Письмо Росздравнадзора от 07.12.2005 № 01-18118/05

<О направлении методических рекомендаций по разработке учебных программ специальной подготовки внештатных экспертов Росздравнадзора по вопросам производства лекарственных средств>

Направляем Вам Методические рекомендации по разработке учебных программ специальной подготовки внештатных экспертов Росздравнадзора по вопросам производства лекарственных средств. В случае Вашей заинтересованности, просим учитывать данные рекомендации при организации и проведении соответствующих курсов повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, работающих в сфере обращения лекарственных средств.

Р. У. Хабриев

6 декабря 2005 года

ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработана Рабочей группой по программам профессиональной подготовки, переподготовки, повышения квалификации и стажировки специалистов Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Одобрено на заседании рабочей группы 06 декабря 2005 г.

Руководитель Рабочей группы Советник руководителя Росздравнадзора М. А. Гетьман

Формы обучения	Очная, заочная
Количество часов (трудоемкость)	Этап базовой подготовки — не менее 144 часов Этап практической подготовки — не менее 160 часов Этап дополнительной экспертной подготовки — не менее 160 часов

Цель методических рекомендаций

Методические рекомендации по разработке учебных программ специальной подготовки внештатных экспертов Росздравнадзора (далее — специальная подготовка) по вопросам производства лекарственных средств подготовлены в целях установления одинаковых требований к знаниям и навыкам специалистов, привлекаемых к проведению профессиональной оценки документов или проверке объектов соискателя лицензии или лицензиата, результаты которой учитываются при подготовке заключения Росздравнадзора о соответствии или несоответствии соискателя лицензии или лицензиата лицензионным требованиям и условиям.

Задачи программы специальной подготовки

Сформировать у слушателей целостное представление о требованиях, предъявляемых к порядку организации производства и контроля качества лекарственных средств, предъявляемых законодательством Российской Федерации, об опыте зарубежных стран в этом вопросе, о принципах управления качеством, о принципах и порядке проведения аудитов качества, инспектирования, валидации фармацевтических производств.

Сформировать общее умение и дать слушателям возможность приобрести практические навыки по проведению оценки документов, осуществлению проверок мест производства и контроля качества лекарственных средств, подготовке заключений.

Принципы отбора содержания и организации учебного материала дисциплины

Курс специальной подготовки должен включать в себя как освоение теоретических знаний, так и практических навыков, необходимых внештатному эксперту Росздравнадзора в осуществлении им своей деятельности. Содержание курса должно распределяться между лекционной и практической частями, практические занятия не должны дублировать лекции. В лекционной части излагается теоретическая часть курса. В практической части изучаются навыки применения знаний полученных при изучении теоретической части и включают в себя использование деловых игр, тренингов, тестов, кейсов. Учебный материал должен учитывать большой удельный вес самостоятельной работы (внеаудиторных часов).

Контроль усвоения знаний и навыков

Текущий контроль знаний и навыков слушателей должен проводиться после завершения каждого учебного модуля с помощью тестирования или собеседования с преподавателем.

Итоговый контроль знаний и навыков слушателей должен проводиться после завершения каждого этапа специальной подготовки с помощью тестирования или посредством проведения слушателем аудиторной презентации.

Учебная организация ведет личное дело каждого слушателя, содержащее результаты текущего и итогового контроля его знаний и навыков. Копия личного дела по требованию слушателя может быть выдана ему на руки.

Учебные организации

К проведению обучения могут привлекаться любые организации, имеющие право на осуществление этого вида деятельности.

Структура программы специальной подготовки

Программа должна иметь три этапа подготовки:

• Базовая подготовка.
• Практическая подготовка.
• Дополнительная экспертная подготовка.

Слушатели могут проходить обучение по учебным модулям и этапам программы в разных учебных организациях по своему выбору. Последовательность прохождения обучения по учебным модулям в рамках одного этапа не устанавливается.

Состав и содержание этапов

(в скобках указывается рекомендуемое время обучения в рамках учебного модуля. 1 час (академический) — 45 минут)

Этап 1. Базовая подготовка должна состоять из следующих учебных модулей:

Модуль 1-1. Основные требования законодательства и международных/национальных стандартов в сфере обращения лекарственных средств (не менее 24 часов).

