МУ-44-116. Медицинские иммунобиологические препараты. Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов. Методические рекомендации

(утв. Департаментом госсанэпиднадзора Минздрава России 19.05.1997)

ГОСУДАРСТВЕННАЯ СИСТЕМА САНИТАРНО — ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. РАЗРАБОТАНО: Государственным научно — исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасовича (Н.В. Медуницын, Т.А. Бектимиров, Т.Е. Елизарова); Проектно — строительным предприятием «Чистый воздух» (М.Е. Барабанова, А.П. Коротовских).

2. УТВЕРЖДЕНО и ВВЕДЕНО В ДЕЙСТВИЕ начальником Департамента государственного санитарно — эпидемиологического надзора Минздрава России от 19 мая 1997 г.

3. ВВЕДЕНО впервые.

ВВЕДЕНИЕ

Методические рекомендации «Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов» являются приложением к Санитарным Правилам СП 3.3.2.015-94 «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества. Good Manufacturing Practice.», утвержденным постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 12.08.94г. № 8.

Данный документ предназначен прежде всего для производителей, работающих с продуктами, производимыми в асептических условиях, однако, содержит также некоторые рекомендации по производству терминально стерилизуемых препаратов.

Документ содержит рекомендации по проведению асептических операций, по программам и процедурам валидации, контролю асептически приготовляемых лекарственных продуктов (производство водных растворов, порошков и лиофилизированных препаратов и др.) в традиционных чистых помещениях.

1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Стерильные медицинские иммунобиологические препараты (МИБП) должны производиться с использованием провалидированных (аттестованных) методов, гарантирующих соответствующее качество.

Если продукт подвергается терминальной стерилизации, то он стерилизуется в закрытых емкостях (ампулах, флаконах и т.п.), обычно применяются паровая стерилизация или облучение. При использовании такой технологии операция наполнения емкостей продуктом проводится в среде высокого качества для того, чтобы минимизировать содержание микробных частиц в продукте перед стерилизацией.

Когда продукт должен быть стерильным, но не может быть подвергнут терминальной стерилизации, альтернативным вариантом производства является асептический производственный процесс. Именно к таким продуктам относится большинство медицинских иммунобиологических препаратов. Существует две совершенно четкие ситуации, при которых используется асептический метод производства:

а) асептическое приготовление и розлив жидких МИБП;

б) асептическая обработка, перемещение и расфасовка твердых продуктов, которые не подвергаются терминальной стерилизации.

Асептическое производство и асептические технологии требуют предварительной стерилизации всех составляющих продукта и компонентов, вступающих в прямой контакт с асептически производимым продуктом, а так же гарантии стерильности исходного сырья.

Продукт обрабатывается в производственной среде, в которой уровень содержания микробных и механических частиц установлен на определенном низком уровне, а вмешательство человека в производственный процесс минимизировано.

Общие требования к окружающей среде при производстве стерильных лекарственных продуктов, основанные на международных правилах GMP приведены в Приложении 1.

Асептическое производство является очень точным и требующим постоянного контроля процессом. Производители должны использовать провалидированные системы, адекватно обученный персонал, строго контролируемую окружающую среду, хорошо документированные стандартные операции, гарантирующие стерильность конечного продукта.

В то время как терминальная стерилизация имеет количественно определенный уровень микробиологической инактивации данного продукта, уровень стерильности продукта при его асептическом производстве может только подразумеваться и определяется всеми факторами, связанными с процессом: помещением, оборудованием и персоналом.

Основными элементами на которые следует обращать особое внимание при асептическом производстве являются:

1. Подготовка персонала;

2. Планировочные решения, применяемые конструкции и материалы для зданий и участков;

3. Программы мониторинга содержания механических и живых частиц в окружающей среде;

4. Валидация производственных процессов, в том числе стерилизации, санитарной обработки производственных помещений, процесса розлива и лиофилизации;

5. Системы подготовки воды, пара, воздуха и других технологических газов;

6. Соответствие процесса производства установленному регламенту производства для данного МИБП;

7. Контроль соответствия качества МИБП установленным требованиям, разрешение к применению или отбраковка.

Производство медицинских иммунобиологических препаратов специфично в силу природы продуктов и процессов. Производство, контроль и использование МИБП требуют особого подхода.

В отличие от обычных лекарственных препаратов, которые производятся химическими и физическими методами, обладающими высокой степенью повторяемости, производство МИБП включает в себя биопроцессы и биоматериалы, например, культивирование клеток или экстракция материалов из живых организмов. Такие процессы могут обладать сильной изменчивостью из-за изменчивости самой природы биопродуктов. Кроме того, материалы, используемые в процессе культивирования служат в то же время прекрасной средой для роста микробных контаминантов.

Контроль качества МИБП основывается на биологических анализах, которые обладают значительно большей вариабельностью, чем аналитические физико — химические методы. Производство МИБП требует подтверждающего контроля в ходе технологического процесса, гарантирующего обработку продукта в соответствии с установленными требованиями и получение конечного продукта МИБП требуемого уровня качества.

Следовательно, производство и контроль биологических медицинских продуктов требуют особого подхода.

2. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В данных рекомендациях применяются следующие определения:

2.1. асептическое наполнение: часть асептического процесса при котором стерильный продукт разливается и упаковывается с использованием стерильных емкостей и крышек в критических производственных зонах.

2.2. асептическое производство: включает все операции приготовления МИБП, в том числе и асептическое наполнение емкостей продуктом в контролируемых условиях среды, где воздухоподача, материалы, оборудование и персонал соответствующим образом контролируются на приемлемые уровни микробной контаминации и контаминации механическими частицами.

2.3. асептические производственные зоны (АПЗ): контролируемая среда, состоящая из нескольких зон, в которых воздухоподача, материалы, оборудование и персонал контролируется на приемлемые уровни микробной контаминации и контаминации механическими частицами.

2.4. Биологическая нагрузка: общее количество живых микроорганизмов снаружи или внутри емкости или в самом продукте перед процессом стерилизации.

2.5. Биологический индикатор: определенные термостабильные штаммы микроорганизмов с известной сопротивляемостью стерилизации, которые используются для контроля качества или валидации процесса стерилизации. Микроорганизмы часто используются в специальном контейнере или на подложке.

2.6. Валидация (аттестация): документированные процедуры установления факта, что процесс будет обрабатывать продукт полностью в соответствии с установленными требованиями НТД.

Под валидацией подразумевается полный процесс, состоящий из оценки, проверки производственных спецификаций и исполнительной квалификации.

2.7. Газовый фильтр: пористый материал, расположенный в газопроводах для удаления механических и живых частиц из газовых потоков, прямо или косвенно контактирующих с продуктом.

2.8. Значение D: время необходимое при данной температуре для уменьшения количества микроорганизмов на 1 порядок по десятичной логарифмической шкале или на 90%.

2.9. Тип емкости: обозначает емкости одной конструкции, которые могут иметь разные размеры (ампулы, флаконы, шприцы и т.д.).

2.10. Критические поверхности: поверхности в критической производственной зоне, близко примыкающие к зоне непосредственного выполнения асептической операции.

2.11. Критические производственные зоны: локальные зоны асептического производства, в которых производятся непосредственно асептические манипуляции по приготовлению продукта, асептический монтаж оборудования, операции наполнения и укупорки.

2.12. Линия асептического наполнения: производственная структура в которой емкости для продукта асептически наполняются последовательным методом, т.е. линейно.

2.13. Мойка на месте (Cleaning In Place, CIP): операция мойки оборудования без его демонтажа, выполняемая по полному циклу в соответствии с письменной инструкцией.

2.14. Направленный (ламинарный) воздушный поток: воздушный поток, протекающий за один проход через чистую комнату или чистую зону в одном направлении, как правило, параллельными струями.

2.15. Некритические производственные зоны: производственные зоны которые являются менее критическими, так как в них продукт не подвергается прямому воздействию среды в такой же степени, как в критических производственных зонах.

Эти зоны включают зоны перевозки и хранения простерилизованных компонентов, емкостей, полуфабрикатов в закрытых сосудах; зоны выгрузки автоклавов и производственные помещения из которых возможен доступ в критические зоны.

2.16. Ненаправленный (турбулентный) воздушный поток: воздушный поток, который не соответствует определению направленного воздушного потока вследствие многократности прохода через чистую комнату (зону) или из-за непараллельности струй.

2.17. Нестерильные поддерживающие зоны: зоны с контролируемой средой, не входящие в асептические производственные зоны и не являющиеся частью критических и других производственных зон.

К ним относятся зоны проведения вспомогательных операций, например, зоны взвешивания материалов или зоны загрузки на стерилизацию.

2.18. Однонаправленный поток: воздушный поток, имеющий одно общее направление, который может иметь, а может и не иметь однородные скорости воздушного потока вдоль параллельных линий потока.

2.19. Окружающая флора (выделенная флора): микроорганизмы связанные с производственной средой.

2.20. Окуривание: процесс деконтаминации, проводимый с помощью генерирования аэрозоля или паров из жидкого дезинфицирующего вещества.

2.21. Паровая стерилизация на месте (Steam In Place, SIP): операция стерилизации оборудования без его демонтажа, выполняемая по полному циклу в соответствии с письменной инструкцией.

2.22. Поверхности, контактирующие с продуктом: поверхности, находящиеся в контакте со стерильными продуктами, емкостями или крышками.

2.23. Производственная документация серии: производственная документация, которая подтверждает производство серии или партии МИБП в соответствии с определенным производственным регламентом для данного продукта и в соответствии с требованиями гарантии качества.

2.24. Программа контроля среды: документально определенная программа, которая описывает правила текущего мониторинга среды производственной зоны на содержание механических и живых частиц и включает в себя план мероприятий при превышении результатов контроля уровня действия.

2.25. Рабочая смена: определенный период работы или производственного процесса с продолжительностью обычно менее 12 часов, с утвержденным штатом персонала

2.26. Розлив питательной среды: метод контроля асептического процесса розлива, где вместо продукта используется питательная среда для выявления возможной контаминации отдельных емкостей, прошедших всю технологическую цепь.

2.27. Стерильный: заявленный как свободный от живых микроорганизмов. На практике с абсолютной уверенностью нельзя утверждать об отсутствии микроорганизмов.

2.28. Тест целостности фильтров: тест для определения функциональной пригодности фильтрующей системы.

2.29. Тесты DOP: горячий DOP тест — проверка эффективности НЕРА фильтра с помощью термо — генерированного монодисперсного аэрозоля диоктилфталата (размер частиц 0,3 мкм) на специальном стенде; холодный DOP тест — сканирование поверхности фильтра с целью обнаружения утечек с помощью полидисперсного аэрозоля диоктилфталата (размеры частиц от 0,1 мкм до 3 мкм), генерируемого при комнатной температуре.

2.30. Терминальная стерилизация: процесс при котором продукт стерилизуется в своей конечной емкости и который допускает измерение и количественную оценку инактивации микроорганизмов.

2.31. Уровень действия при мониторинге окружающей среды: установленный критический уровень содержания микробов или механических частиц, требующий немедленного вмешательства и корректирующих действий в случае его превышения.

2.32. Уровень действия при розливе питательной среды: установленные критические уровни или число положительных результатов для емкостей со средой, требующие исследования причин и определенных корректирующих действий.

2.33. Уровень тревоги при мониторинге окружающей среды: установленный докритический уровень содержания микробов или механических частиц, дающий раннее предупреждение о потенциальном отклонении от нормальных рабочих условий производства, не требующий немедленного вмешательства и исправляющих действий, но являющийся поводом для дополнительных исследований.

2.34. Уровень тревоги при розливе питательной среды: установленные докритические уровни или число положительных результатов для емкостей со средой, требующих исследования причин, но не обязательно требующих установленных корректирующих действий.

2.35. Фильтр для стерилизации продукта: пористые материалы с номинальным размером пор (0,22 мкм), способные задерживать определенное количество микроорганизмов при определенных тестах в определенных условиях.

2.36. НЕРА (High Efficiency Particulate Air filter) — фильтр: задерживающая структура для удаления определенной части аэрозольных частиц определенного размера. Такие фильтры используются в системах воздухоподготовки для асептических производственных зон.

2.37. Чистая зона: заданное пространство, концентрация частиц в воздушной среде которой поддерживается в установленных пределах.

