Организация службы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях — производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений. Методические рекомендации

(утв. Росздравнадзором 25.10.2008)

ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБЫ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ФАРМАКОНАДЗОРА) В КОМПАНИЯХ - ПРОИЗВОДИТЕЛЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЛИ ДЕРЖАТЕЛЯХ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Методические рекомендации разработаны:

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: д.м.н., проф. Н.В. Юргель, к.ф.н. М.Ю. Хубиева;

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора: д.м.н., проф., член-корр. РАМН В.К. Лепахин, д.м.н., проф. Е.А. Ушкалова, к.м.н., доцент А.В. Астахова, к.ф.н. А.М. Власов, Е.Ю. Колесникова;

ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина»: Е.Н. Юргель;

ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России: к.ф.н. А.Ю. Хубиева;

при участии: исполнительного директора Ассоциации международных фармацевтических производителей В.Г. Шипкова и генерального директора Ассоциации российских фармацевтических производителей В.А. Дмитриева.

Введение

Решение о применении лекарственного средства (ЛС) определяется соотношением польза/риск, которое зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от показания, по которому он применяется, а также наличия или отсутствия на рынке альтернативных лекарственных средств, применяемых по данному показанию. Соотношение польза/риск оценивается на основании информации, имеющейся на момент принятия решения.

Сведения об эффективности и безопасности лекарственного средства, полученные в предмаркетинговых исследованиях, могут подвергаться значительным изменениям при его широком применении. Информация, полученная в рандомизированных клинических исследованиях, не может быть полной, поскольку их возможности ограничены относительно небольшим количеством и гомогенностью участников (жесткие критерии включения/исключения в исследование), а также относительно короткой продолжительностью. Рандомизированные клинические исследования, как правило, не позволяют выявить редкие неблагоприятные побочные реакции (НПР), токсичность при длительном применении ЛС. Отсроченные НПР (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы) могут возникать через месяцы или годы после лечения, в том числе у лиц, внутриутробно подвергшихся воздействию ЛС. Возможности клинических исследований ограничены и в плане выявления клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Оценка соотношения польза/риск лекарственного средства может также меняться при появлении на рынке новых, более эффективных и/или безопасных ЛС, применяемых по тем же показаниям.

Фармакоэпидемиологические исследования, проводимые в последние десятилетия в экономически развитых странах мира, подтверждают, что НПР на ЛС могут ухудшать качество жизни пациента, наносить вред здоровью, становиться причиной госпитализации, стойкой потери трудоспособности и приводить к смерти. Своевременное выявление НПР и информирование о них регуляторных органов позволяет проводить их анализ и на основании его результатов разрабатывать и внедрять в практику меры, направленные на предупреждение неблагоприятных последствий лекарственной терапии, повышая ее безопасность, следовательно, и качество жизни пациентов.

В соответствии с международными нормами ответственность за безопасность выпускаемых лекарственных средств несет производитель/держатель регистрационного удостоверения, поэтому он обязан осуществлять постоянный контроль за безопасностью своей продукции и с учетом новой информации регулярно проводить повторную оценку соотношения польза/риск.

Производителям/держателям регистрационного удостоверения необходимо осуществлять мероприятия по мониторингу безопасности лекарственных средств в тесном контакте с регуляторными органами, что позволит значительно снизить вероятность возникновения неблагоприятных последствий применения ЛС за счет выявления факторов риска их развития и разработки на основании полученных данных соответствующих рекомендаций для медицинских, фармацевтических работников, а также пациентов и потребителей ЛС.

В Российской Федерации в соответствии с п. 1 ст. 41 Федерального закона от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития), и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.

Данные Методические рекомендации разработаны в рамках реализации Федерального закона от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах», в соответствии с Положением о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, утвержденным Постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития», международных рекомендаций: ICH (E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting) (E2E Pharmacovigilance Planning) (E2F Development Safety Update Report); The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use. Volume 9, January 2007, The International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE): Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP).

1. Область применения

1.1. Методические рекомендации предназначены для предприятий, организаций, учреждений и иных юридических лиц (далее — организации), должностных лиц и граждан, деятельность которых связана с производством и обращением лекарственных средств, а также для региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств, экспертных организаций, территориальных управлений Росздравнадзора.

1.2. Настоящие Методические рекомендации применяются на пострегистрационном этапе обращения ЛС, при разработке и внедрении системы фармаконадзора производителями ЛС и/или держателями регистрационных удостоверений, при разработке нормативной и технической документации, регламентирующей вопросы обращения ЛС.

2. Термины и определения

2.1. Фармаконадзор (pharmacovigilance) — совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственных средств, их предупреждение и защиту пациентов.

2.2. Неблагоприятная побочная реакция (adverse reaction) — любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного средства в рекомендуемых дозах и при которой существует причинно-следственная связь с лекарственным средством.

2.3. Серьезная неблагоприятная побочная реакция (serious adverse reaction) — любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, приведшая к:

• смерти;
• состоянию, представляющему угрозу для жизни;
• состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления, инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности;
• развитию врожденных аномалий;
• других клинически значимых событий (medically important or medically significant condition).

2.4. Непредвиденная побочная реакция (unexpected adverse reaction) — НПР, не включенная в инструкцию по медицинскому применению средства в РФ.

2.5. Верификация (verification) — процедуры, выполняемые с целью подтверждения того, что данные, представленные в конечном отчете, соответствовали оригинальным наблюдениям. Проверка может касаться медицинских записей, сообщений о НПР, компьютерных распечаток, статистических анализов и таблиц.

2.6. Определение причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция — лекарственное средство» — проведение дифференциального диагноза с целью получения доказательств причастности конкретного средства к возникшим у больного осложнениям, связанным с фармакотерапией.

2.7. Сигнал — информация о возможной причинно-следственной связи между побочным явлением и лекарством, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточными. Для формирования сигнала обычно необходимо более одного сообщения с аналогичной информацией. При этом учитывается серьезность события и качество информации.

