Письмо Роспотребнадзора от 15.05.2008 № 01/5023-8-32

«О рекомендациях по эпидемиологии, клинике, диагностике и профилактике заболеваний, вызванных энтеровирусом 71 типа»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА

ПИСЬМО

от 15 мая 2008 г. № 01/5023-8-32

О РЕКОМЕНДАЦИЯХ ПО ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКЕ, ДИАГНОСТИКЕ

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека сообщает, что по данным на 13 мая 2008 г. число зарегистрированных случаев энтеровирусной инфекции (HFMD — англ. «руки — ноги — рот — болезнь») среди населения Китайской Народной Республики (КНР) составляет 27,5 тыс. человек, из них 93% — дети до 4-х лет. Зарегистрировано 39 случаев смерти детей по причине данного заболевания, из них 25 — подтверждены лабораторно выделением энтеровируса 71-го типа.

По данным вирусологических исследований материала от заболевших в большинстве случаев идентифицируется энтеровирус тип 71, а также вирусы типов Коксаки A16 и Echo.

Эпицентром подъема заболеваемости остается город Фуань восточной провинции Аньхой, где по состоянию на 05.05.2008 зарегистрировано 5840 случаев заболеваний, госпитализировано 1314 детей.

В эпидемический процесс вовлечены 19 административных образований страны, в том числе провинции Аньхой, Гуандун, Хэнань, Хунань, Хубэй, Шаньси, Чжэцзян, Цзянси, Цзянсу, Цзилинь, Юньнань, Хэбей, Гуанси-Чжуанский район и города центрального подчинения — Шанхай, Пекин, Чунцин, Хайнань; Гонконг и Макао.

Пик заболеваемости в КНР ожидается в июне-июле текущего года.

Принимая во внимание возможность завоза из КНР и распространения энтеровирусной инфекции на территории нашей страны, направляем для использования в работе рекомендации по эпидемиологии, клинике, диагностике и профилактике инфекции, вызванной энтеровирусом 71 типа, разработанные при участии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН.

Г. Г. Онищенко

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ЭНТЕРОВИРУСОМ 71 ТИПА

В настоящее время энтеровирус 71 типа (ЭВ71) рассматривается как один из наиболее значимых патогенных агентов из числа энтеровирусов человека. Этот вирус характеризуется высокой нейропатогенностью, может вызывать крупные вспышки с летальными исходами.

ЭВ71 — мелкий безоболочечный РНК — содержащий вирус, относится к семейству Picornaviridae, роду Enterovirus, к виду Human Enterovirus A (HEV-A). По основным физико-химическим и биологическим характеристикам ЭВ71 практически не отличается от остальных энтеровирусов. Вирус был выделен и идентифицирован как отдельный серотип в 1970 г. во время вспышки серозного менингита в Калифорнии (США). В настоящее время показано генетическое разнообразие штаммов ЭВ71. Различают 4 генетических линии вируса (A-D), внутри которых выделяют генотипы.

На протяжении последних 40 лет ЭВ71 являлся одним из наиболее патогенных серотипов энтеровирусов. Зарегистрировано три волны вспышек ЭВ71-инфекции: в 1969 — 1978 гг. (США, Австралия, Япония, Швеция, Болгария, Венгрия); в 1985 — 1991 гг. (Гонконг, США, Бразилия, Тайвань) и в 1996 — 2006 гг. (Малайзия, Сингапур, Тайвань, Канада, Австралия, Корея, Китай, Вьетнам, Япония).

В 1975 г. в Болгарии зарегистрирована крупная вспышка неврологического заболевания (704 случая болезни, из которых 545 — серозного менингита и 148 — паралитического заболевания, в 43 случаях закончившегося летально), этиологическим агентом которой явился ЭВ71.

В 1998 г. на Тайване зарегистрировано около 1400000 случаев заболевания, вызванного ЭВ71; 78 случаев закончились летально. В 2006 — 2007 гг. вспышки и отдельные случаи ЭВ71-инфекции имели место в Индии, Таиланде, Китае, Малайзии, Брунее, Японии.

Во время вспышек ЭВ71-инфекции в странах Юго-Восточной Азии (1996 — 2006 гг.) наблюдали, в основном, ящуроподобное заболевание. Летальные исходы были связаны с неврологическими осложнениями и с острым нейрогенным отеком легких. Установлено, что подъем заболеваемости в эти годы был связан с ЭВ71 генотипов B3, B4, B5, C2, C4 и C5, которые часто коциркулировали. В Норвегии в последние годы показана широкая бессимптомная циркуляция ЭВ71 генотипа C1. Взаимоотношения между ЭВ71 разных генотипов и их перекрестная нейтрализующая реактивность не изучены.