2.38. Чистая комната: комната, концентрация частиц в воздушной среде которой поддерживается в установленных пределах.

3. СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ КАЧЕСТВОМ

Система управления качеством в мировой практике производства МИБП и лекарственных препаратов организуется и работает в соответствии с требованиями стандартов ISO 9001 и ISO 9002. Руководство по выбору приемлемой модели системы приводится в стандарте ISO 9000.

Система должна обеспечивать адекватный контроль над всеми операциями, имеющими отношение к асептическому производству.

Любая модель системы требует в дополнение к регламенту производства препарата наличия письменных инструкций (описания стандартных операционных процедур) для:

1. условий окружающей среды в асептических производственных зонах (АПЗ);

2. уборки и дезинфекции АПЗ;

3. методов и режимов стерилизации продукта, оборудования, емкостей, крышек и т.д.;

4. асептической обработки продукта в полуфабрикате, в том числе и для лиофилизации, асептической кристаллизации, высушивания порошка и т.д.;

5. ввода материалов в асептические производственные зоны или критические производственные зоны;

6. процедур переодевания персонала;

7. текущих контролей и оценок их результатов в процессе производства;

8. тренинга операторов и технического персонала;

9. практики контроля изменений;

10. валидации.

4. ПЕРСОНАЛ

4.1 Общие положения

4.1.1. Только минимально требуемое количество персонала, имеющего соответствующую квалификацию должно присутствовать в чистых зонах, особенно во время выполнения асептических операций.

Инспекции и контроль желательно проводить с внешней стороны как можно дальше от стерильных зон.

4.1.2. Персонал, работающий с тканями животных или культурами микроорганизмов, отличными от тех, что используются в производственном процессе, не имеет права входить в стерильные зоны без прохождения жестких и точно определенных процедур деконтаминации.

4.1.3. Весь персонал, включая персонал, занятый уборкой и обслуживанием оборудования, работающий в асептических зонах должен проходить регулярное обучение

1. гигиене персонала

2. основам микробиологии

3. правильности процедур переодевания

4. асептическим приемам работы

5. методам корректного производства стерильных продуктов

Весь персонал, включая персонал, занятый уборкой, обслуживанием оборудования, контролем качества, работающий в зонах, в которых производится МИБП, должен пройти дополнительное обучение, касающееся производимого продукта и специфическим методам работы с ним.

4.1.4. Управляющий и контролирующий персонал, имеющий временный доступ в АПЗ должен быть обучен и натренирован в отношении:

1. гигиены персонала

2. основ понимания микробиологии

3. правильности процедур переодевания

4.1.5 Факт и результат обучения должны быть отражены в документах.

4.1.6. Рекомендуется проводить переобучение всего персонала в соответствии с изложенными в соответствующих документах процедурами, как в отношении рабочих функций, так и в отношении элементов системы качества с определенной периодичностью или в случаях, когда это необходимо.

4.1.7. Весь персонал работающий в критических зонах по крайней мере раз в год должен принимать участие в валидационном тесте — розливе питательной среды.

4.1.8. Новый персонал следует допускать к работе в критической производственной зоне только после того, как он примет участие вместе с опытным персоналом по крайней мере в одном розливе питательной среды или в эквивалентных асептических операциях, которые могут быть и учебными.

4.2 Общее состояние здоровья персонала

4.2.1. От персонала необходимо требовать постоянного сообщения о фактах повышенной температуры, повреждений кожи, простудных заболеваний или диареи.

4.2.2. Персонал, имеющий упомянутые отклонения, не допускается к работе в критических производственных зонах, но может быть в определенных случаях допущен к работе в других зонах.

4.2.3. Необходимо периодически проводить тщательный медосмотр всего персонала, связанного с асептическим процессом. Факт и результат медицинского обследования должен быть отражен в соответствующих документах.

4.3 Переодевание

Рекомендации к переодеванию излагаются в разделе 8 данного документа и в Приложении 2.

4.3.1. Работники должны быть обучены соответствующим процедурам переодевания для минимизации контаминации АПЗ, вносимой персоналом и для полной защиты персонала в случае работы с токсичными веществами или патогенными микроорганизмами.

4.3.2. Эффективность обучения процедурам переодевания должна быть проверена и входит в оценку тренинга персонала.

4.4 Общий мониторинг персонала

4.4.1. Следует производить постоянный микробиологический мониторинг обученного и допущенного к работе в АПЗ персонала.

Оператор, влияющий на асептический процесс, особенно при ручных или полуавтоматических операциях должен быть проверен на микробную контаминацию рук в перчатках и одежды на предплечьях в соответствии с утвержденными процедурами.

4.4.2. Результаты программы мониторинга должны использоваться для выявления отклонений и оценки необходимости переобучения

5. ОСОБЕННОСТИ ПРОЕКТИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВ

5.1 Расположение асептических зон

5.1.1. Расположение асептических зон по отношению к другим зонам производственного здания должно быть тщательно продумано и обосновано в проектной документации.

5.1.2. Зоны асептического производства должны быть расположены вне зон с интенсивным движением (материалов, оборудования и персонала) и надежно от них отделены.

5.2 Особенности проектирования

При проектировании АПЗ необходимо учитывать следующие особенности планировочных и конструктивных решений:

5.2.1. Типы стеновых поверхностей и покрытий пола выбираются в соответствии с легкостью их очистки и устойчивостью к химическим дезинфицирующим веществам.

5.2.2. Все открытые поверхности должны быть гладкими, влагостойкими, непроницаемыми и неломкими для минимизации выделения и накопления частиц или микроорганизмов.

5.2.3. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и т.п. должен быть проведен таким образом, чтобы избежать образования труднодоступных для уборки мест.

5.2.4. Для уменьшения накопления пыли и упрощения процедур уборки и дезинфекции необходимо наличие в помещении минимума выступающих частей, полок, шкафов и оборудования. Горизонтальные поверхности, которые могут накапливать осаждаемые частицы или возмущать воздушный поток, должны иметь наклон.

5.2.5. Двери должны быть тщательно сконструированы во избежание углублений, которые не могут быть тщательно вымыты. По данной причине нежелательно использование скользящих дверей.

5.2.6. Фальш — потолок должен быть хорошо изолирован для предотвращения проникновения пыли из надпотолочного пространства.

5.2.7. Необходимо избегать там, где это возможно, установки раковин или сливных отверстий в зонах, в которых производятся асептические операции.

Если избежать установления таковых не удается, их расположение и конструкция должны быть такими, чтобы риск микробной контаминации был минимален. Необходимо наличие эффективных, легко моющихся трапов и воздушных разрывов для предотвращения обратного поступления сточных вод.

Любой канал в полу должен быть открытым, мелким, легко моющимся и соединяться с канализацией вне зоны таким способом, чтобы максимально уменьшить возможность роста микроорганизмов.

5.2.8. Комнаты для переодевания должны проектироваться в виде воздушных шлюзов и использоваться для разделения стадий переодевания, а следовательно, для минимизации загрязнения защитной одежды микробными и механическими частицами. Они должны эффективно снабжаться профильтрованным воздухом.

Комнаты для переодевания должны иметь положительный перепад давления по отношению к примыкающему коридору и отрицательный перепад по отношению к производственной зоне.

5.2.9. Раковины для мытья рук и душевые установки могут устанавливаться только в комнатах для переодевания.

5.2.10. Следует отделять комнаты для переодевания персонала от АПЗ с помощью воздушных шлюзов.

5.2.11. Воздушные шлюзы должны быть оборудованы устройствами блокировки дверей для предотвращения ситуации одновременного открытия дверей шлюза.

5.2.12. Подготовительные зоны должны отделяться от АПЗ воздушным шлюзом или передаточными окнами для материалов и оборудования.

5.2.13. Необходимо использование соответствующих данному продукту и процессу перепадов давления.

Подача профильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления между зоной, в которой производятся асептические операции, и соседними зонами в течение всего рабочего процесса.

Особое внимание должно уделяться защите критических зон, в которых открытый продукт или емкости контактируют с окружающей средой.

Разнообразные рекомендации по поводу воздухоподачи и разности давлений могут нуждаться в модификации при необходимости обработки некоторых материалов, например: патогенных, высокотоксичных, радиоактивных, вирусных материалов или живых бактериальных культур. Для некоторых операций необходима деконтаминация и соответствующая обработка воздуха, покидающего рабочую зону.

5.2.14. Контроль температуры и относительной влажности, если необходимо, должен проводиться с определенной точностью, и, по возможности, при непрерывном мониторинге.

5.2.15. Следует минимизировать количество промежуточно хранимых в чистых производственных зонах материалов до количества, необходимого для работы в одну смену, соответственно зоны для хранения должны иметь минимальную площадь.

5.3 Дополнительные требования к помещениям при производстве МИБП

5.3.1. Существование риска перекрестной контаминации между МИБП, особенно на тех стадиях производственного процесса, когда используются живые микроорганизмы, может требовать дополнительных мер по отношению к помещениям и оборудованию, таких как: использование отдельных помещений и оборудования, производство на групповой основе и использование закрытых систем (изоляторов).

5.3.2. Стадии технологического процесса, выполняемые после сбора культуры могут проводиться совместно в одной и той же производственной зоне, но лишь при условии, что приняты адекватные меры для предотвращения перекрестной контаминации.

Для убитых вакцин и анатоксинов такая параллельная обработка может быть выполнена только после инактивации культуры или токсинов.

5.3.3. Зоны с положительным избыточным давлением должны использоваться для производства стерильного продукта. Однако для специфических зон, в которых имеется открытый патогенный продукт, во избежание его распространения, необходим отрицательный перепад давления.

Зоны с пониженным давлением или защитные боксы, в которых производится асептическая обработка патогенных продуктов должны быть окружены стерильной зоной, находящейся под положительным давлением.

5.3.4. Установки фильтрации воздуха должны быть специфицированы для соответствующих производственных зон.

Не допустима рециркуляция воздуха из зон, в которых производится работа с патогенными организмами.

5.3.5. Из-за вариабельности биопродуктов и биопроцессов, некоторые добавки или ингредиенты должны отмеряться или взвешиваться в течение производственного процесса (например, буферные растворы). В этих случаях, небольшие запасы таких субстанций могут храниться в производственной зоне.

5.3.6. В определенных случаях при работе с живыми микроорганизмами необходимо использовать разные помещения для входа и выхода из стерильной зоны.

5.4 Обзор проекта производства

Общий обзор проекта производства следует выполнять в виде документа, демонстрирующего соответствие проекта регламенту производства.

Это требование может распространяться и на существующие производства.

5.5 Потоки движения персонала, продукта, материальный поток

Асептические производства должны проектироваться с соблюдением однонаправленности движения компонентов, материалов и персонала для того чтобы

1. поддерживать требуемое микробиологическое качество критических производственных зон;

2. минимизировать доступ загрязнений в АПЗ из внешних зон и гарантировать, что любое загрязнение будет задержано и не достигнет критической зоны;

3. предотвратить смешивание чистых и загрязненных материалов или компонентов.

5.5.1 Наиболее характерными ошибками при проектировании потоков являются:

1. пересечение чистых и загрязненных (необработанных) материалов;

2. отсутствие воздушных шлюзов и передаточных окон;

3. использование производственных зон как коридоров для передвижения персонала;

4. перекрестная контаминация из-за неадекватной конструкции системы воздухоподготовки;

5.5.2. При работе с живыми микроорганизмами по окончании рабочей смены все использованные материалы, детали оборудования, контейнеры и одежда удаляются из производственной зоны через деконтаминирующий автоклав.

Сбором и обработкой отходов занимается специально выделенный персонал, не имеющий доступа в асептическую производственную зону.

6. АСЕПТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ЗОНЫ (АПЗ)

6.1.1. Асептические производственные зоны (АПЗ) являются зоны с контролируемой окружающей средой, где содержание живых и механических частиц ограничено определенными уровнями (классами чистоты). Данные параметры окружающей среды поддерживаются на заданном уровне с помощью систем проектно — инженерного обеспечения и контроля.

6.1.2. Доступ в АПЗ строго ограничен и разрешен только для персонала, имеющего соответствующую квалификацию (см. п.4.1.).

6.1.3. Для предотвращения проникновения загрязнений из смежных зон в АПЗ необходимо поддерживать достаточную кратность воздухообмена и избыточное давление по отношению к другим соседним зонам, (см. Приложение 1).

