--- title: "\"МУК 4.1.3708-21. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил]амино]-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-иоксаборолан-4,4-диуксусной кислоты (иксазомиба цитрат) в воздухе рабочей зоны методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методические указания\"" number: "МУК 4.1.3708-21" status: действует canonical: "https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3708-21" --- ## "МУК 4.1.3708-21. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил]амино]-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-иоксаборолан-4,4-диуксусной кислоты (иксазомиба цитрат) в воздухе рабочей зоны методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методические указания" # "МУК 4.1.3708-21. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил]амино]-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-иоксаборолан-4,4-диуксусной кислоты (иксазомиба цитрат) в воздухе рабочей зоны методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методические указания" (утв. Роспотребнадзором 12.10.2021) Утверждаю Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации **А.Ю.ПОПОВА** 12 октября 2021 года #### 4.1 МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ **МЕТОДИКА ИЗМЕРЕНИЙ МАССОВОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ** 2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-ДИХЛОРБЕНЗОИЛ)АМИНО]АЦЕТИЛ]АМИНО]-3- **МЕТИЛБУТИЛ]-5-ОКСО-1,3,2-ИОКСАБОРОЛАН-4,4-ДИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ** **(ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ) В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ МЕТОДОМ** **ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ** **МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ** **МУК 4.1.3708-21** 1. Подготовлены ФГБНУ "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (Л.Г. Макеева, Н.С. Горячев, Н.Л. Полуэктова). 2. Утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 12 октября 2021 г. 3. Введены впервые. ### Введение Сборник методических указаний [МУК 4.1.3707-21](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3707-21) - [МУК 4.1.3710-21](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3710-21) "Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (выпуск 61) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ, их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ). Включенные в данный сборник методические указания по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.016, ГОСТ 12.1.005, [ГОСТ Р 8.563](https://bukva.ai/docs/gost-r-8-563-2009), [ГОСТ Р ИСО 5725](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-4-2002). Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания". Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 205-04/RA.RU.311787-2016/2017. ### I. Общие положения и область применения 1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) устанавливают порядок применения метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерений массовой концентрации иксазомиба цитрата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,001 - 0,008 мг/м3. 1.2. МУК по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для лабораторий Роспотребнадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научных и других организаций, осуществляющих исследования за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны. #### 1.3 МУК носят рекомендательный характер. ### II. Характеристика вещества #### 2.1 Физико-химические свойства иксазомиба цитрата. Структурная формула: ![II. Характеристика вещества](https://i.bukva.ai/ZgVOHXYi/img_0.png) Эмпирическая формула: C20H23BCl2N2O9. Молекулярная масса: 517,12. Регистрационный номер CAS: 1239908-20-3 Иксазомиба цитрат - кристаллический порошок белого или почти белого цвета без запаха с температурой плавления 231 °C, негигроскопичен, очень мало растворим в воде и в этилацетате, мало растворим в спирте этиловом 96%, растворим в ацетоне, дихлорэтане, тетрагидрофуране, легко растворим в диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль. #### 2.2 Токсикологическая характеристика иксазомиба цитрата: - цитостатический противоопухолевый лекарственный препарат, чрезвычайно опасен при остром и хроническом