Общая характеристика мирового и российского фармацевтического рынка: структура, участники, система взаимоотношений.

Философия государственного контроля. Требования действующего законодательства Российской Федерации. Применимые требования законодательства США и Европейского Союза.

Основные принципы надлежащей лабораторной практики, надлежащей клинической практики, надлежащей производственной практики, надлежащей практики производства фармацевтических субстанций, надлежащей практики дистрибьюции, надлежащей инженерной практики, надлежащей практики автоматизации.

Порядок лицензирования производства лекарственных средств. Осуществление контроля соблюдения лицензионных требований и условий.

Модуль 1-2. Система менеджмента качества в соответствии со стандартом ГОСТ Р ИСО 9001-2001 и внутренний аудит систем менеджмента качества в соответствии со стандартом ГОСТ Р ИСО 19011-2003 (не менее 24 часов).

После завершения подготовки по модулю слушатель должен иметь сертификат «внутренний аудитор системы менеджмента качества».

Модуль 1-3. Контроль качества на фармацевтическом производстве (не менее 16 часов).

Принципы контроля качества (финальный контроль и контроль в процессе производства). Спецификации и фармакопеи. Калибровка и техническое обслуживание лабораторных приборов, их квалификация. Валидация аналитических методов (примеры). Отбор проб. Референтные и ретентные образцы. Статистическая обработка данных. Примеси. Результаты за пределами спецификаций: управление отклонениями.

Модуль 1-4. Надлежащая производственная практика в соответствии с ГОСТ Р 52249-2004 (не менее 40 часов).

Обеспечение качества. Требования к персоналу. Требования к помещениям и оборудованию. Требования к документации. Требования к производству лекарственных средств. Требования к контролю качества. Требования к работе по контрактам на производство продукции и проведение анализов. Требования к порядку работы с рекламациями и отзыву продукции. Требования к проведению самоинспекций.

Производство стерильных лекарственных средств. Производство медицинских биологических препаратов. Производство радиофармацевтических препаратов. Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов). Производство иммунных лекарственных средств для животных. Производство медицинских газов. Производство лекарственных средств из растительного сырья. Отбор проб исходных и упаковочных материалов. Производство жидкостей, кремов и мазей. Производство аэрозолей для ингаляций. Системы с компьютерным управлением и контролем. Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. Производство лекарственных средств для клинических исследований. Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека. Аттестация процессов и оборудования. Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом. Выпуск по параметрам. Производство активных фармацевтических субстанций.

Модуль 1-5. Инспекция и аудит качества на фармацевтическом производстве (не менее 40 часов).

Программы аудитов, планирование аудитов. Подготовка аудиторов. Проведение аудитов качества: коммуникативные навыки аудиторов, использование вопросников, отчет об аудите и контроль корректирующих действий. Подготовка к проведению аудита. Аудит системы обеспечения качества. Аудит помещений и оборудования. Аудит сырья и материалов. Аудит процесса производства. Аудит процессов маркировки и упаковки. Аудит контроля качества. Завершение аудита, подготовка отчета. Требования к проведению аудитов устанавливаемые в США, Европейском Союзе (примеры).

Этап 2. Практическая подготовка

В ходе практической подготовки стажеры должны принять участие в проведении как минимум 3-х комплексных аудитов производства и контроля качества лекарственных средств под руководством специалиста, имеющего опыт работы по проведению проверок и экспертный уровень подготовки.

Руководитель группы стажеров должен письменно охарактеризовать участие каждого стажера в реализации программы практической подготовки.

Этап 3. Дополнительная экспертная подготовка должна состоять из следующих учебных модулей:

Модуль 3-1. Фармацевтический инжиниринг. Приемка и квалификация систем и оборудования фармацевтических производств. Валидация (не менее 24 часов)

Технологии, как объект охраны. Международное общество фармацевтического инжиниринга (ISPE). Надлежащая инженерная практика. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств. Вспомогательные системы, используемые в производстве лекарственных средств. Производство стерильных лекарственных средств. Нестерильное производство. Системы водоподготовки. Системы воздухоподготовки (HVAC). Системы стерилизации.