6.1.4. Асептические производственные зоны обычно состоят из зон, которые требуют разделения и контроля. Каждая такая зона требует соответствующей степени качества воздуха, которая зависит от природы выполняемой в ней операции. Особенно важными для качества продукта являются критические производственные зоны.

6.2 Критические производственные зоны

6.2.1. Критическими производственными зонами являются локальные зоны асептического производства, в которых непосредственно производятся асептические манипуляции: асептические соединения, наполнение, операции закрытия и укупорки емкостей, а также зоны передвижения или хранения открытого продукта или стерильных материалов.

6.2.2. Критические производственные зоны должны быть точно определены, уровень содержания живых и механических частиц в данных зонах должен быть строго документирован.

6.2.3. Критические производственные зоны должны содержать менее 3500 частиц размером (0,5 мкм в 1 куб. м воздуха при работающем оборудовании и при присутствии персонала (см. Таблицу Приложения 1 и Таблицу 1 Методических указаний МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест», в которой специфицируется также допустимое содержание частиц размерами 0,2 мкм и 0,3 мкм).

Качество воздуха определяется как Класс 100, Класс М 3.5, Класс А/В, согласно ныне существующим национальным и международным общепринятым стандартам качества воздуха или как Класс 1 согласно СП 3.3.2.015-94.

6.2.4. На всех участках критической производственной зоны, где происходит контакт с продуктом или компонентами, мониторинг, контролирующий окружающую среду на содержание живых и механических частиц должен проводиться в течении каждой рабочей смены.

Точки отбора проб должны быть четко установлены и описаны в инструкциях по мониторингу окружающей среды на данном участке.

6.2.5. Уровни тревоги и действия должны быть установлены как для механических так и для живых частиц во время первоначальной (при запуске производства) квалификации и во время квалификации процесса, но могут быть модифицированы при наличии соответствующих документов при проведении операции.

6.3 Другие производственные зоны

6.3.1. Другие (некритические) производственные зоны — это производственные зоны, входящие в АПЗ, которые являются менее критическими, так как в них продукт защищен и не подвергается прямому воздействию среды как в критических производственных зонах.

К ним относятся зоны перевозки и хранения простерилизованных компонентов, контейнеров или полуфабрикатов в закрытых сосудах; зоны выгрузки автоклавов и производственные помещения из которых возможен доступ в критические зоны.

6.3.2. Для других производственных зон содержание частиц составляет менее 350000 частиц размером (0,5 мкм в 1 куб. м воздуха.)

Качество воздуха определяется как Класс 10000, Класс М5.5, Класс С согласно ныне существующим национальным и международным общепринятым стандартам качества воздуха или как Класс 2 и 3 согласно СП 3.3.2.015-94.

6.3.3. Следует очень осторожно подходить к определению зоны как некритической при асептической обработке продукта.

Класс 10000(С) в соответствии с большинством рекомендаций допустим (при работающем оборудовании и в присутствии персонала) только при принятии соответствующих мер для минимизации возможности загрязнения простерилизованных материалов или среды. Отметим, что правила ВОЗ и МСА требуют для зон окружающих критическую зону при проведении асептических операций класса В (100) в нерабочих условиях (см. Приложение 1).

6.3.4 Необходимо наличие программы мониторинга окружающей среды.

6.4 Нестерильные поддерживающие зоны

6.4.1. Соседними с АПЗ являются нестерильные поддерживающие зоны с контролируемой воздушной средой. Они предназначены для различных вспомогательных операций, например, обработки нестерильной посуды и сырья, ампул или флаконов и подготовки их к стерилизации. В таких зонах производится взвешивание и смешивание материалов и загрузка стерилизаторов.

6.4.1. В поддерживающих зонах содержание частиц составляет менее 3500000 частиц размером >= 0,5 мкм в 1 куб. м воздуха.

Качество воздуха определяется как Класс 100000, Класс М 6.5, Класс D согласно ныне существующим национальным и международным общепринятым стандартам качества воздуха или как Класс 4 согласно СП 3.3.2.015-94.

6.4.2. Воздухоснабжение этих зон может производится через НЕРА — фильтры, однако достаточным является финишный фильтр с эффективностью 95% для частиц с размером 0,3 мкм или более.

6.4.3. Персонал поддерживающих зон должен быть одет в одежду, минимизирующую генерацию частиц, но эта одежда обычно не стерилизуется перед использованием.

6.4.4. Дезинфекция и мониторинг среды таких зон проводится с меньшей частотой чем это требуется для асептических производственных зон.

7. СИСТЕМЫ ВОЗДУХОПОДГОТОВКИ И КОНТРОЛЬ

Базовые элементы систем воздухоподготовки для асептических производственных зон и программы контроля требуют специального проектирования. Контроль включает в себя: контроль относительной влажности и температуры помещений, скорости воздуха, НЕРА — фильтров, ламинарных потоков и воздушного баланса между помещениями.

7.1 Температура и влажность

Уровни температуры и влажности регламентируются, контролируются и поддерживаются в соответствии с технологическим процессом. Они также должны гарантировать комфорт персоналу во время работы, так как это имеет прямое воздействие на асептические процессы и потенциальный уровень контаминации.

Нормативные показатели должны поддерживаться в присутствии всего персонала и при работе всего оборудования.

Температура и влажность окружающего воздуха не должны быть некомфортно высокими из-за природы материалов из которых изготавливается одежда для чистых комнат.

7.2 Скорости воздуха

7.2.1. Все критические производственные зоны должны снабжаться направленным потоком воздуха, прошедшем через НЕРА — фильтры, имеющим скорость достаточную для выноса контаминирующих частиц из зоны (см. Приложение 1).

7.2.2. Там, где устанавливается направленный поток, скорости должны проверяться для каждого НЕРА — фильтра с интервалами, регламентированными в программе мониторинга, так как значительные уменьшения скоростей могут увеличить вероятность контаминации, а изменения в скоростях могут привести к нарушению ламинарности воздушного потока.

7.3 Картины воздушных потоков

7.3.1. Определение картин воздушных потоков с помощью специальных визуализаторов должно продемонстрировать, что характеристики воздушного потока находится в соответствии с технологическим процессом.

7.3.2. Воздушные потоки должны проверяться на наличие турбулентностей, которые мешают способности потока удалять частицы.

Необходимо показать, что риск контаминации за счет неправильно организованных воздушных потоков минимален, т.е., что воздушные потоки не выносят частиц, выделяемых человеком, машиной или образующихся в ходе операции в зону наибольшего риска для продукта.

7.3.3. Необходимо наличие сигнальных устройств, предупреждающих о неисправностях в системе воздухоподачи. Между зонами, в которых поддерживается установленная разность давлений должны быть установлены соответствующие датчики. Запись показаний датчиков должна производиться автоматически.

7.4 Тестирование НЕРА — фильтров

7.4.1 Сертификация

7.4.1.1. Получаемые НЕРА — фильтры должны сопровождаться сертификатом поставщика, подтверждающим, что фильтр имеет эффективность 99,97% для частиц с размером 0,3 мкм или более (что проверено при соответствующем тесте, например тесте горячим DOP).

7.4.1.2. При использовании фильтров в критических условиях они должны быть оценены на производстве и сертифицированы с минимальной эффективностью 99,97% (холодный DOP тест).

7.4.2 Первоначальное и периодическое тестирование

7.4.2.1. При монтаже НЕРА фильтры должны быть проверены на целостность с помощью соответствующего метода, например, холодного DOP теста, чтобы обнаружить течи вокруг уплотнительных прокладок, сквозь рамки или сквозь материал фильтра.

7.4.2.2. Фильтры должны периодически тестироваться на скорость воздушного потока. Фильтры также тестируются на утечку с помощью холодного DOP — теста по крайней мере 2 раза в год.

Картины воздушного потока должны переопределяться при любом изменении конфигурации потока

7.4.2.3. Рекомендуется тестировать фильтры в каждом случае при имеющемся подозрении о нарушении их целостности.

7.4.2.4. Частота периодического тестирования может быть увеличена или уменьшена в зависимости от данных, полученных при предыдущем тесте.

8. КОНТРОЛЬ КОНТАМИНАЦИИ ПЕРСОНАЛА В АПЗ

8.1 Требования к переодеванию персонала, работающего в АПЗ

8.1.1. Процедуры переодевания должны быть четко описаны в письменных инструкциях. Кроме того, должны существовать письменные инструкции для программы обучения, программы мониторинга и программы проверки исполнения.

Процессы переодевания и умывания должны строго соответствовать письменным инструкциям.

8.1.2. При входе в зоны переодевания персонал должен быть одет в униформу предприятия (одежду и обувь).

8.1.3. Персонал должен входить в зону переодевания через воздушный шлюз. Обычно, шапочка и маска, закрывающая бороду, если требуется, надеваются в воздушном шлюзе. Одноразовые бахилы могут использоваться в дополнение или вместо специальной обуви.

8.1.4. Наручные часы и ювелирные украшения должны быть сняты при входе в АПЗ. Применение косметики также запрещается.

8.1.5. Одежда и ее качество должны соответствовать процессу и типу рабочей зоны в которой работает персонал. Описание типа одежды для каждого класса, пример процедуры переодевания и требования к подготовке одежды приведены в Приложении 2.

8.2 Контроль переодетого персонала

8.2.1. Необходимо проводить контроль переодетого персонала для гарантии того, что персонал не ухудшает состояние среды в асептических производственных зонах.

8.2.2. Активность в чистых зонах, особенно при выполнении асептических операций, должна быть минимальной, движение персонала должно контролироваться и подчиняться определенной технике для того, чтобы избежать:

1. ненужных движений, которые могут генерировать частицы или создать турбулентность;

2. контактов с открытыми контейнерами, продуктами и компонентами;

3. блокировки воздушного потока над критическими поверхностями.

8.2.3. Персонал должен регулярно проверять перчатки и одежду на пригодность и целостность.

Кроме того, необходима проверка микробиологической чистоты рук в перчатках и предплечий персонала, особенно при выполнении ручных или полуавтоматических операций.

8.2.4. Переодетый персонал должен избегать ненужных контактов со стенами, полом и чистыми поверхностями.

8.2.5 Разговоры между работниками должны быть сведены к минимуму.

8.2.6. Персонал, производящий операции наполнения, не должен заменяться в течении смены работниками, выполняющими другие операции в асептических производственных зонах.

Операторы, работающие в нестерильных поддерживающих зонах, не имеют права доступа в асептические производственные зоны.

9. УБОРКА И ДЕЗИНФЕКЦИЯ АСЕПТИЧЕСКИХ ЗОН

9.1 Дезинфицирующие и моющие вещества

9.1.1. Асептические производственные зоны должны регулярно убираться и дезинфицироваться в соответствии с письменными инструкциями. Запись об уборке и дезинфекции должна регистрироваться в специальных документах.

9.1.2. Письменные процедуры включают правила использования разрешенных агентов, графики уборок, применение дезинфицирующих веществ, пост — дезинфекционная уборка, если требуется, мероприятия по защите персонала, включая правила использования и хранения уборочного инвентаря.

Необходимо использовать только протестированные, провалидированные и разрешенные к применению моющие и дезинфицирующие вещества.

9.1.3. Необходимо строго следить за отсутствием остатков дезинфицирующих веществ на поверхностях, контактирующих с продуктом.

9.1.4. Дезинфицирующие вещества должны быть простерилизованы перед применением (например с помощью стерилизующей фильтрации).

9.1.5. В отношении применения и хранения следует строго выполнять инструкции производителя.

9.1.6. На контейнерах с дезинфицирующими веществами должен быть указан срок годности, контейнеры не могут быть снова наполнены, остатки по истечение срока годности подлежат уничтожению.

9.1.7. Необходимо постоянно чередовать и обновлять используемые дезинфектанты, так как микрофлора окружающей среды может формировать к ним устойчивость.

При наличии данных мониторинга о присутствии спорообразующих организмов, плесневых грибов и дрожжей дополнительно должны применяться специальные дезинфицирующие антигрибковые вещества.

9.1.8. Для ежедневной дезинфекции должны быть отобраны подходящие и относительно безопасные агенты.

9.2 Валидация дезинфектантов

9.2.1. Эффективность и частота процедур дезинфекции должна определяться как часть валидации процесса. Оценка эффективности применения дезинфицирующего вещества проводится по степени уменьшения видов и общего количества микроорганизмов на поверхностях в процессе обычного мониторинга среды.