3. Общие положения

3.1. Создание и обеспечение функционирования эффективной системы фармаконадзора внутри организации производители ЛС и/или держатели регистрационных удостоверений осуществляют с целью повышения ответственности организации за качество и безопасность ЛС, а также своевременного принятия в случае необходимости адекватных мер, направленных на повышение безопасности лекарственной терапии.

3.2. Производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений в случае запроса информации о безопасности ЛС Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития необходимо представить всю имеющуюся информацию, позволяющую оценить соотношение польза/риск для препарата.

3.3. Осуществлять мониторинг безопасности ЛС следует в соответствии с планом службы фармаконадзора организации и привлекать к этой работе специалистов, получивших подготовку в области фармаконадзора.

4. Планирование деятельности по фармаконадзору

4.1. В целях организации эффективной работы службы фармаконадзора организации производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений следует назначить Уполномоченного по фармаконадзору. План фармаконадзора, как правило, разрабатывается Уполномоченным по фармаконадзору (УПФ) и согласовывается с регуляторными органами в процессе разработки нового лекарственного средства перед его регистрацией или в других случаях, когда в этом возникает необходимость. План фармаконадзора разрабатывается на каждое лекарственное средство и включает основные и дополнительные меры по мониторингу безопасности.

4.2. Для ЛС, применение которых сопряжено со значительным риском развития НПР и/или ЛС, о безопасности которых имеется недостаточно информации, должны быть предусмотрены дополнительные меры фармаконадзора, направленные на решение этих проблем. План фармаконадзора должен обновляться на существенных этапах жизненного цикла средства и по мере получения новой важной информации о безопасности продукта.

4.3. Структура плана фармаконадзора может быть различной в зависимости от свойств лекарственного средства и выявленных проблем с его безопасностью. В план фармаконадзора следует включать:

4.3.1 Обзор известных данных по безопасности.

В начале плана по фармаконадзору должны быть приведены:

• важные выявленные риски;
• важные потенциальные риски;
• важные риски, о которых имеется недостаточно информации.

4.3.2 Порядок осуществления фармаконадзора.

Основные меры фармаконадзора должны соблюдаться для всех лекарственных средств, независимо от наличия или отсутствия дополнительных мер, предпринимаемых в рамках фармаконадзора в отношении ЛС.

Основной порядок осуществления фармаконадзора должен включать следующее:

• внедрение систем и механизмов, обеспечивающих предоставление в доступной форме информации обо всех НПР, выявленных сотрудниками компании;
• своевременное предоставление регуляторным органам:
• спонтанных сообщений о НПР и отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта ЛС;
• периодических отчетов по безопасности (PSUR).
• непрерывный мониторинг профиля безопасности лекарственных средств, включающий сбор спонтанных сообщений, оценку соотношения польза/риск, внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению и взаимодействие с регуляторными органами.

4.3.3 План действий по вопросам безопасности.

План по каждой выявленной проблеме безопасности ЛС должен иметь следующую структуру:

• обозначение проблемы (например, гепатотоксичность; кардиотоксичность и др.);
• цель предлагаемых мер;
• предлагаемые меры;
• обоснование предлагаемых мер;
• мониторирование выявленных проблем безопасности ЛС и выполнение предложенных мер;
• основные этапы оценки и отчетности.

5. Организация получения сообщений о НПР

5.1. Своевременное выявление и оценка проблем, связанных с безопасностью ЛС, зависит от скорости поступления и полноты информации о НПР. Основные источники информации о НПР: медицинские работники и потребители ЛС. Основные каналы поступления информации — медицинские работники, сотрудники компании, в том числе медицинские представители, телефон «горячей линии», Интернет-ресурсы компании.

5.2. Спонтанные сообщения — это информация о НПР, поступающая от работников здравоохранения, потребителей, регуляторных органов и других организаций (ВОЗ, региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, токсикологические центры и др.), в которых описывается одна или более НПР у пациентов, принимавших лекарственное средство в медицинской практике. Для получения информации от пациентов и медицинских работников следует организовать телефонную линию или расширить функции уже существующей. Информацию о телефоне для сообщений о НПР, почтовом и электронном адресе службы фармаконадзора организации следует размещать в инструкции по медицинскому применению или на упаковке лекарственного средства, а также в других информационных ресурсах компании (Интернет, информационные брошюры и др.).

5.3. Стимулированные сообщения. Метод стимулированных сообщений используется на ранних стадиях «жизненного цикла» лекарственного средства в течение ограниченного периода времени. В процессе активного распространения среди медицинских работников информации о безопасности ЛС, мерах предосторожности, которые необходимо соблюдать при его применении, также распространяются формы извещения о НПР и медицинских работников просят отправлять информацию о подозреваемой НПР любым наиболее удобным для них способом: по почте, электронной почте, факсу или в режиме on-line.

Медицинским представителям во время визитов к врачу следует рекомендовать мониторировать случаи возникновения НПР, а при выявлении подобного случая заполнять совместно с врачом карту-извещение о НПР и передавать ее в службу фармаконадзора компании.

5.4. Активный мониторинг безопасности ЛС. В отличие от пассивного наблюдения активный мониторинг предполагает планирование и организацию процесса непрерывного сбора информации с целью максимального выявления всех неблагоприятных событий.

Основной способ активного мониторинга — это регистрация НПР в ходе наблюдения врача за пациентами, принимающими ЛС в стационаре.

Активный мониторинг за пациентами, получающими определенное ЛС амбулаторно, проводится следующим образом: пациентам, которым назначен этот препарат, предлагают заполнить анкету и просят разрешение на последующий контакт с представителем компании для выяснения эффективности лечения и проявления побочных эффектов.