Обоснование инвестиций. Квалификация проекта (DQ). Калибровка и метрология. Установочная квалификация (IQ). Операционная квалификация (OQ). Понятие валидации. Анализ рисков для технологических систем (FMEA/FMECA). Валидация процесса (PQ). Валидация однородности смеси. Перспективная и ретроспективная валидация. Валидация аналитических процедур. Валидация процесса лиофилизации. Контроль изменений. Вариабельность параметров производства лекарственных средств.

Модуль 3-2. Требования к стерильному производству (не менее 40 часов).

Виды стерильных лекарственных средств. Способы обеспечения стерильности лекарственных средств. Чистые помещения. Оборудование для производства стерильных лекарственных средств. Требования к воде и пару для производства стерильных лекарственных средств. Вспомогательные системы. Особенности приготовления различных видов стерильных лекарственных средств. Маркировка и упаковка. Защита от перемешивания. Производство в асептических условиях. Процессы стерилизации.

Общие требования к валидации производства стерильных лекарственных средств. Мастер-план валидации. Валидация стерилизации влажным жаром. Валидация стерилизации сухим жаром. Валидация химической стерилизации. Валидация стерилизующей фильтрации. Валидация стерилизации ионизирующим излучением. Валидация систем водоподготовки. Валидация процесса лиофилизации. Валидация чистых помещений. Валидация асептических процессов. Мониторинг производства стерильных лекарственных средств. Выдача разрешения на выпуск в обращение по параметрам.

Стандарты ИСО для чистых помещений. Проектирование чистых зон. Требования к поведению персонала в чистых зонах. Обращение материалов в чистых зонах. Очистка и санитарная обработка чистых зон. Техническое обслуживание чистых зон. Изоляционные технологии.

Модуль 3-3. Требования к производству твердых лекарственных форм (не менее 24 часов).

Виды твердых лекарственных форм. Помещения и оборудование для производства твердых лекарственных форм. Системы водоподготовки. Подготовка сырья. Приготовление порошковых смесей. Особенности производства различных видов твердых лекарственных средств. Нанесение покрытий. Маркировка и упаковка. Защита от контаминации и перекрестной контаминации.

Общие требования к валидации производства твердых лекарственных средств. Мастер-план валидации. Валидация процесса грануляции. Валидация однородности смеси. Валидация процесса таблетирования. Валидация процесса нанесения покрытия на таблетки. Валидация процесса заполнения капсул. Валидация процесса упаковки. Перспективная и ретроспективная валидация производства твердых лекарственных форм.

Модуль 3-4. Требования к производству нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов (не менее 16 часов).

Помещения и оборудования для производства нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов. Особенности производства различных видов нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов. Маркировка и упаковка. Вспомогательные системы. Валидация производственных процессов. Валидация процесса паростерилизации оборудования. Валидация систем водоподготовки. Особенности валидации процессов очистки и санитарной обработки.

Модуль 3-5. Требования к очистке и санитарной обработке. Фармацевтический мониторинг (не менее 24 часов).

Введение в микробиологию. Надлежащая практика микробиологической лаборатории. Тестирование на стерильность. Пирогены и тесты на пирогенность. Дезинфектанты и консерванты. Микробиологические аспекты валидации. Биологические индикаторы. Микробиологический мониторинг.

Требования регламентирующих документов к процессам очистки и санитарной обработки. Валидация процессов очистки и санитарной обработки. Системы CIP/SIP и их квалификация и валидация. Отбор проб с поверхности оборудования. Допустимые пределы остатков.

Модуль 3-6. Методы статистической обработки данных (не менее 16 часов).

Инструменты статистической обработки данных. Основы статистики и теории вероятности. Описательная статистика. Индекс возможностей процесса. Диаграмма Исикавы. Анализ Парето. Карты Шухерта. Тестирование статистических гипотез. Анализ рассеяний (однофакторный и двухфакторный). Регрессионный анализ.