9.2.2. Каждое производство должно иметь у себя соответствующие методики оценки, разрешения и использования дезинфицирующих средств в соответствии с установленными требованиями (эффективность в отношении выделенных видов микроорганизмов, токсичность, агрессивность, безопасность и т.д.).

9.3 Оценка эффективности уборки и дезинфекции

9.3.1. Оценка эффективности уборки и дезинфекции должна определяться как часть общей программы мониторинга среды.

9.3.2. В случае выявления необычно высокого уровня присутствия микроорганизмов, необходимо провести тщательное, документально оформленное расследование и выявить и идентифицировать источник контаминации.

10. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ОБОРУДОВАНИЮ

10.1. Оборудование должно конструироваться так, чтобы, по возможности, вся его обвязка и сервисные зоны находились вне чистых зон. Если требуется стерилизация, она должна выполниться, где возможно, только после полной разборки прибора.

10.2. Если техническое обслуживание оборудования осуществляется со стороны чистой зоны, то после таких операций перед началом таких операций перед началом производственного процесса необходимо тщательно вымыть и продезинфицировать всю зону, если этого требуют стандарты чистоты и если обеззараживание этой зоны не было выполнено в процессе работы.

10.3. Оборудование должно располагаться в АПЗ таким образом, чтобы облегчить доступ персонала к открытым емкостям и продукту.

10.4. Оборудование, требующее частого вмешательства оператора или обслуживания, должно быть удалено из критических зон.

10.5. Все технологическое оборудование, включая стерилизаторы, систему фильтрации воздуха, систему водоподготовки должны проходить профилактический ремонт и валидацию. Их использование после таких мероприятий должно разрешаться отделом биологического и технологического контроля предприятия.

10.6. Станции подготовки воды должно быть спроектированы, сконструированы и установлены таким образом, чтобы гарантировать производство воды соответствующего качества.

Они не должны работать с превышением производительности, установленной в технических характеристиках.

Вода для инъекций должна производиться, храниться и распределяться таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, при постоянной циркуляции и температуре выше +70 град. С (желательна температура + 85 град. С).

Ниже приводятся некоторые общие рекомендации для подготовки воды, используемой в процессе производства:

1. надлежащая температура воды в накопительной емкости;

2. перепады давлений в разных точках системы;

3. отсутствие застойных зон;

4. отсутствие удерживающих бактерии фильтров, встроенных в линии (для предотвращения роста бактерий, задерживаемых фильтрами, что приведет к увеличению уровней содержания пирогенов и проникновения бактерий через фильтры), если их использование не может быть полностью провалидировано и должным образом мониторироваться;

5. отсутствие прямых соединений системы водораспределения с канализацией, включая такие ситуации как расположение шлангов для воды ниже верхнего уровня раковины, или касание пола и других необработанных поверхностей.

Необходимо наличие и строгое выполнение процедуры дезинфекции и стерилизации накопительных емкостей и распределитель линий.

11. КВАЛИФИКАЦИЯ ОБОРУДОВАНИЯ И МАТЕРИАЛОВ, ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

11.1 Общее положение

11.1.1. Для гарантии пригодности оборудования к использованию в намеченных целях, оборудование должно быть аттестовано.

Аттестация оборудования обычно включает калибровку, установочную квалификацию, рабочую квалификацию и исполнительную квалификацию.

Установочная квалификация (УК) демонстрирует что тестируемое устройство откалибровано, находится в полном соответствии со всеми критериями дизайна и требованиями безопасности и готово к монтажу.

Рабочая квалификация (РК) демонстрирует что функции оборудования соответствуют его техническим характеристикам, существует полный комплект документации, описывающий работу оборудования, и что персонал обучен монтажу, работе и обслуживанию устройства.

Исполнительная квалификация (ИК) выполняется при внесении изменений или при модификации оборудования для доказательства их эффективности.

11.1.2. Все процессы, используемые в АПЗ, которые влияют на стерильность продукта или его свойства, должны быть провалидированы.

11.1.3. На местах должны иметься письменные описания всех процедур, касающихся работы всего критического оборудования.

11.2 Аттестация технологического оборудования

Технологическое оборудование: паровые и сухожаровые стерилизаторы, моечные машины, фильтры, укупорочные и запаечные машины, лиофильные сушки должны быть аттестованы как часть общей программы.

11.3 Валидация стерилизации поверхностей оборудования

11.3.1. Поверхности, контактирующие с продуктом, должны быть простерилизованы перед началом каждого нового цикла.

11.3.2. Процессы стерилизации, применяемые для вышеуказанных поверхностей оборудования, должны быть провалидированы.

11.4 Валидация материалов, связанных с процессом

Технологические материалы, связанные с процессом, такие как очищенная вода, вода для инъекций, сжатый воздух для фармацевтических целей, другие газы, чистый пар или пар из воды для инъекций, системы мойки на месте (CIP) и стерилизации — на месте (SIP) должны быть провалидированы.

12. ПАРОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ НА МЕСТЕ (SIP)

12.1 Общие положения

12.1.1. Стерилизация на месте позволяет стерилизовать паром целую технологическую систему как отдельную единицу, исключая или уменьшая количество необходимых асептических соединений. Примеры: смесительные емкости, линии розлива, передаточные линии, фильтрующие системы, системы приготовления воды для инъекций.

12.1.2. Оборудование, размеры и конфигурация которого не позволяют простерилизовать его в автоклаве, должно подвергаться паровой стерилизации на месте, с подтверждением 6-ти кратного логарифмического уменьшения количества микроорганизмов при использовании наиболее устойчивых к паровой стерилизации биоиндикаторов. Лиофилизаторы также являются примером SIP систем.

При отсутствии автоматизированной системы SIP, необходимо строго соблюдать инструкции при выполнении ручных операций.

12.1.3. Проведение процесса SIP требует точного выполнения ряда процедур удаления воздуха и конденсата, а также определения целостности системы при завершении процесса. Малейшее отклонение от установленных процедур может привести к ошибке, которая может остаться незамеченной.

12.2 Процедуры паровой стерилизации на месте

Следующие меры должны быть приняты при использовании систем SIP:

1. перемещение и удаление отходящего воздуха;

2. постоянный выпуск или слив пара со всех нижних точек для исключения накопления конденсата;

3. строгое соблюдение процедуры SIP;

4. надлежащая проверка целостности системы после процесса;

5. строгое соблюдение режима максимальных спецификации фильтра по температуре, давлению и потоку;

6. исключение обратного давления на фильтрах в процессе стерилизации.

12.3 Пост — стерилизационная целостность системы

12.3.1. Целостность системы должна устанавливаться после стерилизации. В системах SIP этот процесс включает в себя ввод стерильного газа (воздуха или азота) в систему. в то время как вся система находится под положительным давлением пара.

12.3.2. Система должна быть очищена от пара и конденсата и содержаться под небольшим положительным давлением до начала использования.

Введение газа может также служить для высушивания системы перед использованием, что очень важно, если обрабатываемый продукт сухой.

13. МАТЕРИАЛЫ, КОМПОНЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ, ПОСТУПАЮЩИЕ В АСЕПТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ

13.1 Общие требования

13.1.1. Компоненты, емкости, оборудование и т.д., необходимые в чистой зоне во время проведения асептических операций, должны быть или простерилизованы и поступать в зону через проходные стерилизаторы, встроенные в стену или обрабатываться с помощью процедуры, которая обеспечивает деконтаминацию требуемого уровня.

13.1.2. Использование емкостей, материалов и оборудования, способных генерировать волокна должно быть ограничено в чистых зонах, а при проведении асептических операций, они должны быть полностью удалены,

13.1.3. Компоненты, емкости и аппаратура должны обрабатываться после финальной операции мойки такими способами, чтобы снова их не загрязнить.

13.2 Предстерилизационная бионагрузка

13.2.1. В случае терминально стерилизуемого продукта его микробиологическая контаминация должна быть минимальной перед стерилизацией. Необходимо наличие рабочего лимита контаминации непосредственно перед стерилизацией который определяет эффективность используемого метода и риск контаминации пирогенами.

13.2.2. Микробиологическая контаминация исходных материалов должна быть минимальной. Биологическая нагрузка должна проверяться перед стерилизацией. Содержание микробов, их характеристики, сопротивляемость стерилизации должны периодически определяться для бионагрузки на компонентах и оборудовании, поступающих в АПЗ.

13.2.3. Все растворы, в особенности разливаемые в емкости большого объема должны проходить через стерилизующие фильтры непосредственно перед их розливом.

13.3 Производственные газы

13.3.1 Сжатый воздух должен быть сухим и свободным от масел.

13.3.2. Все сжатые газы, контактирующие с продуктом, емкостями, крышками или с поверхностями, соприкасающимися с продуктом должны быть подвергнуты стерилизующей фильтрации.

13.4 Продолжительность процесса

13.4.1. Временной интервал между мойкой и сушкой и стерилизацией компонентов, емкостей и оборудования, так же, как и между их стерилизацией и использованием должен быть как можно короче, определяться жестким лимитом и строгими условиями хранения.

13.4.2. Промежуток времени от начала приготовления раствора до его стерилизации или стерилизующей фильтрации через удаляющие бактерии фильтры должен быть минимально коротким. Для каждого продукта этот промежуток времени устанавливается в зависимости от длительности процесса сведения всех его компонентов.

Условия и методы хранения также должны быть четко определены.

14. СТЕРИЛИЗАЦИЯ

14.1 Общие требования

14.1.1. Каждый из процессов, используемых для стерилизации компонентов или оборудования, используемого в асептической зоне, должен быть провалидирован независимо.

Особое внимание должно уделяться тем методам, которые не описаны в качестве стандартных.

14.1.2. Везде, где это возможно и практично, предпочтителен выбор тепловой стерилизации.

В любом случае стерилизационный процесс должен проводиться в соответствии с производственным регламентом.

14.1.3. Процесс стерилизации не должен ухудшать качества продукта, и его эффективность в достижении желаемых результатов стерилизации должна быть гарантирована в любой точке каждого типа стерилизуемого материала.

14.1.4. Для эффективности стерилизации весь материал следует соответственно рассортировать, упаковать и разместить в стерилизационной камере.

Гарантия полноты процесса обеспечивается как предварительной валидацией, так и текущим контролем.

14.1.5. Биоиндикаторы рассматриваются только в качестве дополнительного метода мониторинга процесса стерилизации. В случае их использования, должны быть предприняты жесткие меры, предотвращающие возможность переноса микробных контаминантов с индикаторов.

14.1.6. Простерилизованные и непростерилизованные материалы должны быть четко разделены. Каждая тележка, поддон или другой держатель продуктов или компонентов должен быть четко промаркирован с указанием названия материала, номера партии, даты стерилизации и маркером, указывающим на прохождение стерилизации.

Для подтверждения факта стерилизации дополнительно используют оценивающие тесты — индикаторные пленки, химические тесты в капсулах. Они могут указывать, что данная партия продукта или материала прошла стерилизацию, но не гарантируют ее полной эффективности.

14.2 Тепловая стерилизация

14.2.1. Каждый цикл тепловой стерилизации должен сопровождаться записью данных зависимости температуры от времени с помощью соответствующей аппаратуры, имеющей подходящую точность.

Запись температуры должна производиться с датчика, расположенного в самой холодной части груза или загруженной камеры. Эта точка определяется в процессе валидации.

Предпочтительно дублировать измерения в данной точке вторым независимым датчиком, расположенном в том же месте. Соответствующая запись является частью протокола производства серии.

Используемые химические или биологические индикаторы не могут заменять физический контроль с помощью температурных датчиков (термопар).

14.2.2. Необходимо строго выдерживать установленное для каждого типа загрузки время для достижения требуемой температуры в каждой точке стерилизуемого материала перед началом измерения длительности цикла стерилизации.

14.2.3. После высокотемпературной фазы цикла стерилизации, должны быть приняты меры, предупреждающие контаминацию загрузки в период охлаждения.

Любая жидкость или газ, используемые для охлаждения камеры стерилизатора и контактирующие с продуктом, должны быть стерильны.