Активный мониторинг может также осуществляться путем анализа медицинской документации или интервьюирования пациентов и/или врачей определенных медицинских учреждений для получения репрезентативной выборки. Данный подход наиболее эффективен для лекарственных средств, используемых, в основном, в учреждениях стационарного типа или регулярно посещаемых пациентами, например, в больнице, доме престарелых, центре гемодиализа и т.д.

С целью выявления НПР служба фармаконадзора компании должна проводить мониторинг Интернет-ресурсов и специализированной литературы, а также других литературных источников, сообщений от регуляторных органов, сообщений от партнеров, данных специальных регистров (например, регистров беременности), данных Центров отравлений; эпидемиологических баз данных.

6. Положение об уполномоченном по фармаконадзору (УПФ)

6.1. Для координации работы по безопасности лекарственных средств и взаимодействия с Регуляторными органами производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений следует назначить уполномоченного по фармаконадзору (УПФ) всех лекарственных средств компании.

6.2. Об изменении контактных данных, временном замещении этой должности или смене УПФ компания уведомляет Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора.

6.3. Уполномоченным по фармаконадзору назначается специалист с высшим медицинским или фармацевтическим образованием, прошедший дополнительную подготовку по фармаконадзору (например, по программе «Мониторинг безопасности ЛС (фармаконадзор)»).

6.4 УПФ отвечает за:

• функционирование и управление системой фармаконадзора в организации;
• сбор, анализ и обобщение данных о выявленных НИР и о других проблемах с безопасностью и/или терапевтической эффективностью ЛС, разрешенного к обращению на территории РФ;
• осуществление постоянной связи с Регуляторными органами.

6.5. В случае временного отсутствия УПФ следует обеспечить надлежащее осуществление всех его обязанностей другим специалистом в области фармаконадзора.

6.6. В обязанности УПФ входит обеспечение надлежащей работы службы фармаконадзора организации и эффективности ее функционирования. В частности, УПФ должен быть в состоянии обеспечить следующие процессы непосредственно или через делегирование полномочий:

• создание и поддержание системы, гарантирующей доступность информации обо всех подозреваемых НПР;
• создание и регулярное обновление «Ведомости по безопасности лекарственного средства» (ВБЛС) и «Ведомости базовых данных» (ВБД);
• подготовку и предоставление в установленные сроки и в установленном формате в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития следующей информации:
• извещений о НИР и отсутствии терапевтической эффективности ЛС;
• периодических отчетов по безопасности (Periodic Safety Update Report);
• дополнительной информации по запросам компетентных органов, необходимой для оценки соотношения польза/риск, в том числе информации об ареале и объемах продаж ЛС.

6.7. Организация должна обеспечивать ресурсы, условия, включая доступ ко всем источникам информации, и механизмы коммуникации, необходимые для выполнения УПФ его обязанностей и эффективного решения задач в области фармаконадзора.

6.8 Организации следует предоставить УПФ достаточные полномочия, необходимые для того, чтобы:

• вносить изменения в систему фармаконадзора предприятия;
• принимать участие в оценке фармакоэпидемиологических показателей и разработке мер, направленных на решение возникших проблем с безопасностью ЛС (например, подготовка предложений по внесению изменений в инструкцию по медицинскому применению, проведение дополнительных исследований).

7. Представление информации о подозреваемых НПР

7.1. При развитии серьезных (смерть, госпитализация или ее продление, стойкая или выраженная нетрудоспособность/инвалидность, врожденные аномалии, другие клинически значимые события) и непредвиденных (не отраженных в инструкции по применению ЛС) подозреваемых НПР на ЛС на территории Российской Федерации информация (в виде карты «Извещение о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств») направляется одновременно в территориальное управление Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации и в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора (127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8, тел./факс: (495)234-61-04 (доб. 30-93), e-mail: adr@regmed.ru) не позднее 5 рабочих дней с момента получения информации о НПР. Повторное извещение о данном случае (follow up) при появлении дополнительной информации направляется в те же сроки.

Также следует направлять в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств информацию о серьезных непредвиденных НПР, выявленных в ходе проведения на территории Российской Федерации клинических исследований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации.

7.2. Информация о подозреваемых НПР, не относящихся к категории «серьезных непредвиденных», направляется в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств.

7.3. Сообщения о подозреваемых НПР, выявленных на территории Российской Федерации, направляются в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств on-line по web-интерфейсу на сайте www.roszdravnadzor.ru или www.regmed.ru. Информацию о НПР, возникших при применении ЛС за рубежом, следует представлять на цифровом носителе или по электронной почте (ADR@regmed.ru).

7.4. В случае применения средства по незарегистрированным показаниям (off-label use) или в дозах, превышающих терапевтические, следует указывать на это при описании НПР в карте-извещении. Информация о НПР, выявленных за рубежом и не относящихся к категории «серьезных непредвиденных», представляется в составе Периодического отчета по безопасности (ПОБЛС).

7.5. Производитель и/или держатель регистрационного удостоверения представляет в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств письма с информацией о новых проблемах с безопасностью ЛС (Dear Doctor Letter), сведения о решениях, принятых в других странах на основании новых данных о безопасности средства (ограничение или запрещение применения, дополнения и изменения в инструкции по медицинскому применению — в разделах, касающихся безопасности средства, и т.д.), разрешенного к медицинскому применению в Российской Федерации.

7.6. О серьезных непредвиденных подозреваемых НПР, выявленных за рубежом, рекомендуется сообщать как можно быстрее, но не позже 10 дней с момента получения информации о НПР представительствами компаний или производителями/владельцами регистрационного удостоверения (день получения информации производителем считается днем 0). Обо всех подозреваемых НПР и случаях неэффективности препарата, выявленных на территории Российской Федерации, следует также сообщать как можно быстрее, но не позднее следующих сроков с момента получения сведений представительством компании в России: 5 рабочих дней в случае, если НПР привела к летальному исходу или создала угрозу жизни; 10 рабочих дней — в случае развития непредвиденных серьезных НПР или отсутствия терапевтической эффективности лекарственного средства, 30 рабочих дней — в случае развития других НПР. Сведения об административных мерах в отношении средства, зарегистрированного в Российской Федерации, принятые в других странах, производитель и/или держатель регистрационного удостоверения представляет в течение 15 рабочих дней с момента получения представительством компании в России. Последующие сообщения (follow-up) о НПР следует направлять в те же сроки, что и первичные сообщения.