Модуль 3-7. Автоматизированные системы фармацевтического производства, (не менее 16 часов).

Автоматизированные системы. Надлежащая практика автоматизации. Некоторые виды используемого программного технического обеспечения. Выбор и аудит поставщика компьютерной техники. Жизненный цикл, квалификация и валидация автоматизированных систем управления. Электронная подпись и электронные протоколы. Электронный формат документации. Контроль отклонений автоматизированных систем.

Рекомендуемые материалы для изучения

1. Федеральные законы Российской Федерации:

1.1. Закон Российской Федерации от 22.07.1993 № 5487-1 «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан».

1.2. Федеральный закон от 22 июня 1998 г № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

1.3. Федеральный закон от 14.07.2001 № 134-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при проведении государственного контроля (надзора)».

1.4. Федеральный закон от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» (ред. 01.12.2004, 09.05.2005).

1.5. Федеральный закон от 08.08.2001 № 128-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности».

2. Постановления Правительства Российской Федерации:

2.1. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития».

2.2. Постановление Правительства Российской Федерации от 16.07.2005 № 438 «О порядке ввоза и вывоза лекарственных средств, предназначенных для медицинского применения».

2.3. Постановление Правительства Российской Федерации от 13 августа 1997 г. № 1013 «Об утверждении перечня товаров, подлежащих обязательной сертификации, и перечня работ и услуг, подлежащих сертификации».

2.4. Постановление Правительства Российской Федерации от 06.04.2004 № 155 «Вопросы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития».

2.5. Постановление Правительства Российской Федерации от 4 июля 2002 г. № 500 «Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств».

3. Приказы Минздрава/Минздравсоцразвития России:

3.1. Приказ Минздрава России от 04.04.2003 г. № 137 «Об утверждении Порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации».

3.2. Приказ Минздрава России от 15.12.2002 № 382 «Об утверждении Инструкции о порядке уничтожения лекарственных средств».

3.3. Приказ Минздрава России от 15.12.2002 г № 383 «Об утверждении Порядка отбора образцов лекарственных средств для проведения испытаний в целях сертификации».

3.4. Приказ Минздрава России от 15.12.2002 г № 385 «О создании Апелляционной Комиссии Минздрава России по вопросам сертификации лекарственных средств».

3.5. Приказ Минздрава России от 19.06.2003 № 266 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации».

3.6. Приказ Минздрава России от 19.06.2003 № 267 «Об утверждении Правил лабораторной практики в Российской Федерации».

3.7. Приказ Минздрава РФ от 04.04.2003 № 138 «Об утверждении Порядка выдачи заключения о соответствии организации производства ЛС требованиям Федерального закона „О лекарственных средствах“.»

4. Стандарты Российской Федерации:

4.1. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

4.2. ОСТ 64-02-003-2002 от 15.04.2003 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства».

4.3. ОСТ 42-2-72 «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности».

4.4. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств».

4.5. ГОСТ Р ИСО 9000-2001 «Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь».

4.6. ГОСТ Р ИСО 9001-2001 «Системы менеджмента качества. Требования».

4.7. ГОСТ Р ИСО 9004-2001 «Системы менеджмента качества, Рекомендации по улучшению деятельности».

4.8. ГОСТ Р. «Регистр систем качества. Временный порядок сертификации производств с учетом требований ГОСТ Р 9001-2001».

5. Зарубежные регламентирующие документы:

5.1. Директива Европейского Парламента и Совета от 6.11.2001 № 2001/83/ЕС «О кодексе Сообщества в отношении лекарственных средств для человека».

5.2. Директива Комиссии Европейского Союза от 13.06.1991 № 91/356/ЕЕС «Об установлении основных принципов и правил надлежащей производственной практики лекарственных средств для применения у человека».

5.3. Документ Комиссии Европейского Союза от 31.08.2004 года № EMEA/INS/GMP/3351/03/Rev.2 «Свод правил Сообщества по инспекциям и обмену информацией».

5.6 Руководства FDA (США) по проведению инспектирования:

---