воздействии при всех путях поступления в организм: при ингаляции, контакте с кожей и слизистыми оболочками, заглатывании. Основными органами мишенями являются: желудочно-кишечный тракт, лимфоидные ткани, костный мозг и нервная система. ### III. Метрологические характеристики 3.1. При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации иксазомиба цитрата метрологические характеристики не превышают значений, представленных в [табл. 1](#p100031) (при доверительной вероятности P = 0,95). Таблица 1 Метрологические характеристики методики | Диапазон измерений массовой концентрации иксазомиба цитрата, мг/м3 | Показатель точности (границы относительной погрешности), $\pm \delta$ , % при
P = 0,95 | Показатель повторяемости (относительное среднеквадратическое отклонение повторяемости), $\sigma_{r}$ , % | Показатель воспроизводимости (относительное среднеквадратическое отклонение воспроизводимости), $\sigma_{R}$ , % | Предел повторяемости, r, %,
P = 0,95,
n = 2 | Критическая разность для результатов анализа, полученных в двух лабораториях,
CD0,95, %
(n1 = n2 = 2) | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | От 0,0010 до 0,008 вкл. | 24 | 5 | 8 | 14 | 20 | ### IV. Метод измерений 4.1. Измерение массовой концентрации иксазомиба цитрата выполняют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием. Метод основан на разделении иксазомиба цитрата и других компонентов анализируемой смеси на хроматографической колонке, заполненной сорбентом с последующей регистрацией иксазомиба цитрата с помощью ультрафиолетового детектора. Сигнал детектора прямо пропорционален концентрации иксазомиба цитрата в анализируемой пробе. Измерение проводят при длине волны 225 нм. Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры. Минимально определяемое содержание иксазомиба цитрата в анализируемом объеме раствора пробы - 0,1 мкг. Нижний предел измерений массовой концентрации иксазомиба цитрата в воздухе - 0,001 мг/м3 (при отборе 1000 дм3 воздуха). Метод специфичен в условиях приготовления препаративных форм на основе иксазомиба цитрата. Измерению не мешают вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лимонная кислота моногидрат, натрия цитрат дигидрат, магния сульфат, магния стеарат, глицин. ### V. Средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы #### 5.1 Средства измерений | Хроматограф жидкостной с градиентной системой элюирования, ультрафиолетовым детектором, с термостатом колонки и соответствующей системой сбора и обработки хроматографических данных | | | --- | --- | | Весы лабораторные с наибольшим пределом взвешивания 200 г, диапазон взвешивания по шкале 1 - 100 мг, цена деления шкалы 1 мг, погрешность взвешивания по шкале +/- 0,2 мг | [ГОСТ OIML R 76-1](https://bukva.ai/docs/gost-oiml-r-76-1-2011) | | Аспирационное устройство трехканальное с диапазоном расхода 40 - 200 дм3/мин и пределом допустимой погрешности +/- 5% | ТУ 4215-000-11696625 | | Колбы мерные, 2-50-2, 2-100-2, 2-1000-2, 2-2000-2 | [ГОСТ 1770](https://bukva.ai/docs/gost-1770-74) | | Пипетки, 1-1-2-1, 1-1-2-5, 1-1-2-10 | [ГОСТ 29227](https://bukva.ai/docs/gost-29227-91) | | Пробирки мерные с пришлифованными пробками, П-2-10-14/23 ХС | [ГОСТ 1770](https://bukva.ai/docs/gost-1770-74) | | Цилиндры мерные, 1-500, 1-1000 | [ГОСТ 1770](https://bukva.ai/docs/gost-1770-74) | | Термометр лабораторный, предел измерений 0 - 100 °C, предел допустимой погрешности +/- 1 °C | [ГОСТ 28498](https://bukva.ai/docs/gost-28498-90) | | Микрошприц для хроматографии вместимостью 0,10 см3 | ТУ 4215-002-84030495 | Примечание: допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими характеристиками. #### 5.2 Реактивы | Иксазомиба цитрат с содержанием основного вещества не менее 97,0% в пересчете иксазомиб и на сухое вещество | НД: ФС 001550-101106 | | --- | --- | | Спирт этиловый 96% ректификованный | [ГОСТ Р 51723](https://bukva.ai/docs/gost-r-51723-2001) | | Ацетонитрил особо чистый | ТУ 6-09-14-2167 | | Лимонная кислота моногидрат, чистая для анализа | ГОСТ 3652 | | Натрий лимоннокислый трехзамещенный двухводный, чистый | [ГОСТ 22280](https://bukva.ai/docs/standart-gost-22280-76) | | Кислота трифторуксусная, чистая, плотность 1,5351 г/см3 | ТУ 6-09-3877 | | Вода дистиллированная | [ГОСТ Р 58144](https://bukva.ai/docs/usloviya-gost-r-58144-2018) | | Вода особо чистая | ТУ 6-09-2502 | Примечание: допускается использование реактивов с более высокой квалификацией. #### 5.3 Вспомогательные устройства и материалы | Колонка аналитическая, размером 150 мм x 4,6 мм, заполненная сорбентом С 8, с размером частиц 3 мкм | | | --- | --- | | Аналитические аэрозольные фильтры гидрофобные на основе перхлорвинила с площадью рабочей поверхности 20 см2 | ТУ 95-1892 | | Фильтродержатели | ТУ 95.1021 | | Мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм | ТУ 9471-002-10471723 | | Бюксы стеклянные, СН 70/35, диаметр (70 +/- 1,0) мм, высота 35 мм, шлиф 65/11 | ТУ 9464-012-29508133 | | Палочки стеклянные | ГОСТ 25336 | | Воронки химические | ГОСТ 25336 | | Баня водяная | ТУ 64-432 | | Дистиллятор | [ГОСТ Р 50444](https://bukva.ai/docs/standart-gost-r-50444-2020) | | Шкаф сушильный | ТУ 61-1-721 | Примечание: допускается использование оборудования, вспомогательных устройств и материалов с аналогичными или лучшими техническими характеристиками. ### VI. Требования безопасности 6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005. 6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004. 6.3. При выполнении измерений с использованием жидкостного хроматографа соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019 и инструкцией по эксплуатации прибора. 6.4. Помещение лаборатории оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенических нормативов <2>. --- <2> СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания". ### VII. Требования к квалификации оператора 7.1. Измерения в соответствии с настоящей методикой может выполнять специалист, имеющий опыт работы на жидкостном хроматографе, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений. ### VIII. Требования к условиям измерений #### 8.1 Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу: | - температура воздуха | (20 +/- 5) °C; | | --- | --- | | - атмосферное давление | (84 - 106) кПа; | | - относительная влажность воздуха, не более | 80%. | 8.2. Выполнение измерений на жидкостном хроматографе проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору. ### IX. Подготовка к выполнению измерений 9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка жидкостного хроматографа, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха. Приготовление растворов 9.2. Приготовление основного раствора иксазомиба цитрата: основной раствор иксазомиба цитрата с массовой концентрацией 500 мкг/см3 готовят растворением (0,0500 +/- 0,0002) г иксазомиба цитрата в спирте этиловом 96% в мерной колбе вместимостью 100 см3. Срок хранения раствора 1 месяц в холодильнике при температуре 2 - 8 °C в герметичной таре. 9.3. Приготовление рабочего раствора иксазомиба цитрата N 1: рабочий раствор иксазомиба цитрата N 1 с массовой концентрацией 50 мкг/см3 готовят разбавлением 10,0 см3 основного раствора иксазомиба цитрата спиртом этиловым в мерной колбе вместимостью 100 см3. Срок хранения раствора 2 недели в холодильнике при температуре 2 - 8 °C в герметичной таре. 9.4. Приготовление рабочего раствора иксазомиба цитрата N 2: рабочий раствор иксазомиба цитрата N 2 с массовой концентрацией 10 мкг/см3 готовят разбавлением 10,0 см3 рабочего раствора иксазомиба цитрата N 1 спиртом этиловым в мерной колбе вместимостью 50 см3. Срок хранения раствора 1 неделя в холодильнике при температуре 2 - 8 °C в герметичной таре. 9.5. Приготовление 0,02 М цитратного буферного раствора: в мерную колбу вместимостью 1000 см3 помещают 2,10 г лимонной кислоты и 8,82 г натрия лимоннокислого трехзамещенного двухводного, растворяют в воде особо чистой, доводят объем раствора водой особо чистой до метки и перемешивают. Срок хранения раствора две недели при температуре не выше плюс/минус 25 °C. 9.6. Приготовление смеси для растворения: ацетонитрил и 0,02 М цитратный буферный раствор с объемным соотношением (15 : 85): в мерной колбе вместимостью 1000 см3 смешивают 150 см3 ацетонитрила и 850 см3 0,02 М цитратного буферного раствора с объемным соотношением (15 : 85). Срок хранения раствора две недели при температуре не выше плюс/минус 25 °C. 9.7. Приготовление подвижной фазы (ПФ А): 0,01% раствор трифторуксусной кислоты в воде особо чистой: в мерную колбу вместимостью 2000 см3 с помощью пипетки вместимостью 1 см3 добавляют 0,2 см3 трифторуксусной кислоты, добавляют воды особо чистой, перемешивают, доводят водой особо чистой до метки и вновь тщательно перемешивают. Перед использованием подвижную фазу фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют. Срок хранения раствора две недели при температуре не выше плюс/минус 25 °C. 9.8. Приготовление подвижной фазы (ПФ Б): 0,01% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле: в мерную колбу вместимостью 1000 см3 с помощью пипетки вместимостью 1 см3 помещают 0,1 см3 трифторуксусной кислоты, добавляют ацетонитрил, перемешивают, доводят ацетонитрилом до метки и вновь тщательно перемешивают. Перед использованием подвижную фазу фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют. Срок хранения раствора две недели при температуре не выше плюс/минус 25 °C. Подготовка хроматографа 9.9. Подготовку хроматографа проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации. Установление градуировочной характеристики 9.10. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость площади пиков (приборные единицы) от содержания иксазомиба цитрата в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по методу методом абсолютной градуировки по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии и контрольного [раствора N 0](#p100150) согласно табл. 2. Таблица 2 Растворы для установления градуировочной характеристики при определении иксазомиба цитрата
N градуировочного раствораОбъем рабочего раствора с концентрацией N 1 иксазомиба цитрата, 50 мкг/см3, см3Объем рабочего раствора N 2 с концентрацией иксазомиба цитрата, 10 мкг/см3, см3Содержание иксазомиба цитрата на фильтре, мкгМассовая концентрация иксазомиба цитрата в градуировочном растворе, мкг/см3Содержание иксазомиба цитрата в анализируемом объеме градуировочного раствора, мкг
0 <*>0,000,000,00,00,00
10,000,101,01,00,10
20,000,151,51,50,15
30,000,202,02,00,20
40,000,303,03,00,30
50,100,005,05,00,50
60,160,008,08,00,80
<*> - контрольный раствор
Градуировочные растворы используют свежеприготовленными
На аналитические аэрозольные фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см3 наносят рабочий раствор иксазомиба цитрата N 1 с массовой концентрацией 50 мкг/см3 и рабочий раствор иксазомиба цитрата N 2 с массовой концентрацией 10 мкг/см3 в соответствии с [табл. 2](#p100143). Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см3, приливают по 5,0 см3 спирта этилового 96% и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см3. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см3 спирта этилового 96% и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки. Далее растворы фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм в другие мерные пробирки вместимостью 10 см3. Пробирки с растворами устанавливают в металлический штатив для пробирок, который помещают в водяную баню. Включают подогрев бани, доводят температуру в бане до 65 - 72 °C и осторожно выпаривают досуха. В каждую пробирку пипеткой вместимостью 1 см3 приливают по 1 см3 смеси для растворения: ацетонитрил и 0,02 М цитратный буферный раствор с объемным соотношением (15 : 85) и осторожно перемешивают. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр [(контрольный раствор N 0, табл. 2)](#p100150). Инжектируют в хроматограф по 0,10 см3 каждого из полученных градуировочных растворов [(табл. 2)](#p100143). По полученным данным методом абсолютной градуировки строят градуировочную характеристику зависимости площади пика (приборные единицы) от содержания иксазомиба цитрата в анализируемом объеме градуировочных растворов (мкг). Условия хроматографирования #### 9.11 Условия хроматографирования градуировочных растворов и анализируемых проб:
- длина волны детектора225 нм;
- объем вводимой пробы0,10 см3;
- температура колонки25 °C;
- температура инжектора5 °C;
- расход подвижной фазы1,0 см3/мин.;
- подвижная фаза (ПФ А): 0,01% раствор трифторуксусной кислоты в воде особо чистой;
- подвижная фаза (ПФ Б): 0,01% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле;
- время удерживания иксазомиба цитрата(19,0 +/- 0,6) мин.