14.3 Паровая стерилизация

14.3.1. В течении процесса паровой стерилизации должны мониторироваться как температура, так и давление. Если на дне камеры стерилизатора имеется слив, то рекомендуется снимать температурные показания в этой точке в течении всего периода стерилизации.

При использовании вакуумной фазы процесса необходимо часто проводить тестирование камеры на утечку.

14.3.2. Стерилизуемые предметы, если они не являются продуктом в закрытых контейнерах, должны быть упакованы в материал, который допускает выпуск воздуха и проницаем для пара, но, в тоже время, предупреждает реконтаминацию после стерилизации.

Все части предметов, подвергающихся стерилизации должны быть в контакте с водой или насыщенным паром требуемой температуры в течение всего установленного периода времени.

14.3.3. Необходимо строго следить за тем, чтобы пар, используемый для стерилизации имел соответствующее качество и не служил источником дополнительной контаминации для продукта или оборудования.

В частности, для стерилизации поступающих в асептические зоны материалов необходимо использовать чистый пар, то есть пар, при конденсации которого образуется вода, соответствующая качеству «воды для инъекций».

Для деконтаминации отходов, использованных контейнеров и одежды при работе с живыми микроорганизмами достаточно использовать обычный пар.

14.4 Сухожаровая стерилизация, депирогенизация

14.4.1. Необходимо иметь данные о пиронагрузке (или содержании эндотоксинов) на (в) компонентах перед их обработкой с помощью процесса депирогенизации.

При использовании метода депирогенизации данные валидации должны демонстрировать способность процесса значительно уменьшать содержание эндотоксинов по сравнению с уровнем их первоначального присутствия в компоненте или продукте.

14.4.2. Используемый процесс должен включать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддерживание положительного давления для предотвращения поступления нестерильного воздуха.

Поступающий воздух должен обязательно проходить через фильтры, удаляющие бактерии.

14.4.3. Пластиковые емкости могут быть депирогенизированы путем ополаскивания, высокотемпературной вулканизации, а также при использовании технологии выдува емкости из полимерных гранул непосредственно перед наполнением.

14.4.4. Резиновые пробки могут быть также потенциально освобождены от пирогенов путем многократной мойки и споласкиваются водой для инъекций перед финальной паровой стерилизацией.

14.4.5. Конечное ополаскивание емкостей и крышек должно проводиться только водой для инъекций.

15. ПРОЦЕССЫ ФИЛЬТРАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОИЗВОДСТВЕННОМ ПРОЦЕССЕ

15.1 Программа оценки фильтров и фильтрующего оборудования

15.1.1. До валидации и приемки производства должна быть разработана документально закрепленная программа оценки состояния фильтров. Эта программа должна включать:

1. все данные производителя, касающиеся фильтров и их компонентов таких как мембраны, патроны, держатели, корпуса, прокладки, и т.д.);

2. оценку процедур тестирования целостности;

3. оценку совместимости фильтра и продукта;

4. оценку очистки фильтра и удаления частиц.

15.1.2. Фильтры, используемые для удаления бактерий (стерилизующие фильтры), имеющие номинальный размер пор не более 0.22 мкм, должны быть оценены по пропусканию тест — штаммов бактерий или иметь соответствующие свидетельства с указанием всех данных от производителя.

15.1.3. Абсорбция или адсорбция самого продукта или консерванта должны быть оценены в течении процесса валидации фильтра.

15.1.4. Волокноотделение или отклонения характеристик среды фильтра должны оцениваться с учетом намеченного срока службы фильтра.

15.2. Стерилизующая фильтрация препаратов, которые не могут быть простерилизованы в своем конечной емкости.

15.2.1. Одна стерилизующая фильтрация не может признаваться достаточной, если возможна стерилизация продукта в конечной емкости. При прочих равных условиях предпочтительной является паровая стерилизация.

В случае, если продукт не может быть простерилизован в своей конечной емкости, растворы и жидкости должны фильтроваться через стерилизующий фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) в предварительно простерилизованную емкость. Такие фильтры удаляют из растворов бактерии или плесень, но не могут удалить все вирусы и микоплазму, поэтому предпочтительнее дополнение фильтрации некоторой тепловой обработкой.

15.2.2. Так как по сравнению с другими методами стерилизации стерилизующая фильтрация обладает повышенным риском контаминации, может быть разумной повторная фильтрация через простерилизованный фильтр, удаляющий микроорганизмы.

Финишная стерилизующая фильтрация должна выполняться как можно ближе к месту розлива продукта.

15.2.3. Для стерилизующей фильтрации нельзя использовать фильтры, обладающие волокноотделением.

15.2.4. Один и тот же фильтр не рекомендуется использовать чаще, чем один раз в один рабочий день без предварительной валидации.

15.2.5. Фильтр не должен оказывать воздействие на продукт, т.е. удалять его ингредиенты или добавлять в него внешние субстанции.

15.2.6. Время прохождения через фильтр определенного объема раствора — полуфабриката и разность давлений на фильтре, должны быть определены в процессе валидации и строго соблюдаться.

15.2.7. Если стерилизующий фильтр не входит в линию передачи продукта, имеющую систему стерилизации на месте, то его детали, предварительно простерилизованные, асептически собираются в критической зоне.

15.3 Оценка безопасности фильтра или фильтрующей системы

15.3.1 Общие положения

Безопасность фильтра и фильтрующей системы должна быть оценена посредством биологического и химического контроля, который выполняется для установления того факта, что фильтр и фильтрующая система не будут добавлять нежелательных ингредиентов в газы или жидкости, проходящие через них.

15.3.2 Биологический тест безопасности

15.3.2.1. Если в качестве компонента фильтра или фильтрующей системы используется любой пластик, биологическое тестирование должно быть проведено для каждой пластиковой детали. Может быть проведено тестирование всей фильтрующей системы.

15.3.2.2. Фильтры или фильтрующие системы должны быть протестированы на содержание эндотоксинов.

15.4 Химическое тестирование

Для фильтров всех типов должны быть выполнены тесты, определяющие:

1. содержание окисляющих веществ;

2. фармацевтическую совместимость, включая абсорбцию фильтром лекарственного препарата и эффект влияния на стабильность продукта;

3. другие тесты, при наличии специальных требований при фильтрации газа или жидкости.

Индивидуальные резиновые или пластиковые компоненты могут также быть протестированы.

15.5 Исполнительная квалификация физической целостности фильтра

15.5.1. Физическая целостность фильтров, используемых в производстве, должна проверяться после их использования.

15.5.2. Если позволяют условия производства, необходимо проводить оценку целостности фильтра и перед его использованием.

15.5.3. Должна быть определена способность фильтра или фильтроэлемента сохранять целостность после стерилизации и прохождения потока жидкости или газа (включая нарастание давления и изменения потока).

15.5.4. Тесты микробиологической оценки следует проводить при первоначальной квалификации производства (в лабораторной среде), так как подобные тесты, проводимые в производственной среде может опасно повлиять на качество производственной среды.

15.6 Фильтры линий розлива

15.6.1. Перед сборкой части фильтра и прокладки должны быть тщательно проверены.

15.6.2. Фильтровальный пресс и/или дисковые мембраны или патронные фильтры, их корпуса должны собираться в полном соответствии с инструкциями производителей.

15.6.3. Серийный номер использованного фильтра должен быть внесен в производственные записи.

15.7 Фильтрация газов

Стерилизующие фильтры для газов, контактирующих с продуктом или контейнерами должны быть проверены.

16. ЛИОФИЛИЗАЦИЯ

Лиофилизация является критической точкой асептического процесса, а также очень сложным технологическим процессом.

Ниже подробно рассматриваются вопросы, которые непосредственно касаются асептических манипуляций.

16.1 Общие положения

Процесс лиофилизации должен осуществляться в асептических условиях.

16.2 Валидация

16.2.1. Валидация и квалификация процесса лиофилизации обязательны и являются частью полной валидации асептического процесса.

Процесс лиофилизации может влиять на стерильность, активность и стабильность конечного продукта.

Основными аспектами этой операции являются:

1. подготовка полуфабриката к розливу;

2. наполнение флаконов (ампул) и валидация операции наполнения;

3. стерилизация и инженерное обслуживание лиофилизатора;

4. тестирование конечного продукта.

16.2.2 Следующие составляющие процесса лиофилизации должны быть провалидированы:

1. перемещение продукта в лиофилизатор и из него;

2. стерилизация лиофилизатора;

3. целостность камеры (тесты утечек);

4. компьютерные системы управления (если они имеются);

5. стерилизация кассет или поддонов;

6. дезинфекция средств транспортировки.

16.2.3. Программа мониторинга, включая регулярный розлив питательной среды, должна учитывать все валидируемые параметры.

16.2.4. При внесении значительных изменений в технологический процесс или оборудование, необходимо проводить ревалидацию.

16.3 Калибровка

16.3.1. В программу калибровки включаются все критические инструменты по отношению к стерилизации и целостности лиофилизатора.

16.3.2. Рекомендуемая частота калибровки: приблизительно 1 раз в 6 месяцев, если не имеется данных на установление другой частоты калибровки.

16.4 Параметры, контролируемые в процессе лиофилизации

16.4.1. Параметры процесса, которые подлежат контролю и записи, включают остаточное содержание влаги в продукте и качество воздуха.

16.4.2. Необходимо провести изучение остаточного содержания влаги в продукте и показать документально, что оборудование в состоянии поддерживать контролируемые параметры процесса лиофилизации (давление, температура, время) на уровне, надежно обеспечивающем приемлемое остаточное влагосодержание в конечном продукте.

Несоблюдение требуемого уровня остаточной влажности в продукте может привести к тому, что продукт будет обладать меньшей активностью или меньшей стабильностью, чем заложено в требованиях к качеству готового продукта.

16.4.3. Так как в процессе лиофилизации воздух сначала удаляется, а затем снова вводится в камеру, то обе линии вывода и ввода воздуха должны быть снабжены финишными стерилизующими фильтрами.

Если при девакуумизации в емкость с продуктом вводятся другие газы (азот, двуокись углерода), то линии их ввода должны быть снабжены финишными стерилизующими фильтрами.

16.5 Полуфабрикат серии продукта

Жидкий полуфабрикат или полуфабрикаты — составляющие должны пройти все контроли, заложенные в требованиях к качеству продукта в стадии полуфабриката. Контроль стерильности осуществляется в стадии полуфабриката, в процессе розлива.

Время между розливом в емкости и началом лиофилизации должно быть минимально коротким, с целью предотвращения возможной контаминации.

Вмешательство человека в процессы лиофилизации при высушивании продукта — полуфабриката больше, чем при высушивании продукта в ампуле или флаконе. В таких случаях высушивается целый поддон с продуктом, и необходимо строго контролировать процесс размола порошка, для получения продукта однородной массы перед дальнейшими асептическими операциями.

В течении таких процессов продукт подвергается значительному воздействию внешней среды, что уменьшает гарантию его стерильности.

16.6 Организация процесса

Проект предприятия по отношению к размещению аппаратуры для розлива, лиофилизации и запайки должен быть выполнен так, чтобы свести к минимуму транспортировку открытого продукта.

16.7 Открытые емкости и пробки

Емкости с подлежащим лиофилизации продуктом, остаются открытыми в течение всего процесса лиофилизации. Следовательно, продукт должен быть защищен от контаминации во время его перемещения из зоны наполнения в камеру лиофилизатора, в самой камере лиофилизатора и в конце цикла высушивания до тех пор, пока емкость не будет закрыта (запаяна).

Пробки, используемые для закрытия флаконов с лиофилизированным продуктом обычно отличаются от пробок, используемых при асептическом производстве жидких препаратов и терминально стерилизуемых продуктов. Они имеют специальные прорези или отверстия и частично вставляются в горлышко флакона до его транспортировки в лиофилизатор. По завершении процесса лиофилизации укупорка флаконов происходит путем вдавливания пробок с помощью специального устройства укупорки.

При лиофилизации продукта в ампулах, следует также предусмотреть эффективные методы их закрытия, препятствующие контаминации в ходе процесса лиофилизации и перевозки.

16.8 Транспортировка к лиофилизатору

16.8.1. Перемещение разлитого продукта, принадлежностей и другого оборудования в лиофилизатор должно проводиться в критической производственной зоне.

16.8.2. Должна быть установлена четкая последовательность загрузки камеры лиофильной сушки.