Учитывая высокую патогенность вируса и его быстрое распространение, в том числе и в странах, граничащих с Россией, нельзя исключить занос вирулентных штаммов ЭВ71 в нашу страну.

Эпидемиология инфекции, вызываемой ЭВ71

Энтеровирусы распространены повсеместно. Человек, в организм которого попал вирус, чаще становится носителем вируса или переносит заболевание в легкой форме. Около 85% случаев ЭВИ протекает бессимптомно, около 12 — 14% диагностируются как легкие формы заболевания, и только 1 — 3% имеют тяжелое течение.

Вирус ЭВ71 в основном поражает детей до 10 лет, наиболее подвержены инфекции дети первого года жизни. Серьезные осложнения энтеровирус 71 типа чаще всего вызывает у детей до двух лет. У взрослых людей вероятность развития заболевания мала.

Вспышки инфекции, вызванной ЭВ71, чаще всего имеют весеннюю и осеннюю сезонность. В странах умеренного климата характерна сезонность с повышением заболеваемости в середине лета и начале осени.

Подъемы заболеваемости ЭВИ в странах Азии, обусловленные ЭВ71, регистрируются каждые 5 — 10 лет с пиком в июне-июле, что связано с формированием коллективного иммунитета к данному типу вируса и последующим накоплением неиммунной, восприимчивой к вирусу возрастной группы детей младшего возраста.

Заболевания могут наблюдаться в виде спорадических случаев, локальных вспышек (чаще в детских коллективах) и в виде крупных эпидемий, поражающих ряд стран.

Источником инфекции является больной человек или бессимптомный вирусоноситель. Вирус выделяется из носоглотки или с фекалиями. Вирус также может выделяться из везикулярных высыпаний. Механизмы передачи инфекции — фекально-оральный, воздушно-капельный, контактный, которые реализуются контактно-бытовым, пищевым и водным путем. Учитывая способность вируса несколько дней существовать в окружающей среде, для инфицирования необязателен непосредственный контакт.

Относительная роль каждого из путей передачи до конца не изучена и, по мнению специалистов, может варьировать в зависимости от наличия или отсутствия контакта с источником инфекции, потреблением контаминированных продуктов, воды, климатических условий (высокая температура воздуха при высокой влажности способствует длительному выживанию вируса во внешней среде на контаминированных поверхностях) и др.

На распространение инфекции влияет плотность населения, интенсивность сообщения между населенными пунктами.

Заболеванию свойственна высокая контагиозность, образование эпидемических очагов в детских коллективах, а также семейных и домашних очагов, захватывающих ряд близлежащих домов. Длительность существования очага зависит от числа детей в коллективе и может растянуться на 3 — 4 недели. Ежедневная заболеваемость ограничивается единичными случаями, между которыми возможны интервалы, укладывающиеся в срок инкубационного периода. Обычно в коллективе переболевают 30 — 65% детей. В учреждениях с изолированными группами заболевания могут быть только в отдельных группах, а при отсутствии изоляции инфекция поражает весь коллектив.

Инкубационный период варьирует от 2 дней до трех недель, в среднем около 7 дней. Заразительность инфицированных лиц выше на ранних сроках заболевания. Выделение вируса с фекалиями обычно происходит до 3 — 4 недель от начала заболевания, из носоглотки — не дольше 3 дней.

При вспышках ЭВ71-инфекции часто отмечается циркуляция других энтеровирусов, в особенности, Коксаки A16. Этот вирус может вызывать сходное с ЭВ71-инфекцией ящуроподобное заболевание, однако неврологические осложнения при этом встречаются редко.

Эпидемиологический надзор

Эпидемиологический надзор за инфекцией, вызванной ЭВ71, не отличается от надзора за другими энтеровирусными инфекциями и осуществляется в соответствии с МУ 3.1.1.2130-06 «Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика». Надзор включает:

• выявление, клиническую, вирусологическую и серологическую диагностику, регистрацию и учет заболеваний;
• систематический активный сбор, текущий и ретроспективный анализ и оценку соответствующей информации;
• анализ клинических проявлений и результатов лабораторного исследования;
• контроль, оценку качества и эффективности профилактических мероприятий.

Патогенез

Кишечные вирусы проникают в организм через слизистую оболочку верхних отделов респираторного и пищеварительного тракта. В ряде случаев на месте ворот инфекции возникают изменения в виде поражения слизистых оболочек (синдром острого респираторного заболевания, фарингиты, герпангина).