Письма с информацией о новых проблемах с безопасностью ЛС (Dear Doctor Letters) следует направлять в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8, тел./факс: (495)234-61-04 (доб. 30-93), e-mail: adr@regmed.ru) по электронной почте в течение 1 рабочего дня с момента получения их российским представительством компании с последующим представлением их официальной версии на бумажном носителе, переведенной на русский язык, в течение 5 дней.

8. Периодический отчет по безопасности

8.1. Целью подготовки ПОБЛС является установление соответствия информации по безопасности ЛС в течение отчетного периода ранее имевшейся информации и, в случае необходимости, принятия на основании новых данных решения о внесении изменений в регистрационную документацию. Производители и/или держатели регистрационного удостоверения представляют ПОБЛС на все разрешенные к медицинскому применению в России лекарственные средства (оригинальные и воспроизведенные).

8.2. Российские компании производители и/или держатели регистрационного удостоверения представляют ПОБЛС на русском языке. Зарубежные производители и/или держатели регистрационного удостоверения могут представлять ПОБЛС на английском языке с обязательным переводом на русский язык раздела «Резюме» («Executive summary»). В разделе «Резюме» в соответствии с международными требованиями необходимо указывать следующую информацию:

• количество стран, в которых применяется лекарственное средство;
• дозы, показания к применению;
• данные, которые дополнили основную информацию по безопасности;
• количество пациентов, получавших ЛС (или другие данные, позволяющие оценить объем его использования);
• количество зарегистрированных серьезных и несерьезных НПР, которые вошли в Список (перечень) и сводные таблицы отчета;
• новые данные, связанные с безопасностью, которые обсуждаются в отчете, краткое заключение по безопасности средства.

В соответствии с необходимостью оценивать безопасность применения лекарственных средств в Российской Федерации в сопроводительное письмо к ПОБЛС (на русском языке) следует также включать:

• перечисление всех НПР, выявленных на территории России за отчетный период;
• перечисление произошедших на территории Российской Федерации серьезных непредвиденных подозреваемых НПР (за отчетный период);
• данные о серьезных неблагоприятных клинических последствиях, развившихся вследствие неправильного применения средства (с нарушением официально утвержденной инструкции) в Российской Федерации, например, использование по незарегистрированному показанию (off-label use), превышение максимальной терапевтической дозы, неправильный путь введения и т.д.);
• информацию о количестве использованного средства в целом в России и в отдельных регионах страны (за отчетный период).

ПОБЛС необходимо подавать на цифровом носителе; сопроводительное письмо в Росздравнадзор и раздел «Резюме» (с переводом) на бумажном носителе.

8.3. Информацию, относящуюся ко всем дозам лекарственного средства, лекарственным формам и показаниям к применению активной субстанции и режимам ее дозирования, необходимо включать в единый отчет. При этом данные, относящиеся к различным дозам, показаниям к применению лекарственного средства и разным популяциям пациентов (например, дети и взрослые) целесообразно приводить в едином отчете раздельно.

8.4. Информация о безопасности комбинированных средств, ингредиенты которых также зарегистрированы как индивидуальные ЛС, может быть представлена как в форме самостоятельного ПОБЛС, так и в составе ПОБЛС по одному из активных компонентов. В этом случае необходимо приводить перекрестные ссылки на другие ПОБЛС, в которых упоминаются данные ЛС.

8.5. Данные по безопасности средства, включенные в ПОБЛС, должны соответствовать отчетному периоду. В то же время в ПОБЛС необходимо обсуждать сведения о серьезных НПР, информация о которых не внесена в «Ведомость по безопасности лекарственного средства» (ВБЛС) <1> даже в случае, если эти данные уже были включены в предыдущие ПОБЛС.

<1> Англ. Core Safety Information — вся информация о безопасности, содержащаяся в «Ведомости базовых данных», о которой были уведомлены официальные органы тех стран, в которых продается ЛС.

В ВБЛС включают информацию по безопасности средства, взятую из «Ведомостей базовых данных» (ВБД) <2>. На основании ВБЛС определяется, какие нежелательные реакции являются «Внесенными» в информацию о ЛС, а какие — «Невнесенными».

<2> Англ. Core data sheet — документ производителя, который должен содержать все материалы, имеющие отношение к конкретному ЛС, включая данные о его безопасности, показания, дозы, фармакологические свойства и т.д.

При составлении ПОБЛС все неблагоприятные эффекты, информация о которых содержится в спонтанных сообщениях (за исключением случаев, когда медицинские работники расценивают их по-иному), следует расценивать как НПР, т.е. как реакцию, связанную с применением лекарственного средства.

Важно включать в ПОБЛС анализ информации об увеличении частоты сообщений об известных НПР. Результаты анализа должны позволять определить, отражают ли данные об увеличении частоты сообщений об известных НПР изменение профиля безопасности ЛС или могут быть объяснены другими причинами (например, особенностями популяции пациентов или длительностью применения).

8.6. В случае, когда ЛС производятся и/или распространяются двумя или большим количеством компаний, ПОБЛС предоставляет каждый держатель регистрационного удостоверения.

Если компании связаны контрактными отношениями, необходимо определить компанию, ответственную за информирование о безопасности и предоставление ПОБЛС, уведомить об этом Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС. В ПОБЛС необходимо включать все данные о безопасности лекарственного средства, полученные от компании-партнера (даже если известно, что эти данные вошли в ПОБЛС другой компании).

8.7. ПОБЛС должен охватывать промежуток времени, начиная строго от даты закрытия базы данных предшествующего отчета.