16.8.3 Дополнительными защитными мерами при транспортировке являются:

1. использование закрытых или полузакрытых кассет, в которых транспортируются емкости с продуктом;

2. использование специальных тележек или кабин с защитным ламинарным воздушным потоком;

3. устройство защитного ламинарного воздушного потока над зоной загрузки лиофильной сушки.

Автоматическая или механическая система транспортировки являются предпочтительнее ручной транспортировки.

16.8.4 Валидация процесса перемещения продукта в камеру лиофилизатора и из нее должна включать:

1. аттестацию помещений и локальных ламинарных зон, в которых происходит данный процесс с использованием физического и микробиологического методов:

2. квалификацию персонала, вовлеченного в данный процесс с использованием микробиологических методов;

3. розлива питательной среды при имитации реальных технологических процессов и условий перемещения продукта, за исключением этапа лиофилизации.

16.9 Разгрузка лиофилизатора и перемещение к запаечному (укупорочному) оборудованию

16.9.1. Должен быть установлен строгий порядок выгрузки лиофильно высушенного продукта.

16.9.2. Промежуток времени между концом цикла лиофилизации и выгрузкой емкостей должен быть как можно короче.

16.9.3. Девакуумирование должно производиться с помощью стерильной среды, такой как воздух, азот или другие газы, отвечающей фармакопейным требованиям и стерилизуемой с помощью мембранных фильтров.

16.9.4. Транспортировка открытого лиофилизированного продукта к запаечному устройству должна осуществляться в критической производственной зоне.

Если флаконы были укупорены внутри камеры лиофилизатора, перемещение может осуществляться в других, менее критических производственных зонах.

16.10 Конструкция лиофилизатора и его целостность

16.10.1 Конструкция

16.10.1.1. Конструкция лиофилизатора должна позволять проведение очистки и стерилизации.

Поверхности должны быть гладкими. Необходимо исключить ненужные вводы и выступающие части. Для необходимых вводов нужно использовать принцип: максимальный диаметр с минимальной длиной.

Трапы должны соединяться с канализацией без образования воздушных пробок и таким образом, чтобы исключить возможность обратного хода сточных вод.

16.10.1.2. Лиофилизатор следует располагать таким образом, чтобы в критическую зону открывались только дверь камеры в процессе загрузки и выгрузки, а сам агрегат располагался в сервисной неклассифицируемой зоне.

Инструменты для контроля процесса лиофилизации и дисплеи, которые не могут быть адекватно простерилизованы или требуют частого обслуживания, также должны быть вынесены из критической зоны.

16.10.2 Целостность корпуса

16.10.2.1. Для предотвращения микробной контаминации через щели необходимо устанавливать целостность корпуса и герметичность прокладок.

16.10.2.2. Тесты на определение утечек в лиофилизаторе должны проводиться с регулярностью примерно один раз в шесть месяцев. Данный тест может совмещаться с текущей валидацией линий розлива при розливе питательной среды.

16.10.2.3. Квалификация лиофилизатора включает тест «на поддержку вакуума» для обнаружения течей с потенциальной контаминацией продуктом, а также калибровку вентилей (давление и вакуум), термометра, таймера и записывающего устройства.

16.11 Чистка и дезинфекция лиофилизатора

Все внутренние поверхности лиофилизатора и линии для слива водяного конденсата должны быть адекватно очищены и продезинфицированы.

16.12 Стерилизация лиофилизатора

Установка лиофильной сушки должна стерилизоваться перед каждой ее загрузкой.

Необходимо строго установить максимальный период времени между стерилизацией и началом цикла лиофилизации.

Для стерилизации камеры и конденсора лиофильных сушек используются методы паровой или газовой стерилизации.

В настоящее время предпочтение отдают паровой стерилизации. Исследования в области газовой стерилизации, например, парами перекиси водорода продолжаются и пока нет полного подтверждения полной эквивалентности эффективности паровой и газовой стерилизации.

Методы, используемые для стерилизации лиофилизаторов должны быть провалидированы.

Дезинфекция не должна рассматриваться как замена стерилизации.

16.12.1 Паровая стерилизация лиофилизатора

16.12.1.1. Стерильность всех внутренних частей камеры должна быть гарантирована и документально подтверждена при валидации метода с использованием тест — штаммов.

16.12.1.2. К лиофилизатору должен подводиться пар отвечающий качеству «воды для инъекций».

16.12.1.3. Установочные точки для датчиков температуры и времени должны быть определены предварительно из данных валидации, в особенности при изучении холодных точек.

16.12.1.4 Следует избегать воздушных ловушек.

16.12.1.5. Из-за большой массы, подлежащей нагреву и отсутствия рубашки, требуется существенное время для доведения оборудования до необходимой для стерилизации температуры и давления.

16.12.1.6. Необходимо осуществлять эффективное удаление конденсата во избежание образования холодных точек (наклонные поверхности и трубы).

Вентили сливных труб должны быть открыты, если давление в лиофилизаторе выше атмосферного.

16.12.1.7. Поршень системы укупорки флаконов, входящий в камеру должен быть также простерилизован.

16.13 Валидация стерилизации

16.13.1. Валидация процесса стерилизации лиофилизатора необходима для гарантии того, что все его внутренние поверхности эффективно простерилизованы. Валидация должна включать:

1. установление однородности температуры стерилизации;

2. определение точек холода;

3. установление факта воспроизводимости результатов.

Повышенное внимание должно уделяться сложным вводам и соединительным трубам с точки зрения проникновения в них пара.

16.13.2. Физические методы тестирования могут подкрепляться микробиологическими тестами с помощью био — индикаторов. Био — индикаторы должны располагаться в точках возможных воздушных ловушек или в точках накопления конденсата.

16.14 Фильтр вентиляционной системы

16.14.1. Для девакуумизации и при установлении целостности лиофилизатора необходимо использовать систему фильтрации газа.

16.14.2. Конструкция фильтрующей системы должна обеспечивать возможность ее стерилизации.

16.14.3. По окончании каждого цикла работы лиофилизатора необходимо проверять целостность фильтров.

16.14.4. Стерилизацию и тестирование фильтров следует проводить по возможности на месте для исключения асептической операции смены фильтров.

16.14.5 Необходимо избегать превышения перепада давления на фильтре.

16.14.6. При использовании централизованной газовой линии должна быть предусмотрена система слежения за параметрами качества газа.

16.15 Мониторинг

Следует выполнять программу микробиологического и физического мониторинга процессов транспортировки и лиофилизации продукта, включающую:

1. проверку микробиологического качества воздуха, поверхностей и персонала;

2. определение содержания частиц и классификацию зон;

3. определение целостности фильтров;

4. розлив питательной среды.

16.16 Эксплуатация

Так как устройства работают в тяжелом режиме большого температурного диапазона и диапазона давления, то необходимо строго выполнять программы их профилактического обслуживания. Обязательно должны проводиться регулярные проверки правильности и своевременности открытия и закрытия клапанов.

17. ПРОГРАММЫ КОНТРОЛЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

17.1 Цели

Контроль окружающей среды в рабочих зонах является составной частью процесса производства стерильного продукта в асептических условиях.

Адекватный контроль воздушной среды и персонала позволяет уменьшить или исключить попадание микробных или механических частиц в продукт в процессе его обработки и розлива. Программа контроля воздушной среды служит индикатором потенциальных проблем, связанных с воздушной средой до того как они реально повлияют на качество продукта.

17.2 Общие положения

Воздушная среда в зонах асептического производства должна постоянно мониторироваться на присутствие микроорганизмов и неживых частиц. Для оценки контролируемых условий в асептической производственной зоне используются количественные данные, т.е. живые и неживые частицы должны быть подсчитаны.

17.3 Инструкции

Необходимо утвердить письменные инструкции, содержащие программы микробиологического мониторинга и мониторинга механических частиц, как для обычного производственного процесса, так и для розлива питательной среды.

Такие инструкции с описанием стандартных процедур контроля воздушной среды должны отражать:

1. частоту проведения;

2. тип мониторинга;

3. перечень и описание контролируемых участков с указанием

точек отбора проб;

4. используемые измерительные приборы и методы;

5. установленные уровни тревоги и действия;

6. перечень мер, принимаемых в случае превышении установленных уровней.

17.4 Отбор проб

17.4.1 Условия отбора проб

17.4.1.1. Все производственные зоны должны мониторироваться на основе строго твердо установленного порядка.

17.4.1.2. Все участки, где происходят контакты с продуктом или компонентами внутри критической производственной зоны должны мониторироваться для каждой производственной смены. Если при этом имеется превышение установленных уровней, должны быть предприняты корректирующие действия в соответствии с положениями Приложения 4.

17.4.1.3. Другие производственные зоны также должны мониторироваться. Частота мониторинга в данном случае определяется классом чистоты зоны и предыдущих результатах.

17.4.1.4. Отбор проб в критических производственных зонах должен выполняться таким образом, чтобы риск контаминации продукта был минимален.

17.4.1.5. Поддерживающие зоны должны постоянно мониторироваться, но с частотой меньшей, чем производственные зоны.

17.4.1.6. Сжатый воздух, находящийся в контакте с продуктом или первичной емкостью в линии наполнения также должен мониторироваться, фильтры необходимо тестировать на целостность до и после использования.

17.4.2 Места отбора проб

17.4.2.1. Места отбора проб для текущего мониторинга должны быть установлены в соответствии с местами пробоотбора, используемыми в процессе валидации (аттестации) помещения или рабочего места, (см. Методические указания МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест»).

17.4.2.2. Индивидуальный подбор точек отбора проб делается для каждой программы по усмотрению производителя в зависимости от планировки помещений, от используемого оборудования и от характеристик процесса.

17.5 Программа микробиологического мониторинга среды

17.5.1 Общие положения

17.5.1.1. Асептические производственные зоны должны постоянно мониторироваться на присутствие микроорганизмов (окружающей флоры) с помощью провалидированных методов и откалиброванных приборов.

17.5.1.2. В критических производственных зонах, в помещениях розлива и в прилежащих к ним участках, пробы должны отбираться в течение каждой смены.

17.5.1.3. Поддерживающие зоны, находящиеся вне производственных, также должны постоянно мониторироваться, но с меньшей частотой, чем производственные зоны.

17.5.1.4. Микробиологический мониторинг и мониторинг механических частиц должны постоянно проводиться, начиная с момента запуска операции и отслеживать все ее модификации.

17.5.2 Идентификация микроорганизмов

Программа микробиологического мониторинга среды должна включать постоянную идентификацию обнаруженных микроорганизмов для оценки риска возможной контаминации продукта.

При обнаружении дрожжей, плесневых грибов или спорообразующих бактерий следует проводить дополнительные мероприятия по дезинфекции.

17.5.3 Мониторинг дрожжей и плесневых грибков

Периодический мониторинг должен включать специальные методы определения присутствия плесени, грибков и других микроорганизмов. Частота проведения такого мониторинга определяется для каждого производства и основывается на данных предыдущих тестов, типе продукта и процесса.

17.5.4 Использование активных и пассивных приемов отбора микробиологических воздушных проб.

Для соответствующей оценки микробиологического качества асептических производственных зон необходимо использовать как количественный отбор проб с использованием волюметрических методов (активный, то есть с помощью приборов динамического отбора проб воздуха — импинджеров или импакторов), так и полуколичественный отбор проб (пассивный, то есть седиментация на чашки Петри с питательным агаром, смывы, контактные пластины).

17.6 Программа мониторинга содержания частиц в воздушной среде

(см. п.4.2. «Текущий контроль класса чистоты воздуха» Методических указаний МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест»).

17.6.1. Программы мониторинга содержания частиц в воздушной среде необходимы для помещений или оборудования, где воздушная среда может влиять на качество продукта, безопасность персонала или точность проведения теста.

17.6.2. Сжатый воздух и другие газы должны подвергаться текущему контролю, если они используются в прямом контакте с продуктом или с поверхностями, контактирующими с продуктом.

17.7 Аппаратура для контроля содержания частиц

17.7.1. Необходимо наличие провалидированной программы мониторинга содержания частиц в окружающей среде. Для мониторинга должны использоваться только откалиброванные приборы.

17.7.2. В распоряжении персонала должны находиться письменные инструкции по осуществлению программы мониторинга.

17.7.3. Для мониторинга воздуха в асептических производственных зонах применяются приборы (счетчики частиц) с возможностью осуществить проверку 1 куб. м воздуха за установленный промежуток времени.