Таблица 3 Градиентная программа | Время, мин | ПФ А, % | ПФ Б, % | | --- | --- | --- | | 0,0 | 85 | 15 | | 30 | 55 | 45 | | 35 | 25 | 75 | | 40 | 25 | 75 | | 41 | 85 | 15 | | 45 | 85 | 15 | Контроль стабильности градуировочной характеристики 9.12. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Стабильность результатов измерений контролируют перед проведением измерений, анализируя один из градуировочных растворов. Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново. Для контроля стабильности используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовой концентрацией исследуемого вещества по [п. 9.10](#p100141) (соответствующих началу, середине и концу измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой. Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие: $\frac{|S_{\text{изм}} - S_{\text{гр}}|}{S_{\text{гр}}} \cdot 100 \leq K_{\text{гр}}$ , где (1) Sизм, Sгр - значение площади пика (приборные единицы) иксазомиба цитрата в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике соответственно; Kгр - норматив контроля, $K_{\text{гр}} = 0,5 \cdot \delta$ , где $\pm \delta$ - границы относительной погрешности, % [(табл. 1)](#p100031). Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное хроматографирование этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку. Если градуировочная характеристика не стабильна и [условие (1)](#p100241) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой [(табл. 2)](#p100143). При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново. Отбор проб воздуха 9.13. Отбор проб проводят с учетом требований ГОСТ 12.1.005 и приложения 9 к Р 2.2.2006. Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб фиксируется температура воздуха и атмосферное давление. Воздух аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 20 см2, помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации иксазомиба цитрата на уровне 0,001 мг/м3 отбирают не менее 1000 дм3 воздуха в течение 10 минут. Срок хранения отобранных проб в бюксах 10 суток в холодильнике при температуре от плюс/минус 2 до 8 °C. ### X. Выполнение измерения 10.1. Аналитический аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс и пипеткой вместимостью 5 см3 приливают 5,0 см3 спирта этилового 96%, периодически помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 минут для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку вместимостью 10 см3. Фильтр повторно обрабатывают 5,0 см3 спирта этилового 96% и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Раствор сливают в ту же пробирку. Далее раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм в другую мерную пробирку вместимостью 10 см3. Пробирку с анализируемой пробой устанавливают в металлический штатив для пробирок, который помещают в водяную баню. Включают подогрев бани, доводят температуру в бане до плюс/минус 65 - 72 °C и осторожно выпаривают досуха. В пробирку пипеткой, вместимостью 1 см3 приливают 1 см3 смеси для растворения: ацетонитрил и 0,02 М цитратный буферный раствор с объемным соотношением (15 : 85) и тщательно перемешивают. Инжектируют в хроматограф по 0,10 см3 анализируемой пробы. Хроматографический анализ проб выполняют в тех же условиях, что и хроматографирование градуировочных растворов. Регистрируют не менее двух хроматограмм для каждой анализируемой пробы, соблюдая все условия, требуемые для градуировки хроматографической системы. Устанавливают содержание иксазомиба цитрата (в мкг) в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике [(п. 9.10)](#p100141). Примечание: фильтрование анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в спирте этиловом 96% вспомогательных веществ, входящих в состав препаративных форм иксазомиба цитрата. ### XI. Вычисление результатов измерений #### 11.1 Массовую концентрацию иксазомиба цитрата в воздухе рабочей зоны C, мг/м3, вычисляют по формуле: $C = \frac{\text{а} \cdot B}{\text{б} \cdot V_{20}}$ , где (2) а - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг; B - общий объем раствора пробы, см3; б - анализируемый объем раствора пробы, см3; V20 - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с [ГОСТ 8.395](https://bukva.ai/docs/gost-8-395-80) при температуре 293 °К (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), дм3 ([приложение 1](#p100296) к настоящим МУК). За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости: $\frac{2 \cdot |C_{1} - C_{2}| \cdot 100}{C_{1} + C_{2}} \leq r$ , где (3) C1, C2 - результаты параллельных определений массовой концентрации иксазомиба цитрата в воздухе рабочей зоны, мг/м3; r - значение предела повторяемости, % [(табл. 1)](#p100031). Если [условие (3)](#p100268) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений. ### XII. Оформление результатов измерений #### 12.1 Результат количественного химического анализа представляют в виде: $\overline{C} \pm 0,01 \cdot \delta \cdot \overline{C}$ при P = 0,95, где $\overline{C}$ - среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м3; $\pm \delta$ - границы относительной погрешности измерений, % [(табл. 1)](#p100031). Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация иксазомиба цитрата менее 0,001 мг/м3 (более 0,008 мг/м3)". ### XIII. Контроль результатов измерений Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости #### 13.1 Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят: а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями; б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля). Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение. Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD0,95 по формуле: $\frac{2 \cdot |C_{\text{ср}1} - C_{\text{ср}2}| \cdot 100}{C_{\text{ср}1} + C_{\text{ср}2}} \leq CD_{0,95}$ , где (4) Cср1, Cср2 - средние значения массовой концентрации иксазомиба цитрата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м3; CD0,95 - значение критической разности, % [(табл. 1)](#p100031). Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в [ГОСТ Р ИСО 5725-6](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-6-2002). При разногласиях руководствуются [ГОСТ Р ИСО 5725-6](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-6-2002). Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории 13.2. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по [ГОСТ Р ИСО 5725-6](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-6-2002), используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по [ГОСТ Р ИСО 5725-6](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-6-2002) и показателя правильности по [ГОСТ Р ИСО 5725-6](https://bukva.ai/docs/gost-r-iso-5725-6-2002). Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30. При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора. Методические указания разработаны сотрудниками АО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (Голубева М.И., Крымова Л.И.), ФГБНУ "Научно-исследовательский институт медицины труда им. академика Н.Ф. Измерова" (Макеева Л.Г.). Приложение 1 к [МУК 4.1.3707](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3707-21) - [4.1.3710-21](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3710-21) **ПРИВЕДЕНИЕ ОБЪЕМА ВОЗДУХА К СТАНДАРТНЫМ УСЛОВИЯМ** Приведение объема воздуха, отобранного для анализа, в соответствии с [ГОСТ 8.395-80](https://bukva.ai/docs/gost-8-395-80) при температуре 293 °К (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), дм3 $V_{20} = \frac{V_{t} \cdot 293 \cdot P}{(273 + t) \cdot 101,33}$ , где Vt - объем воздуха, отобранный для анализа, дм3; P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.); t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C. Для удобства расчета V20 следует пользоваться [таблицей](#p100304) коэффициентов (Приложение 2). Для приведения воздуха к температуре 293 °К (20 °C) и атмосферному давлению 101,3 кПа надо умножить Vt на соответствующий коэффициент. Приложение 2 к [МУК 4.1.3707](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3707-21) - [4.1.3710-21](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3710-21) **КОЭФФИЦИЕНТЫ ДЛЯ ПРИВЕДЕНИЯ ОБЪЕМА ВОЗДУХА,** ОТОБРАННОГО ДЛЯ АНАЛИЗА, В СООТВЕТСТВИИ С [ГОСТ 8.395-80](https://bukva.ai/docs/gost-8-395-80) **ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ 293 °К (20 °C)** И АТМОСФЕРНОМ ДАВЛЕНИИ 101,3 кПа (760 ММ РТ. СТ.)
Давление P, кПа/мм рт. ст.
t °C97,33/73097,86/73498,4/73898,93/74299,46/746100/750100,53/754101,06/758101,33/760101,86/764
-301,15821,16461,17091,17721,18361,18991,19631,20261,20581,2122
-261,13931,14561,15191,15811,16441,17051,17681,18311,18621,1925
-221,12121,12741,13361,13961,14581,15191,15811,16431,16731,1735
-181,10361,10971,11581,12181,12781,13381,13991,14601,14901,1551
-141,08661,09261,09861,10451,11051,11641,12241,12841,13131,1373
-101,07011,07601,08191,08771,09861,09941,10531,11121,11411,1200
-61,05401,05991,06571,07141,07721,08291,08871,09451,09741,1032
-21,03851,04421,04991,05561,06131,06691,07261,07841,08121,0869
01,03091,03661,04231,04771,05351,05911,06481,07051,07331,0789
+21,02341,02911,03471,04021,04591,05141,05711,06271,06551,0712
+61,00871,01431,01981,02531,03091,03631,04191,04751,05021,0557
+100,99440,99990,00541,01081,01621,02161,02721,03261,03531,0407
+140,98060,98600,99140,99671,00271,00741,01281,01831,02091,0263
+180,96710,97250,97780,98300,98840,99360,99891,00431,00691,0122
+200,96050,96580,97110,97830,98160,98680,99210,99741,00001,0053
+220,95390,95920,96450,96960,97490,98000,98530,99060,99320,9985
+240,94750,95270,95790,96310,96830,97350,97870,98390,98650,9917
+260,94120,94640,95160,95660,96180,96690,97210,97730,97990,9851
+280,93490,94010,94530,95030,95550,96050,96570,97080,97340,9785
+300,92880,93390,93910,94400,94320,95420,95940,96450,96700,9723
+340,91670,92180,92680,93180,93680,94180,94680,95190,95440,9595
+380,90490,90990,91490,91990,92480,92970,93470,93970,94210,9471
Приложение 3 к [МУК 4.1.3707](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3707-21) - [4.1.3710-21](https://bukva.ai/docs/muk-4-1-3710-21) **УКАЗАТЕЛЬ ОСНОВНЫХ СИНОНИМОВ,** **ТЕХНИЧЕСКИХ, ТОРГОВЫХ И ФИРМЕННЫХ НАЗВАНИЙ ВЕЩЕСТВ** | Название | Номер страницы | | --- | --- | | Фулвестрант | 5 | | Иксазомиба цитрат | 16 | | Осимертиниба мезилат | 29 | | Дапаглифлозин | 42 | | ББК 51.24 | | --- | ---