После накопления вируса в месте первичного размножения возбудитель проникает в кровь (вирусемия) и разносится по всему организму. Энтеровирусы обладают тропизмом к нервной ткани, мышцам и эпителиальным клеткам, что проявляется как в клинической картине болезни, так и в морфологических изменениях тканей. Некоторое значение имеет лимфогенное распространение вирусов. У беременных возможно внутриутробное поражение плода. Перенесенное энтеровирусное заболевание (или инаппарантная инфекция) оставляет после себя иммунитет к тому типу вируса, которым была обусловлена инфекция. Существуют перекрестные иммунологические реакции к некоторым энтеровирусам.

Обычно инфекция протекает достаточно легко и бессимптомно или с признаками легкого недомогания — лихорадкой, головной болью, подташниванием, болями в брюшной области, фотофобией, иногда рвотой, и заканчивается через 7 — 10 дней. Но как только вирус попадает в кровь, он способен поразить различные органы, вызывая серьезные заболевания. Заражение энтеровирусом-71 может привести к опасным осложнениям — менингитам, энцефалитам, поражениям сердца и легких, параличу.

Клиническая характеристика заболеваний, вызываемых ЭВ71

Инфекция, вызываемая ЭВ71, может иметь двухфазное течение.

Первая фаза — заболевание с ящуроподобным синдромом. Симптомы: гипертермия, рвота, изъязвление слизистой полости рта, высыпания на кожных покровах рук и ног, герпангина. Начинается остро с повышения температуры до 38 — 40 °С, которая держится от 3 до 5 дней, сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой. Нередко наблюдаются боли в животе и в мышцах, жидкий стул. В некоторых случаях наблюдаются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, насморк, кашель. На 1 — 2 день болезни появляется пятнисто-папулезная эритематозная или везикулярная сыпь, преимущественно на руках, ногах, вокруг и в полости рта. В отдельных случаях в зеве наблюдаются поражения по типу герпангины. Высыпания держатся в течение 24 — 48 ч, иногда до 8 дней и затем бесследно исчезают. Ящуроподобный синдром поражает преимущественно детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет. Как правило, заболевание протекает сравнительно легко и заканчивается выздоровлением.

Вторая фаза — неврологические осложнения — наблюдается преимущественно у детей раннего возраста (6 мес. — 3 года). Признаки вовлечения ЦНС возникают обычно через 2 — 5 дней после начала первой фазы болезни. Поражение ЦНС продолжает развиваться на фоне еще сохраняющихся проявлений ящуроподобного синдрома. Фаза неврологических осложнений может включать в себя три основных синдрома:

• Асептический менингит. Симптомы: головная боль, рвота, температура, ригидность затылочных мышц. Исход — выздоровление без последствий.
• Острые вялые параличи конечностей. Потери тактильной и температурной чувствительности не отмечается. Исход — слабость и атрофия мышц конечностей.
• Ромбэнцефалит. По характеру клинических проявлений в течении ромбэнцефалита можно выделить три степени тяжести:

I степень — генерализованные миоклонические судороги с тремором, атаксия.

II степень — миоклонус с вовлечением черепно-мозговых нервов. Нарушение функции глазодвигательных мышц (нистагм, косоглазие). Бульбарный паралич (нарушение глотания, нарушение речи, афония). Слабость лицевого нерва.

III степень — преходящий миоклонус, за которым следует быстрое развитие респираторных расстройств (острый нейрогенный отек легких), цианоз, шок, кома, потеря реакции зрачка на свет, остановка дыхания, смерть. Все пациенты с III степенью тяжести ромбэнцефалита нуждаются в искусственной вентиляции легких и кардиопульмональной поддержке. До 75% пациентов с III степенью тяжести ромбэнцефалита могут погибнуть в течение 3 — 12 часов после развития синдрома.

У 1/3 детей, выживших после перенесенной ЭВ71-нейроинфекции, сохранялись нарушения двигательных функций, глотания, дыхания.

Дифференциальный диагноз проводят в зависимости от клинической формы (с серозными менингитами, инфекционными конъюнктивитами, ротавирусными диареями, полиомиелитом и др.). Особая осторожность необходима при диагностике эпидемической миалгии, которая бывает сходна с острыми хирургическими заболеваниями (острый аппендицит, кишечная непроходимость и др.).

Лабораторная диагностика инфекции, вызванной энтеровирусом 71 типа

Для лабораторного подтверждения диагноза используют выделение вирусов (из слизи и смывов зева, цереброспинальной жидкости, испражнений) и серологические исследования.