Приборы со скоростью прокачки 0,1 куб. м применяются в том случае, если желательны небольшие объемы проб воздуха, например, для вспомогательных областей.

Подробнее о рекомендуемых приборах для мониторинга среды см. Методические указания МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест».

18. УРОВНИ ТРЕВОГИ И ДЕЙСТВИЯ ПРИ МОНИТОРИНГЕ ВОЗДУШНОЙ СРЕДЫ

18.1 Определение уровней тревоги и действия

18.1.1. Уровни тревоги и действия должны быть установлены для каждой точки отбора проб в асептической производственной зоне.

Для критических производственных зон часто используется один уровень, совмещающий уровни тревоги и действия.

18.1.2. Уровни тревоги и действия при текущем мониторинге воздушной среды устанавливаются в соответствии с результатами, полученными при валидации асептического процесса и служат основой при анализе отклонений. Они могут быть пересмотрены на основе результатов, полученных при периодической ревалидации.

18.1.3. Результаты полного мониторинга среды должны периодически подвергаться анализу с целью утверждения действующих уровней тревоги и действия, при этом учитывается общее состояние качества производимого продукта.

18.1.4. Все случаи отклонений при мониторинге среды должны тщательно анализироваться. Необходимо установить причины их появления с помощью проведения соответствующих исследований.

19. ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТЧЕТЫ ПРИ МОНИТОРИНГЕ ВОЗДУШНОЙ СРЕДЫ

19.1 Планы проведения исследований

19.1.1. Исследования должны проводиться в каждой необычной ситуации, при превышении уровня действия, а также после длительного простоя в результате механических поломок оборудования.

19.1.2. Письменный план проведения исследований должен включать обзор и анализ собранных данных, определение степени сложности проблемы, ее влияния на продукт, необходимости карантина, достоверности результатов измерений, последующих мероприятий, отметки об уведомления ответственного персонала.

19.2 Исследовательские тесты

Для обнаружения источника проблемы и доказательства факта, что данная зона снова находится под контролем необходимо разработать и провести специальные исследовательские тесты.

19.3 Исследовательские отчеты

Все результаты исследований отражаются в соответствующем отчете. Отчет должен быть просмотрен и утвержден управляющей группой и распространен среди всего ключевого персонала, связанного с асептическим производством.

При необходимости, отчет должен также содержать перечень дальнейших корректирующих действий, а также рекомендации по обращению с продуктом.

19.4 Мероприятия по устранению проблем, связанных с производственной средой (см. Приложение 4).

19.4.1 План действий по устранению проблем, связанных с окружающей средой может включать в себя:

1. повторную очистку и дезинфекцию поверхностей;

2. увеличение рабочих концентраций дезинфектанта или его замену;

3. повторный отбор проб;

4. повторное обучение и пересмотр процедур переодевания;

5. проверку системы воздухоподготовки и кондиционирования.

19.4.2. Причиной возникновения аномальных данных в каждом отдельном случае может стать как реальная проблема, так и ошибка при проведении измерений.

19.4.3. Если проблемы в асептической производственной зоне продолжают оставаться, операции в данной зоне должны быть приостановлены для проведения повторных корректных измерений, специального тестирования среды, и (или) валидационного розлива питательной среды.

20. РОЗЛИВ ПИТАТЕЛЬНОЙ СРЕДЫ (СИМУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА, РОЗЛИВ БУЛЬОНА)

Розлив питательной среды в сочетании с жестким контролем внешней среды является особенно ценным для оценки и валидации асептического производства стерильных суспензий, жидких и лиофилизированных препаратов.

Розлив питательной среды должен имитировать асептический процесс с наибольшей степенью точности, возможной на практике.

20.1 Первоначальная исполнительная квалификация

20.1.1. Первоначальная исполнительная квалификация должна выполняться для каждой новой линии асептического розлива и для каждой конфигурации (т.е. помещения, оборудования, персонала, контейнеров и т.д.), соответствующей новому продукту и не проходившей предыдущую исполнительную квалификацию.

20.1.2. Первоначальная исполнительная квалификация состоит из процесса розлива питательной среды в емкости, которые наполняются реальным продуктом. Исследования будут репрезентативны для продуктов:

1. разливаемых на данной линии в емкости одной конфигурации (формы)

2. однотипных в отношении объема, процесса наполнения, времени открытого состояния емкостей, скорости линии, проводимых с ними манипуляций.

При этом процесс розлива питательной среды должен имитировать наихудший случай по отношению к возможности контаминации, т.е. емкость, в которую разливается питательная среда должна иметь наибольший размер горлышка и наполняться при наименьшей скорости линии.

20.1.3. Критериями приемки первоначальной исполнительной квалификации (признания результатов теста удовлетворительными) являются требования Таблицы 1.

Количество прогонов и общее число наполненных емкостей приводятся ниже:

1. для производственной серии размером менее 500 шт. — минимум 10 прогонов с общим количеством 5000 емкостей;

2. для производственной серии размером от 500 шт. до 2999 шт. — минимум 3 прогона с общим количеством 5000;

3. для производственной серии размером 3000 шт. и более — минимум 3 прогона по 3000 шт. каждый, с общим количеством 9000 шт.

Может возникнуть необходимость наполнить средой более 3000 емкостей за один прогон для того чтобы учесть изменчивость процесса и все случаи вмешательства человека в процесс производства.

20.2 Периодическая исполнительная квалификация

20.2.1. Плановый розлив питательной среды должен проводиться по крайней мере один раз в шесть месяцев для каждого асептического процесса и линии розлива.

20.2.2. Асептические процессы и наполняющие линии, используемые реже чем один раз в шесть месяцев, должны переоцениваться с помощью приемлемого теста перед каждым применением данной операции в производственном процессе.

20.2.3. Внеплановое проведение тестирования (реквалификация системы) может быть необходимо при: модернизации или модификации помещений, оборудования, изменений в составе персонала, ухудшения результатов мониторинга окружающей среды, или в случае обнаружения контаминации при тестировании стерильности конечного продукта.

20.2.4. Критериями приемки при реквалификации являются требования Таблицы 2. Количество прогонов и общее число наполненных емкостей приводятся ниже:

1. для производственной серии размером менее 500 шт. — минимум 3 прогона с максимальным размером серии;

2. альтернативным вариантом для малых серий, производимых реже 4-х раз в год или для клинических серий является реквалификация процесса или линии разовым тестовым розливом питательной среды, по крайней мере, в аналогичное количество емкостей, сразу же после розлива серии;

3. для производственной серии размером от 500 шт. до 2999 шт. — 1 прогон, по крайней мере, с максимальным размером серии;

4. для производственной серии размером 3000 шт. и более — 1 прогон, по крайней мере, с 3000 емкостей.

Может возникнуть необходимость наполнить средой более 3000 емкостей за один прогон, для того чтобы учесть изменчивость процесса и все случаи вмешательства человека в процесс производства.

20.3 Повторение первоначальной исполнительной квалификации

20.3.1. Когда это требуется, необходимо повторить первоначальную исполнительную квалификацию с использованием тех же процедур, методов и критериев приемки, которые были описаны в п.20.1.

20.3.2. Асептический процесс или линия розлива должны стать предметом повторной первоначальной исполнительной квалификации если:

1. превышен уровень действия и не установлены причина и источник данного превышения;

2. производственная линия не эксплуатировалась в течении долгого периода времени (например, в течение 1 года);

3. имеются значительные изменения. Такие изменения должны быть определены в документах, касающихся процедур контроля и включают:

• модификации оборудования, непосредственно контактирующего с продуктом, или емкостями (взаимозаменяемые части оборудования могут не требовать реквалификации);
• модификации оборудования или помещений, потенциально влияющие на качество воздуха или воздушные потоки;
• значительные изменения в составе персонала, например, новая бригада;
• введение дополнительных производственных смен.

20.4 Процедура розлива питательных сред

20.4.1. Оценка методом розлива питательных сред должна проводиться в отдельные дни, выделяемые из обычного рабочего периода.

20.4.2. При этом используются обычные помещения, рабочие процедуры и процедуры уборки и очистки.

20.4.3. Необходимо иметь список дозволенных и обязательных вмешательств персонала в течение проведения асептических процессов.

20.4.4. Розлив питательных сред должен проводиться в условиях «наихудшего случая» по длительности и масштабу процесса, по количеству персонала, вовлеченного в процесс и при обычных внешних вмешательствах.

20.4.5. В процессе розлива сред необходимо проводить все внешние операции — например коррекцию линии при остановках, коррекцию или замену наполняющих игл и трубок, замену фильтров в линии и т.д.

20.4.6. Продолжительность всех операций при имитации процесса с питательной средой должна быть такой же, как и при обработке и розливе реального продукта.

20.4.7. Если для асептического наполнения реальных продуктов используются контейнеры и крышки одной конфигурации, но разных размеров, для проведения тестового розлива сред могут быть использованы определенные выбранные размеры.

При этом должны использоваться контейнеры с наибольшим диаметром открытой горловины и с наименьшей скоростью хода линии. Однако, могут быть случаи, когда в наихудших условиях заполняются именно маленькие контейнеры из-за отсутствия стандартности емкостей и частого вмешательство персонала в непрерывную работу линии.

20.5 Выбор питательной среды и контроль ее ростовых свойств

20.5.1. Проверка ростовых свойств питательной среды, используемой для тестовых прогонов проводится по их окончанию.

20.5.2 Питательная среда для тестовых прогонов должна удовлетворять следующим требованиям:

1. быть низкоселективной, т.е. поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов, включая дрожжи и плесневые грибы;

2. быть достаточно прозрачной для выявления помутнения при росте бактерий;

3. хорошо фильтроваться;

4. обладать хорошей ростовой активностью, т.е. обеспечивать визуально регистрируемый рост тест — штаммов при дозе инокуляции не более 100 клеток в каждую емкость.

20.5.3. Температура инкубации должна быть такой же как и для емкостей, наполненных тестовой средой.

20.5.4. Для того, чтобы тест розлива питательной среды был признан приемлемым, в емкостях с питательной средой, куда внесены тест — штаммы микроорганизмов рост должен появиться в течение 7 дней.

20.6 Инкубация и учет результатов

20.6.1. Поврежденные и некачественные тестовые емкости со средой должны быть удалены перед инкубацией среды, данный факт должен быть отражен в документах.

20.6.2. Контейнеры с питательными средами должны быть инкубированы в течение не менее 14 дней.

20.6.3. Температура инкубации должна быть связана со специфическими требованиями для роста микроорганизмов, присутствующих ранее в асептических зонах наполнения.

Типичные температурные диапазоны для инкубации: от + 20 град. С до + 25 град. С и от + 30 град. С до + 35 град. С.

20.6.4. Емкости, наполненные питательной средой должны сохраняться и обрабатываться так, чтобы дать питательной среде возможность контактировать со всеми поверхностями оборудования, с которыми контактирует продукт.

20.6.5. После окончания инкубационного периода, емкости, заполненные питательной средой должны быть визуально проконтролированы на наличие роста микроорганизмов.

Для предварительного определения результатов проводят более ранний просмотр емкостей (после 3-7 дней инкубации).

20.6.6. Микроорганизмы, выделенные из контаминированных емкостей должны быть идентифицированы в целях определения вероятного источника контаминации.

20.6.7. Следует проводить нумерацию емкостей в хронологическом порядке чтобы установить время наполнения контаминированной ампулы или флакона.

20.7 Специальные требования к розливу сред для процесса лиофилизации

При проведении розлива питательной среды для процесса лиофилизации могут возникать дополнительные трудности, так как эта технология включает в себя много ручных операций, связанных с привлечением большого количества персонала.

20.7.1. Комбинация методов работы, очистки, дезинфекции и стерилизации должны обеспечивать возможность использования тестовой питательной среды внутри лиофилизатора.

20.7.2. Тестовый розлив питательной среды должен выполняться в условиях обычного рабочего процесса и включать в себя наполнение емкости питательной средой, надевание крышки, закрытие кассеты и транспортировку в камеру лиофилизатора, открытие крышки кассеты внутри камеры, выдерживание в камере лиофилизатора, укупорку или запайку емкости.

20.7.3. Все ручные операции (удаление крышек кассет в камере при загрузке флаконов или ампул, подключение термодатчиков, выгрузка продукта из камеры) и все возможные вмешательства должны быть включены в график проведения розлива среды.