Периоды закрытия базы данных и подготовки ПОБЛС:

• каждые 6 месяцев в первые 2 года <3> после международной даты рождения;
• каждый год в последующие два года;
• далее один раз в три года.

<3> Отсчет ведется от международной даты рождения. Сразу после регистрации в РФ представляется последний из готовых ПОБЛС.

Если единый ПОБЛС содержит информацию о дозах, лекарственных формах или показаниях, которые были зарегистрированы в разное время, периодичность его предоставления также определяется международной датой «рождения» средства. Держатель регистрационного удостоверения представляет ПОБЛС в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС не позднее 60 дней после окончания его подготовки и закрытия базы данных (на перевод Executive summary на русский язык для зарубежных компаний дополнительно предоставляется не более 10 дней) или немедленно (в течение 3 рабочих дней) в случае запроса официальных органов <4>.

<4> В течение 3 дней предоставляется последний из готовых ПОБЛС, в случае необходимости составления нового ПОБЛС он должен быть предоставлен в течение 30 дней.

8.8. Решение об увеличении или уменьшении отчетного периода ПОБЛС принимает Росздравнадзор на основании рекомендаций Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств.

Возврат к предоставлению ПОБЛС каждые 6 месяцев возможен в случае, если регистрируются:

• новые показания;
• дозы;
• пути введения;
• изменения в популяции пациентов (например, дополнительно вводится применение у детей, беременных женщин).

8.9. Международная дата рождения (МДР) — дата первой регистрации средства в мире, единая для всех стран. МДР можно использовать в качестве точки отсчета для даты, определяющей сроки составления ПОБЛС. Если неизвестна дата первой регистрации средства, то держатель регистрационного удостоверения может ее назначить самостоятельно и уведомить об этом Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств.

8.10 При описании НПР необходимо:

• использовать точные термины;
• представлять информацию на оригинальном языке с приложением резюме анализа на русском языке;
• в случае отсутствия в сообщении от медицинских работников диагноза, приводить предполагаемый диагноз на основании описания симптомов и лабораторных данных (обязательно указав это);
• в случае несогласия производителя с диагнозом медицинского работника указывать на это в Списке <5> (см. следующий раздел);
• сообщать всю информацию, которая была получена при описании конкретного случая.

<5> В Списке возможно указание двух диагнозов: из оригинального сообщения и интерпретация производителя со специальной отметкой (например, звездочкой).

8.11. Индивидуальные случаи НПР следует представлять в виде Списка и/или Итоговой таблицы.

Список должен содержать основную (не обязательно детальную) информацию о НПР и позволять идентифицировать отдельные сообщения в случае необходимости более подробного ознакомления с ними.

При большом количестве сообщений о НПР их следует представлять как в виде списка, так и в виде итоговой таблицы (Приложение 5). Симптомы НПР следует группировать в соответствии с анатомической (системы и органы) классификацией.

Целесообразно выделить отдельные таблицы (или графы) для серьезных НПР, несерьезных НПР, для НПР, указанных и не указанных в ВБД или в ВБЛС, для источников информации.

При небольшом количестве сообщений о НПР или в случае, когда информацию трудно представить в форме таблицы, можно использовать другой, более подходящий способ представления данных.

9. Правила оформления ПОБЛС

9.1. Разделы, обязательные для включения в ПОБЛС (оглавление), представлены в Приложении 2. В случае отсутствия каких-либо данных, после названия раздела следует указать: «информация отсутствует» и объяснить причины ее отсутствия.

Оформление титульного листа приведено в Приложении 3.

9.2 Резюме (Executive summary).

В Резюме необходимо указать порядковый номер ПОБЛС <6> и период времени, за который он представлен. Далее приводятся основные положения, которые вошли в отчет:

• количество стран, в которых применяют ЛС;
• дозы, показания;
• данные, дополнившие основную информацию по безопасности;
• количество пациентов, получавших ЛС (или другие данные, позволяющие оценить объем его использования) в целом в мире, отдельно в России, а также в различных регионах России;
• количество зарегистрированных серьезных и несерьезных НПР, которые вошли в Список (перечень) и сводные таблицы отчета, отдельно выделив НПР, зарегистрированные на территории России;
• новые данные по безопасности, которые обсуждаются в отчете;
• краткое заключение по безопасности средства.

<6> Если производитель/держатель регистрационного удостоверения использует сквозную нумерацию ПОБЛС для всех средств, номер может не совпадать с порядковым номером отчета для конкретного средства.

9.3 Введение (Introduction).

Необходимо кратко охарактеризовать ЛС таким образом, чтобы прослеживалась связь с предыдущими отчетами. Следует указать не только данные, вошедшие в отчет, но и исключенные из него. В этом случае необходимо объяснить причину исключения: возможно информация вошла в самостоятельный отчет (например, для комбинированного средства). Кратко описывают фармакологические свойства и показания к применению средства, указывают лекарственные формы и дозы.

Если в ПОБЛС используются данные другого держателя регистрационного удостоверения, который будет представлять самостоятельный ПОБЛС о своем ЛС, необходимо сообщить о возможном дублировании.

9.4. Данные о регистрации лекарственного средства в мире (World-wide marketing authorization status).

В этом разделе приводят краткие сведения о международном регистрационном статусе (дата и страна первой регистрации в мире, количество стран, в которых ЛС зарегистрировано/одобрено). Подробную информацию обо всех странах, где зарегистрировано ЛС, представляют в виде таблиц (Приложение 4).

