Письмо Росздравнадзора от 25.10.2010 № 04И-1048/10

«Касс. результатов III фазы международного клинического исследования препарата Сертикан R (эверолимус)»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

ПИСЬМО от 25 октября 2010 г. № 04И-1048/10

КАСС. РЕЗУЛЬТАТОВ III ФАЗЫ МЕЖДУНАРОДНОГО КЛИНИЧЕСКОГО

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития направляет специалистам в области здравоохранения письмо представительства компании «Новартис Фарма», Швейцария, о результатах III фазы международного клинического исследования препарата Сертикан R (МНН — эверолимус), таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1,0 мг, у реципиентов сердца de-nova, компании Новартис Фарма АГ, Швейцария (регистрационное удостоверение — ЛС-002282 от 24.11.2006, владелец регистрационного удостоверения Novartis Pharma AG, Швейцария).

Специалистам в области здравоохранения

Во многих странах эверолимус одобрен в качестве средства профилактики реакции отторжения трансплантата у взрослых de-novo реципиентов почки и сердца; препарат применяется в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами. В некоторых странах препарат разрешено применять только у реципиентов почки.

В 2006 г. в США было начато 24-месячное сравнительное исследование III фазы CRAD001A2310 (А2310) с целью поддержки одобрения эверолимуса в качестве иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации сердца. В исследовании А2310 эверолимус назначали в комбинации с циклоспорином в уменьшенной дозе, в соответствии с одобрением такого режима иммуносупрессии при трансплантации сердца в ряде стран; данную схему лечения сравнивали со стандартной схемой, состоящей из микофенолата (ММФ) в комбинации с циклоспорином.

В 2008 г. в протокол исследования были внесены изменения для исключения группы пациентов, получавших эверолимус в экспериментальной (более высокой) дозе. Данная поправка была рекомендована независимым Комитетом по мониторингу данных (DMC) в связи с увеличением показателей смертности в первые три месяца после трансплантации, обусловленной главным образом инфекциями и нарушениями со стороны сердца. В соответствии с рекомендацией DMC-комитета, пациенты, получавшие эверолимус в более низкой дозе, остались в исследовании, и сравнивались с контрольной группой, получавшей стандартную схему терапии.

Предварительные результаты

Промежуточный анализ данных исследования 2310, полученных через 12 месяцев:

• Частота достижения композитной конечной точки, отражающей неудачный исход лечения (острое отторжение, подтвержденное биопсией и характеризующееся степенью 3А по ISHLT, эпизоды острого отторжения, сопровождающееся нарушениями гемодинамики, потеря трансплантата/повторная трансплантация, смерть или выбытие из-под наблюдения) в группах эверолимуса и ММФ была сходной (35,1% и 33,6%).
• Расхождение по частоте общей смертности через 12 месяцев (7,8% и 4,8%), связанное главным образом с фатальными инфекциями в течение первых 3 мес. после трансплантации у пациентов, получивших индукционную терапию, особенно тимоглобулином.
• Функция почек, оцениваемая по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) через 12 месяцев после трансплантации, в группе эверолимуса оказалась ниже, чем в контрольной группе (59 мл/мин./1,73 кв. м и 64 мл/мин./1,73 кв. м). Это было главным образом обусловлено различиями, которые обмечались в течение первого месяца наблюдения. Впоследствии (с 1-го по 12-й месяц) снижение СКФ в группе эверолимуса было менее выраженным, чем в контрольной группе.

В данном исследовании применялись целевые уровни экспозиции циклоспорина, рекомендованные в инструкции для медицинского применения в тех странах, где эверолимус уже был одобрен при трансплантации сердца. Предварительный анализ продемонстрировал, что пациенты, у которых уровни концентрации циклоспорина находились в пределах целевого уровня, функция почек и выживаемость пациентов были сравнимы в группе эверолимуса и в контрольной группе. Хотя смертность в данном исследовании примерно соответствует расчетной однолетней выживаемости реципиентов сердца (87,7%), опубликованной в регистре UNOS, планируется проведение дополнительного анализа смертности от инфекции у некоторых пациентов в первые 3 месяца после трансплантации.

DMC-комитет ознакомился с предварительными результатами и рекомендовал продолжать исследование до его завершения через 24 месяца, как и было запланировано.

Предлагаемый Новартис план действий и предоставления информации

Новартис планирует провести следующие действия в связи с исследованием А2310:

1. Провести дополнительный детальный анализ для понимания полученных данных.

2. Оценить целесообразность внесения изменений в существующую Инструкцию по медицинскому применению препарата или предоставление информации в органы здравоохранения.

3. Обсудить полученные данные, анализ результатов и рекомендации с органами здравоохранения.

4. Включить данные исследования 2310 в дополнение к периодически обновляемому отчету по безопасности (ПООБ) Сертикана R и представить его к концу октября. Дополнение к последнему ПООБ (N 8 от сентября 2009 г.), включая результаты исследования А2310, должно было быть выпущено в конце сентября, подача данного дополнения откладывается до конца октября.

---