Во время эпидемических вспышек диагноз может быть установлен на основании характерной клинической симптоматики.

Отбор, хранение и транспортировка проб. При отборе, хранении и транспортировке проб руководствуются МУ 3.1.1.2130-06 «Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика».

Для отбора проб используют стерильную пластиковую посуду. Две пробы фекалий для выделения вируса или вирусной РНК отбирают в первые 7 дней после начала болезни с интервалом 24 — 48 часов.

Носоглоточные смывы отбирают в первые 3 — 4 дня от начала заболевания. Отбор материала с помощью глоточного тампона производят в те же сроки. Тампоном протирают заднюю стенку глотки, миндалины и небные дужки. Тампоны помещают в пробирку с 1 мл раствора Хэнкса; пробу исследуют сразу или хранят в замороженном виде.

Для взятия материала везикулы участок, где расположена везикула, очищают спиртом. Пузырек прокалывают иглой или вскрывают скальпелем, собирают вытекающую жидкость на ватный тампон, которым также протирают везикулу. Тампон помещают в 1 мл раствора Хэнкса.

Спинно-мозговую жидкость берут в первые дни болезни только по клиническим показаниям.

Пробы крови для серологической диагностики следует брать в пробирки, не содержащие антикоагулянта. Первую пробу крови берут как можно раньше после начала болезни, вторую — на 3 — 4-й неделе. Сыворотку крови хранят в замороженном виде.

В случае летального исхода для исследования забирают секционные материалы — ткани головного, спинного и продолговатого мозга и варолиева моста, лимфоузлы, содержимое кишечника и ткань кишечной стенки, соскоб кожных высыпаний. Пробу нужно брать как можно раньше после смерти. Для иссечения тканей пользуются стерильными инструментами (отдельный набор для каждой пробы). Объем каждой пробы (кусочка) из тканей центральной нервной системы должен составлять примерно 1 куб. см.

Собранные пробы немедленно отправляют в лабораторию. Носоглоточные мазки сразу после взятия помещают в транспортировочную среду. Пробы хранят при температуре +4° — +8 °С. Если время до отправки превышает 24 часа, пробы замораживают и обеспечивают этот режим во время транспортировки.

При транспортировке материалов в лабораторию необходимо соблюдать принцип «тройной упаковки». Недопустимо отправлять материалы без предварительной договоренности с получателем.

Выделение и идентификация вируса

Методами лабораторного подтверждения энтеровирусной инфекции являются выделение вируса (в культуре клеток или на животных) и обнаружение РНК ЭВ71 с помощью ПЦР. При выделении энтеровирусов в культуре клеток следует руководствоваться принципами, изложенными в «Рекомендациях по эпидемиологическому надзору за энтеровирусами для поддержки программы ликвидации полиомиелита», ВОЗ, Женева, 2005 г., «Руководстве по лабораторным исследованиям полиомиелита», 4-е издание, ВОЗ, Женева, 2005 г., Методических указаниях 4.2.2029-05 «Санитарно-вирусологический контроль водных объектов», Москва, 2006.

Некоторые штаммы ЭВ71 могут вызывать цитопатогенное действие в культуре клеток RD, другие не обладают цитопатогенностью в известных культурах клеток и могут быть выделены только на чувствительных лабораторных животных (сосунки белых мышей). Вирус идентифицируют в реакции нейтрализации инфекционности.

Серологические методы диагностики ЭВ71

Для диагностических целей необходимы, по крайней мере, две пробы сыворотки от обследованного лица. Диагноз инфекции ЭВ71 подтверждается 4-кратным и большим подъемом титра специфических антител во второй пробе. Исследование единичного образца сыворотки неинформативно. В настоящее время для серологической диагностики используют преимущественно реакцию нейтрализации инфекционности.

Молекулярная диагностика энтеровирусов и ЭВ71-инфекции

Осуществляется в соответствии с МУ 1.3.1888-04 «Организация работы при исследованиях методом ПЦР материала, инфицированного патогенными биологическими агентами III — IV групп патогенности».

Молекулярная детекция энтеровирусов может быть выполнена при помощи ПЦР к 5' нетранслируемой области генома. Методика выделения и детекции РНК ЭВ71 не отличается от методик для других энтеровирусов, в том числе вируса полиомиелита. Определение энтеровирусной РНК производится в соответствии с Руководством по лабораторным исследованиям полиомиелита (4-е издание, ВОЗ, Женева, 2005). Выделение вирусной РНК может быть выполнено любым из современных методов из фекального экстракта, смывов с ротоглотки, соскобов с кожных элементов, спинно-мозговой жидкости и другого клинического материала, с использованием зарегистрированных и разрешенных в установленном порядке диагностических наборов для идентификации РНК энтеровирусов методом ПЦР.