Таблица должна включать следующие столбцы:

• даты регистрации (Dates of market authorization) в каждой стране;
• любые специальные указания при регистрации ЛС, касающиеся его безопасности, например, ограничение числа показаний к применению (any qualifications surrounding the authorization, such as limits on indications if relevant to safety);
• показания к применению и популяции пациентов, которым разрешено применение средства, если они различаются в разных странах (treatment indications and special populations covered by the market authorization, when relevant);
• отказ в регистрации регуляторными органами и причина отказа (lack of approval, including explanation, by regulatory authorities)
• изъятие средства с рынка по инициативе производителя, если это связано с проблемами безопасности или эффективности (withdrawal by the company of a license application submission if related to safety or efficacy);
• даты выхода ЛС на рынок, если это известно (dates of launch when known);
• торговые названия (trade name(s)).

Страны перечисляют в хронологическом порядке в соответствии с датой регистрации (regulatory authorizations). Если в одной и той же стране разные лекарственные формы средства зарегистрированы в разное время, то указывают дату первой регистрации.

Для удобства изложения и восприятия материала можно использовать раздельные таблицы для разных регистрационных статусов, способов применения и лекарственных форм.

9.5. Новые данные о мерах, принятых регуляторными органами или производителями в связи с безопасностью лекарственного средства (Update of regulatory authority or marketing authorization holder actions taken for safety reasons).

В этот раздел включают подробное описание мер, принятых в связи с проблемами безопасности:

• отзыв или приостановка действия регистрации (marketing authorization withdrawal or suspension);
• ограничения на распределение (restrictions on distribution);
• приостановка клинических исследований (clinical trial suspension);
• изменение дозировок (dosage modification);
• изменение целевой популяции или показаний к применению (changes in target population or indications);
• изменения лекарственной формы (formulation changes).

Данный раздел должен включать информацию не только за отчетный период, но и информацию, полученную после закрытия базы данных и подачи отчета.

9.6. Изменения, внесенные в Справочную информацию по безопасности (Changes to reference safety information).

Для подготовки данного раздела ПОБЛС используют информацию ВБД и ВБЛС. Последние внесенные изменения необходимо пронумеровать, указать дату и приложить к ПОБЛС.

Необходимо четко описать изменения в ВБЛС, касающиеся внесения в течение отчетного периода новых противопоказаний, побочных действий, взаимодействий и других разделов инструкции по медицинскому применению, и указать измененные разделы.

9.7 Количество использованного средства (Patient exposure).

Анализ медицинского применения ЛС должен соответствовать тому периоду, за который представлен ПОБЛС. Необходимо указать методы, применявшиеся для получения и оценки общего количества использованного ЛС. Когда невозможно оценить количество пациентов, получавших ЛС, необходимо объяснить причины этого. В таком случае используют другие способы оценки, такие как количество выписанных рецептов, количество проданных упаковок и другие приемлемые методы. Если данные основаны на информации, полученной за неполный отчетный период, их можно экстраполировать на весь период ПОБЛС. При этом необходимо объяснить, какие данные использовались и возможна ли экстраполяция (например: стабильные продажи за длительный период времени, сезонное использование средства). В ПОБЛС следует указывать информацию о количестве использованного ЛС в России и в отдельных регионах страны. По возможности следует приводить отдельно данные для детей, взрослых, мужчин и женщин.

Если в ПОБЛС включают данные о НПР, полученные при проведении клинических исследований зарегистрированных ЛС, необходимо это указать и привести соответствующие данные по количеству использованного ЛС.

9.8. Индивидуальные случаи нежелательных реакций (Presentation of individual case histories).

Дополнительная информация (Follow-up data) о конкретном случае может быть получена после подачи ПОБЛС. Если она важна, то ее необходимо включить в следующий отчет. Производителю следует следить за научными публикациями. Необходимо рассматривать НПР, развившиеся на активное вещество, входящее в состав производимого средства. Если конкретный литературный случай описан в нескольких источниках, информацию о нем включают в ПОБЛС один раз. Необходимо указывать, из какого источника получено сообщение. Если держатель регистрационного удостоверения располагает незначительным количеством новой информации, касающейся безопасности, целесообразно включить в ПОБЛС сообщения от потребителей. Такие сообщения не анализируют.

9.9. Необходимо описать критерии включения в ПОБЛС индивидуальных случаев развития НПР и указать формат, в котором их представляют (список и/или итоговая таблица).

9.10 Правила оформления списка индивидуальных случаев развития НПР:

• сообщения о НПР включают один раз независимо от того, сколько проявлений побочного действия наблюдали в данном случае;
• если зарегистрировано более одной НПР, их располагают по степени серьезности, начиная с наиболее серьезной;
• если у одного и того же пациента со временем развилась другая побочная реакция, то такое событие рассматривают как отдельный случай.

Рекомендуется использовать следующие названия столбцов:

• контрольный номер производителя;
• страна, в которой зарегистрирован случай;
• источник;
• возраст, пол пациента:
• суточная доза подозреваемого ЛС (по возможности, доза и путь введения);
• дата возникновения побочной реакции. Если эта информация отсутствует, указывают дату начала терапии. Для НПР, развившегося после прекращения терапии, указать дату отмены средства (это может войти в столбец «Комментарии»);
• даты лечения или его продолжительность;
• описание реакции, если необходимо, комментарии производителя;
• исход (разрешилось, летальный исход, осложнения, неизвестно). В этом столбце не используют критерии для оценки степени серьезности нежелательной реакции. Исход указывают наиболее опасный для пациента (если наблюдалось множественное развитие нежелательных реакций);
• комментарии, если необходимо (например, производитель не согласен с оценкой сообщившего; имелось сопутствующее лечение или лекарственное взаимодействие, которое могло привести к развитию осложнений; показания к применению подозреваемого средства; имеются данные об отмене/повторном назначении средства).

9.11. Образец составления Итоговой таблицы см. в Приложении 5. Целесообразно иметь отдельные таблицы (или графы) для серьезных реакций, несерьезных реакций, для реакций, указанных и не указанных в ВБД или в ВБЛС, источников информации.

9.12 Обзор индивидуальных случаев (Overview).

