии ВТЭ в анамнезе женщины, но при наличии тромбоза в возрасте менее 50 лет у ближайших родственников, рекомендуется провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении нарушения, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении "тяжелого" дефекта (например, дефицита антитромбина III, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ эстриолом противопоказана. Для женщин, получающим длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения "польза-риск" ЗГТ. В случае развития ВТЭ терапию препаратом следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отека или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных свидетельствующих о том, что ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без нее. Монотерапия эстрогенами По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при монотерапии эстрогеном не увеличивается. Абсолютный риск ИБС несколько увеличивается при ЗГТ комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами у пациенток старше 60 лет. Ишемический инсульт ЗГТ комбинированными препаратами и монотерапия эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и времени после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, соответственно и общий риск ишемического инсульта на фоне ЗГТ увеличивается с возрастом. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается. Другие состояния Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением. Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему. Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях ЗГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита. Эстрогены вызывают увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к увеличению общего циркулирующего гормона щитовидной железы, измеряемого как общий, связанный с белками йод; концентрации Т4 или концентрации Т3. Также может увеличиваться концентрация других белков плазмы (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин). Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин в случае начала ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном в непрерывном режиме после 65 лет". В разделе "Условия отпуска" необходимо указать "По рецепту". Основанием к внесению изменений в указанный раздел (перевод из безрецептурного в рецептурный статус) является следующее: 1. Основная область применения препаратов, содержащих эстриол, суппозитории вагинальные, - ЗГТ, поэтому перед применением эстриола необходима консультация врача, т.к. имеется достаточно широкий спектр возможных серьезных HP, включающих, например: - 1,3-кратное относительное повышение риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии); - повышение в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта при проведении ЗГТ монопрепаратом эстрогена или комбинацией эстрогена и прогестагена; - задержка жидкости при применении эстрогенов, в связи с чем пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением. 2. Применение эстриола, суппозитории вагинальные, предполагает предварительную консультацию врача с целью исключения, в том числе в анамнезе, целого ряда заболеваний/состояний или факторов риска, отраженных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью". Также необходимо провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры и не менее одного раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения "польза-риск". Продолжение лечения эстрогенами обосновано только в случае превышения пользы применения препарата над риском. 3. Длительная монотерапия эстрогеном (в течение 5-10 лет) сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников, У женщин, получающих комбинированную терапию эстроген + прогестаген в течение более 5 лет, отмечено увеличение риска развития РМЖ в 2 раза. По данным эпидемиологического исследования, длительный пероральный прием эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. 4. Статус референтного препарата Овестин, суппозитории вагинальные 0,5 мг, ("Аспен Фарма Трейдинг Лимитед", Ирландия) в ряде стран мира (Германия, Швейцария, Новая Зеландия и др.) рецептурный. Заместитель генерального директора по экспертизе ЛС **В.А.МЕРКУЛОВ** ---