Молекулярная идентификация ЭВ71 производится на основании определения частичной нуклеотидной последовательности области генома VP1. Критерием принадлежности к типу ЭВ71 считается более чем 70% сходство нуклеотидной последовательности изолята в области генома VP1 со штаммами ЭВ71, выделенными ранее и внесенными в базу данных GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Описанные на сегодняшний день методы специфической амплификации в ПЦР области генома VP1 ЭВ71 отличаются низкой чувствительностью и специфичностью и недостаточно проверены в реальных условиях.

Интерпретация результатов. Энтеровирусы распространены повсеместно, и обнаружение энтеровирусной РНК не является основанием для этиологического диагноза. Наиболее информативно обнаружение энтеровирусной РНК в материале посмертного исследования ЦНС пациентов, умерших с характерной клинической картиной ЭВ71-инфекции. Большое значение имеет исследование материалов везикул. Обнаружение энтеровирусной РНК в спинно-мозговой жидкости может быть диагностическим признаком ЭВ71-инфекции только в сочетании с наблюдаемой очаговой неврологической симптоматикой, характерной для ЭВ71-инфекции. Обнаружение энтеровирусной РНК в СМЖ при симптомах менингита может иметь место при серозном менингите, вызванном любым из десятков известных энтеровирусов. Выявление энтеровирусной РНК в смывах с ротоглотки и в пробах фекалий имеет минимальное диагностическое значение.

Доказательство этиологической роли ЭВ71 должно быть мультидисциплинарным.

Клиническая картина изучаемого заболевания должна быть охарактеризована по физическим и патолого-анатомическим данным. Необходимо изучить эпидемиологические характеристики заболевания (источник инфекции, пути передачи, возраст, социальные и географические условия и т.п.), которые могли бы свидетельствовать в пользу ЭВ71-инфекции. От больных должен быть выделен ЭВ71 или обнаружены его нуклеотидные последовательности.

Предположительное заключение о вспышке ЭВ71-инфекции может быть сделано на основании регистрации в данной местности в течение 7 дней не менее 10 случаев лихорадочного заболевания, сопровождающегося экзантемой на коже рук и ног и на слизистых у детей в возрасте до 6 лет и обнаружение энтеровирусной РНК в материалах кожных элементов у более чем 50% пациентов.

Важным является установление эпидемиологических взаимосвязей в очагах инфекции и возможного факта заноса вируса с других территорий. С этой целью проводят сравнение нуклеотидных последовательностей области генома VP1 энтеровируса-71, идентифицированного у заболевших, контактных и в потенциальных факторах передачи, между собой, а также с соответствующими последовательностями штаммов ЭВ71, выделенных на других территориях. Идентичность нуклеотидных последовательностей ЭВ71, выделенных в очаге, позволит установить источник инфекции и возможные факторы передачи. При установлении идентичности нуклеотидных последовательностей ЭВ71 с последовательностями известных генотипов ЭВ71, циркулирующего в эндемичных районах, можно предположить факт заноса вируса.

Лечение

Этиотропное лечение отсутствует. Имеются указания об эффективности иммуноглобулина с высоким титром антител при лечении больных тяжелыми формами энтеровирусного энцефалита у лиц с дефицитом антител. Назначают общеукрепляющие и симптоматические средства. При менингитах, миокардите и инфекционных экзантемах эффективно назначение преднизолона, начиная с 30 — 40 мг/сут. с последующим снижением дозы. Курс лечения — 5 - 7 дней.

Прогноз

В большинстве случаев благоприятный; серьезный — при миелитах и энцефалитах, неблагоприятный — при энцефаломиокардитах новорожденных. Сроки потери трудоспособности зависят от клинической формы. При серозных менингитах стационарное лечение продолжается 2 — 3 нед., выписка производится после полного клинического выздоровления и санации цереброспинальной жидкости.

Санитарно-противоэпидемические мероприятия

Санитарно-противоэпидемические мероприятия при инфекции ЭВ71 направлены на предотвращение распространения инфекции и ликвидацию эпидемического очага, в том числе:

1. Раннее выявление и госпитализацию всех больных в инфекционный стационар не менее чем на две недели, проведение клинической и лабораторной диагностики случаев заболевания.

2. Изоляцию и вирусологическое обследование лиц с подозрением на заболевание, медицинское наблюдение за этими лицами.

---