Целесообразно привести краткий статистический анализ поступивших сообщений о нежелательных реакциях, при этом указать:

• количество всех сообщений;
• общее количество НПР, описанных в сообщениях;
• количество сообщений, которые соответствуют критериям включения в ПОБЛС;
• количество сообщений, которые не соответствуют критериям включения в ПОБЛС;
• количество серьезных случаев;
• количество несерьезных случаев;
• количество НПР, «не включенных» в ВБЛС.

9.13. Анализ индивидуальных случаев (Marketing authorization holder's analysis of individual case histories).

Этот раздел служит для кратких комментариев держателем регистрационного удостоверения отдельных случаев, например, наиболее тяжелых или непредвиденных случаев (их природы, медицинского значения, механизма, частоты сообщений и т.д.). Акцент должен быть сделан на обсуждении конкретного случая, а не на «Общей оценке безопасности» (раздел 2.11.5).

9.14 Исследования (Studies).

В этом разделе обсуждаются результаты всех законченных исследований (неклинических, клинических, эпидемиологических), а также публикации об исследованиях, содержащих сведения, которые могут изменить представление о безопасности средства.

• Впервые проанализированные исследования (Newly analysed studies).

В данном разделе указывают все исследования (токсикологические, эпидемиологические и др.). Дизайн исследования и его результаты должны быть описаны четко и кратко, особое внимание следует уделять стандартным оценкам безопасности полученных данных. В случае необходимости (по запросу) могут быть приложены копии полных отчетов.

• Целенаправленное изучение новых аспектов безопасности (Targeted new safety studies).

В данном разделе описывают запланированные или проводящиеся целенаправленные исследования по изучению проблем (реальных или гипотетических), связанных с безопасностью, с указанием цели, даты начала, продолжительности, количества изучаемых показателей, краткого протокола. По возможности представляют промежуточные результаты.

• Опубликованные исследования (Published studies).

В ПОБЛС необходимо включать информацию из литературных источников (статей, тезисов и др.) как положительную, так и отрицательную.

9.15 Прочая информация (Other information).

• Информация, связанная с эффективностью (Efficacy-related information).

Необходимо описать и объяснить случаи неэффективности терапевтического действия, особенно при лечении серьезных и угрожающих жизни состояний/заболеваний.

• Важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБЛС (Late-breaking information).

В данном разделе приводится любая новая важная информация (новый случай или важная дополнительная информация (follow-up)), полученная уже после завершения подготовки ПОБЛС (закрытия базы данных за отчетный период). Эти данные следует учитывать в разделе «Общая оценка безопасности» (Overall Safety evaluation).

• Программы управления рисками (Risk Management Programmes).

Приводятся программы, разработанные держателем регистрационного удостоверения для предотвращения или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного средства.

• Оценка соотношения польза-риск (Benefit-risk analysis report).

В случае, если отдельно проводился более полный анализ соотношения польза/риск (например, повторный анализ всех показаний к назначению) в этом разделе следует приводить заключение этого анализа.

• Общая оценка безопасности (Overall Safety evaluation).

В данном разделе необходимо представить четкий краткий анализ с учетом Важной информации, полученной после завершения подготовки ПОБЛС (раздел 2.11.2). Анализ и обсуждение данных должны проводиться в соответствии с анатомической (системы и органы) классификацией, а не по критериям «предвиденности» или «серьезности». Обсуждение «предвиденности» и «серьезности» должно проводиться в соответствующем разделе анатомической классификации. Необходимо указывать критерии, на основании которых были отобраны представленные случаи.

В виде списка следует представлять следующие НПР:

• все серьезные НПР и непредвиденные несерьезные НПР из спонтанных сообщений;
• все серьезные НПР из пострегистрационных исследований безопасности и других исследований, в том числе в рамках Программы управления рисками;
• все серьезные НПР и несерьезные НПР из литературы;
• все серьезные НПР, поступившие к производителю/держателю регистрационного удостоверения от регуляторных органов во всем мире.

Производитель/держатель регистрационного удостоверения при анализе накопившегося опыта по ЛС подчеркивает любую новую информацию, касающуюся:

• изменения характеристики НПР (например, тяжесть, исход, целевая популяция);
• серьезных «невнесенных» НПР (см. п.);
• несерьезных «невнесенных» НПР;
• увеличение частоты возникновения известных НПР, с комментариями в отношении того, являются ли изменения в частоте существенными.

Также необходимо осветить следующие проблемы, связанные с безопасностью ЛС:

• взаимодействие ЛС с другими ЛС, пищей и алкоголем;
• случаи передозировки (преднамеренной или случайной) с указанием проведенной терапии;
• неправильное применение средства или злоупотребление;
• положительный или отрицательный опыт применения при беременности и в период кормления грудью;
• опыт применения отдельными группами пациентов (например, дети, лица пожилого возраста, лица с нарушением функции органа, необходимо также представлять подробные описания случаев применения средства по незарегистрированным показаниям (off-label use);
• эффекты при длительном применении;
• сообщения от пациентов и других лиц, не имеющих медицинского образования;
• ошибки при назначении/применении средства.

9.16 Заключение (Conclusion).

Заключение должно быть направлено на общую оценку соотношения польза/риск в свете данных, представленных в ПОБЛС, и включать следующую информацию:

• указания на то, какие данные не соответствуют прежним представлениям о безопасности и референтной информации по безопасности (ВБД, ВБЛС, инструкции по медицинскому применению);
• разъяснение и обоснование любых рекомендованных или предпринятых мер по повышению безопасности.

9.17. Список литературы. В списке литературы необходимо привести все использованные при подготовке ПОБЛС источники.

9.18 Приложения. К ПОБЛС прикладывают ВБД и/или ВБЛС.

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
<pre class="legal-pre">│           ┌──┐               ┌──┐                                       │
│Сообщение: │  │ первичное     │  │ повторное (дата первичного __________)│
│           └──┘               └──┘                                       │</pre>
├─────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│ВРАЧ или другое лицо,        │ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ                      │
│сообщающее о НПР             │Инициалы:                                  │
│Ф.И.О.:                      │         ┌─┐               ┌─┐             │
│Должность и место работы:    │Лечение: │ │ амбулаторное  │ │ стационарное│
│                             │         └─┘               └─┘             │
│Адрес учреждения:            │N амбулаторной карты или истории болезни __│
│Телефон:                     │Возраст: _________                         │
│Подпись:          Дата:      │     ┌─┐             ┌─┐                   │
│                             │Пол: │ │ М           │ │ Ж                 │
│                             │     └─┘             └─┘                   │
│                             │Вес (кг): ______________                   │</pre>
├─────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────┤
│       ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ЛС), предположительно вызвавшее НПР       │
├──────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│Международное         │                                                  │
│непатентованное       │                                                  │
│название (МНН)        │                                                  │</pre>
├──────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤
│Торговое название (ТН)│                                                  │
├──────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────┤
│Производитель, страна │                                                  │
├───────────┬──────────┼─────────┬───────────┬───────────────┬────────────┤
<pre class="legal-pre">│Номер серии│   Путь   │Суточная │Дата начала│     Дата      │  Показание │
│           │ введения │  доза   │  терапии  │обнаружения ПД │            │</pre>
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼───────────────┼────────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /     │            │
├───────────┴──────────┴─────────┴───────────┴───────────────┴────────────┤
<pre class="legal-pre">│     ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, принимаемые в течение последних      │
│       3 месяцев, включая ЛС, принимаемые пациентом самостоятельно       │
│                         (по собственному решению)                       │
│                                                                         │
│Укажите "НЕТ", если других лекарств пациент не принимал                  │</pre>
├───────────┬──────────┬─────────┬───────────┬────────────────┬───────────┤
<pre class="legal-pre">│    МНН    │    ТН    │  Путь   │Дата начала│Дата прекращения│ Показание │
│           │          │введения │  терапии  │    терапии     │           │</pre>
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼────────────────┼───────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /      │           │
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼────────────────┼───────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /      │           │
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼────────────────┼───────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /      │           │
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼────────────────┼───────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /      │           │
├───────────┼──────────┼─────────┼───────────┼────────────────┼───────────┤
│           │          │         │   /   /   │     /   /      │           │
├───────────┴──────────┴─────────┴───────────┴────────────────┴───────────┤
<pre class="legal-pre">│                 НПР, предположительно связанные с приемом               │
│                        лекарственного средства                          │</pre>
├──────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│Диагноз и/или симптомы:                       │Дата начала НПР:          │
│                                              │______/______/_______     │
│                                              ├──────────────────────────┤
│                                              │Дата разрешения:          │
│                                              │______/______/_______     │</pre>
├──────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│Предпринятые меры:                                                       │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ Без лечения                     │ │ Отмена подозреваемого ЛС         │
│└─┘                                 └─┘                                  │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ Снижение дозы подозреваемого ЛС │ │ Отмена сопутствующего лечения    │
│└─┘                                 └─┘                                  │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ Лекарственная терапия           │ │ Немедикаментозная терапия (в т.ч.│
│└─┘                                 └─┘ хирургическое вмешательство)     │</pre>
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│Дополнительная лекарственная                  1.                         │
│терапия (если понадобилась)                   2.                         │
│                                              3.                         │</pre>
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│Исход:                                                                   │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ выздоровление без последствий   │ │ госпитализация или ее продление  │
│└─┘                                 └─┘                                  │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ угроза жизни                    │ │ инвалидность                     │
│└─┘                                 └─┘                                  │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ состояние без динамики          │ │ рождение ребенка с врожденной    │
│└─┘                                 └─┘ аномалией                        │
│┌─┐                                 ┌─┐                                  │
││ │ смерть                          │ │ не известно                      │
│└─┘                                 └─┘                                  │</pre>
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
<pre class="legal-pre">│    Значимая дополнительная информация, включая  анамнестические  данные,│
│подозреваемые  лекарственные   взаимодействия. Для  врожденных   аномалий│
│указать  все  другие ЛС, принимаемые  во время беременности, а также дату│
│последней менструации.                                                   │
│    Пожалуйста, приложите дополнительные страницы, если это необходимо.  │</pre>
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Список сокращений

1. Введение

2. Данные о регистрации лекарственного средства в мире

3. Меры регуляторных органов или производителя, связанные с безопасностью лекарственного средства

4. Изменения, внесенные в информацию по безопасности

5. Количество использованного средства

6. Индивидуальные случаи неблагоприятных побочных реакций

6.1 Критерии включения и определения

6.2 Список

6.3 Итоговые таблицы

6.4 Обзор индивидуальных случаев

7. Анализ индивидуальных случаев

8. Исследования

8.1 Впервые проанализированные исследования

8.2 Целенаправленное изучение новых аспектов безопасности

8.3 Опубликованные исследования по безопасности

9. Прочая информация

9.1 Информация, связанная с эффективностью

9.2 Дополнительная информация

9.3 Программа управления рисками

9.4 Оценка польза/риск

9. Общая оценка безопасности

10. Заключение

11. Список литературы

Приложения

Конфиденциальная информация!!!

(Отчет подготовлен: Ф.И.О., должность ответственного сотрудника/ов)

<7> Таблица дана в качестве примера. Все данные, включая название средств, являются вымышленными!

Пояснения для иностранных фирм:

Регистрация — Authorized.

Регистрация со специальными указаниями — Authorized with qualifications.

Нет регистрации — lack of approval.

Отозван с рынка по инициативе компании — voluntary marketing application withdrawal by company.

Продление регистрации — authorization renewal.

Приложение 5

Пример итоговой таблицы

<*> Номер случая может обозначаться в сноске или в ином месте.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, 2001 г.

2. Рекомендации по предоставлению информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, включая и иммунобиологические ЛС, зарегистрированные в Российской Федерации, 2004 г.

3. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting E2D, 4 version 12 November 2003.