20.7.4. Тестирование с использованием питательной среды непосредственно процесса лиофилизации должно включать все шаги технологического процесса, в том числе симуляцию вакуумирования, выдерживание среды внутри камеры в течении промежутка времени предписанного для продукта, исключая, однако проведения реальной лиофилизации или замораживания питательной среды.

Проведения реальной лиофилизации или замораживания питательной среды необходимо строго избегать.

20.8 Критерии оценки результатов

20.8.1 Общие положения

Возможный уровень контаминации для серии продукта определяется из соотношения общего числа наполненных емкостей и емкостей с проросшей средой.

Критерием оценки результатов должен быть 0,1%-ный уровень контаминации (при 95%-ном доверительном интервале) при наполнении не менее 3000 емкостей питательной средой, что является гарантией того, что розлив продукта осуществляется в асептических условиях.

Несмотря на установленный уровень допустимой контаминации 0,1 % или менее для серии производимого продукта, производители должны бороться за достижение еще меньшего уровня.

Использование современных технологий и методов розлива позволяет достичь уровня контаминации меньшего 0,1% для продукта. Это трудно показать, так как надо наполнить питательной средой свыше 30000 емкостей, чтобы получить уровень контаминации в 0,01%.

20.8.2 Таблицы критериев оценки результатов

В нижеследующих таблицах приводятся:

• критерии оценки для первоначальной квалификации линии асептического процесса (таблица 1);
• критерии оценки для периодической реквалификация линии асептического процесса (таблица 2);
• уровни тревоги и действия для большого числа емкостей, наполненных питательной средой (таблица 3).

В Приложение 3 приводится информация об установлении превышения 95%-ного доверительного интервала и установлении 0,10% уровня действия. Там же приводятся примеры вычисления частоты контаминации для данного количества наполненных средой емкостей.

Размер производ ственной серии, (число емкостей)	Минимальное число прогонов	Минимальное общее число наполненных емкостей	Уровень тревоги	Требуемые действия	Уровень действия	Требуемые действия
< 500	>= 10 для достижения общего количества емкостей	1 5000	Одна (1) контаминированная	Поиск причины	Две (2) контаминированных емкости в одном прогоне или одна (1) в каждом из 2-х прогонов	Прекратить розлив среды; найти причину; повторить первоначальную квалификацию
500-2999	>= 3 для достижения общего количества емкостей	1 5000	Одна (1) контаминированная емкость при любом прогоне	Поиск причины	--«--»	--«--»
3 >= 3000	3 прогона по 3000 емкостей в прогоне	9000	Одна (1) контаминированная емкость в любом из 3 (трех) 2 прогонов	Поиск причины; провести 1 (один) дополнительный прогон	--«--»	--«--»

1. Общие данные полученные при увеличенных сериях меньших прогонов (особенно при отсутствии контаминации) и при соответствующих данных об отрицательных результатах при тестировании стерильности (без ложных положительных результатов) могут быть рассмотрены как приемлемое доказательство низкого уровня контаминации.

2. Допустим только один положительный результат, потому что при проведении розлива сред подобного объема можно считать что единичный случай контаминации может не отражать реальный производственный процесс.

3. Для производственных серий размер которых превышает 3000 емкостей, количество емкостей, наполненных средой при одном прогоне должно обеспечивать достаточное время прогона для учета всех манипуляций и вмешательств персонала, которые могут происходить при производственном процессе. См. табл. 3.

Размер производственной серии, (число емкостей)	Минимальное число прогонов	Минимальное общее число наполненных емкостей	Уровень тревоги	Требуемые действия	Уровень действия	Требуемые действия
> 500	2 >= 3	Максимальный размер 1 серии	Такой же как и уровень действия	Прекратить реквалификацию; найти причину; повторить первоначальную квалификацию(см. Табл.1)	Одна (1) контаминированная емкость в любом прогоне	Прекратить реквалификацию; найти причину; повторить первоначальную квалификацию(см. Табл.1)
500-2999	1	Максимальный как и размер 1 серии	Такой же как и уровень действия	--«--»	Одна (1) контаминированная емкость	--«--»
3 >= 3000	1	3000	Такой же как и уровень действия	--«--»	Одна(1) контаминированная емкость	--«--»

1. Общие данные полученные при увеличенных сериях меньших прогонов (особенно при отсутствии контаминации) и при соответствующих данных об отрицательных результатах при тестировании стерильности (без ложных положительных результатов) могут быть рассмотрены как приемлемое доказательство низкого уровня контаминации.

2. См. Раздел 20.2.4. об условиях для малых или редких серий.

3. Для производственных серий размер которых превышает 3000 емкостей, количество емкостей, наполненных средой при одном прогоне должно обеспечивать достаточное время прогона для учета всех манипуляций и вмешательств персонала, которые могут происходить при производственном процессе. См. табл. 3.

Число емкостей в единичном тесте	1 Уровень тревоги (число контаминированных емкостей в единичном прогоне)	2 Уровень действий (число контаминированных емкостей)
4750	1	2
6300	1	3
7760	1	4
9160	1	5
10520	2	6
11850	2	7
13150	3	8
14440	3	9
15710	4	10
16970	4	11

1. Уровень тревоги основан на выборе уровня контаминации 0,05%

2. >= 0,10% уровень контаминации при 95%-ном доверительном интервале

20.9 Контаминация питательной средой

Проведенный процесс розлива питательной среды не должен повлиять на качество помещений, оборудования или продукта, производимого затем в тех же помещениях и на том же оборудовании.

Во избежание контаминации питательной средой помещения и оборудования, среда должна обрабатываться в соответствии с установленными требованиями, а после процесса розлива должна проводиться тщательная уборка, чистка и дезинфекция и, в необходимых случаях, стерилизация оборудования.

20.10 Требования к представлению данных розлива питательной среды

Все процессы розлива сред должны быть полностью задокументированы. В документах должны быть отражены следующие данные:

• дата и время розлива среды;
• идентификация используемого помещения розлива;
• тип и размер крышки/емкости;
• объем наполнения емкости;
• используемая скорость наполнения;
• серийный номер фильтра, номер по каталогу;
• тип питательной среды;
• число заполненных емкостей;
• число емкостей, отбракованных при инспекции и причина отбраковки;
• число инкубированных емкостей;
• число контейнеров с проросшей средой;
• время инкубации и температура инкубации для каждой группы инкубированных емкостей, если есть группы, проращиваемые в разных условиях;
• процедуры, используемые для имитации любого шага обычного производственного розлива, который может включать, например, «поддельную» лиофилизацию или заполнение флаконов газом;
• данные микробиологического мониторинга, полученные в процессе подготовки и выполнения розлива питательной среды;
• список персонала, принимающего участие в процессе розлива питательной среды;
• результаты контроля ростовых свойств питательной среды;
• идентификацию микроорганизмов в каждой проросшей емкости;
• обзор управления процессом.

20.11 Превышение уровня действия при розливе питательных сред

21.11.1 Исследования

20.11.1.1. В каждом случае превышения уровня тревоги и действия при розливе питательной среды должны проводиться соответствующие исследования, включающие изучение следующих параметров:

• данных микробиологического мониторинга;
• данных мониторинга механических частиц;
• данных микробиологического мониторинга персонала;
• циклов стерилизации питательной среды, материалов и оборудования;
• оценки НЕРА — фильтров (DOP тесты, измерения скоростей и т.д.);
• картин воздушных потоков в помещении и перепадов давления;
• приемов работы и обучения;
• необычных ситуаций, возникших при розливе питательной среды;
• условий хранения простерилизованных материалов;
• идентификаций контаминантов для возможного определения источника контаминации;
• процедур содержания помещений и обучения;
• состояний калибровки стерилизующего оборудования;
• данных пред- и пост- тестирования фильтров и корпусов фильтров на целостность;
• дефектов продукта или процесса и ограничений в инспектируемых процессах;
• документированной отбраковки образцов по очевидным причинам. Исследования не ограничиваются изучением вышеперечисленных данных.

20.11.1.2. При превышении уровня действия необходим пересмотр всех сопроводительных документов к асептическим процессам, которые имели место между текущим розливом среды и последним удачным розливом среды.

20.11.2 Корректирующие действия

20.11.2.1. Тест, показавший превышение уровня действия требует немедленных корректирующих действий (см. Таблицы 1 и 2).

20.11.2.2. Решение о принятии или не принятии действий в отношении продукта, находящегося в процессе производства или произведенном, принимается на основе всей имеющейся информации. Само решение и факт его принятия должны быть отражены в соответствующих документах.

20.11.2.3. Все серии продукта, произведенные на линии со дня розлива сред должны быть задержаны на карантине до принятия положительного решения.

20.11.2.4. Обзор всей документации, сопровождающей производство всех серий, так или иначе связанных с неудачным розливом среды, должен включать соответствующие данные мониторинга воздушной среды, записи результатов тестирования стерильности в данный период времени, данные о возможных нарушениях при розливе среды, и другую информацию, касающуюся возможных влияний на стерильность продукта.

21. ТЕСТИРОВАНИЕ СТЕРИЛЬНОСТИ КОНЕЧНОГО ПРОДУКТА

21.1 Общие положения

Тест стерильности должен проводиться для каждой серии или партии продукта в соответствии с требованиями, изложенными в ГФ изд. XI, вып.2, ст. «Испытание на стерильность» и с приказом Минздрава № 31 от 13 января 1983 года.

21.2 Исследования положительных результатов при тестировании стерильности

21.2.1. Случаи положительных результатов при тестировании стерильности должны быть подвергнуты тщательному расследованию для определения возможного источника контаминации, включая определение того, был ли это действительный случай контаминации продукта или это была лабораторная ошибка при тестировании.

21.2.2. Должна быть установлена корреляция между типами микроорганизмов, обнаруженных в производственной среде, в помещении контроля на стерильность, и выделенных при контроле готового продукта.

21.3 Планы отбора проб

21.3.1. Выборка для контроля стерильности каждой серии готового продукта определяется в соответствии с рекомендациями ВОЗ по следующей формуле:

-- n = 0,4 / N,

где n - число емкостей, необходимых для контроля стерильности;
    N - число емкостей в серии.

21.3.2 План отбора проб должен быть репрезентативен для целой серии.

21.3.3 Отобранные пробы считаются репрезентативными для серии если:

1. пробы берутся периодически в течении процесса розлива (включая пробы, взятые в начале, в середине и в конце процесса);

2. в пробы включаются емкости, наполненные после каждого вмешательства оператора в производственную зону (зоны).

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ

Принципы

К производству стерильных медицинских иммунобиологических продуктов предъявляются специфические требования для минимизации риска микробиологического загрязнения продукта, загрязнения продукта механическими частицами и пирогенами.

Очень многое зависит от мастерства, тренированности и отношения к работе персонала. Очень важна полная уверенность в качестве продукта, следовательно, производитель должен строго следовать установленным и провалидированным методам приготовления продукта.

1.1. Изготовление стерильных продуктов должно производиться в чистых зонах, доступ в которые персонала и грузов производится только через воздушные шлюзы.

Чистые зоны должны соответствовать установленным стандартам и обеспечиваться воздухом, прошедшим через фильтры соответствующей эффективности.

1.2. Различные операции подготовки компонентов, приготовления продукта, розлива и стерилизации должны производиться в отдельных зонах.

1.3. Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифицируются согласно требуемому качеству воздуха и в соответствии с международными требованиями.

В таблице 1 (стр. 8) Методических указаний МУ 3.3.2.056-96 приводятся классы чистоты воздуха.

Рекомендуется ориентироваться на приведенные ниже в таблице 1.1. соответствующие классы воздушной среды для чистых зон при производстве стерильных МИБП, которые определены в соответствии с последними рекомендациями Правил GMP Европейского сообщества и МСА.

Следует обратить внимание на новый подход к классификации чистых помещений — разделение требований к классам в нерабочих условиях (при неработающем оборудовании и отсутствии людей) и в рабочих (при работающем оборудовании и присутствии персонала) условиях. Именно в последнем случае вводятся ограничения на наличие живых (колониеобразующих) организмов.

Класс	Зоны при отсутствии людей и неработающем оборудовании Максимально допустимое количество частиц в 1 куб. м размером равных или более		Примеры выполняемых в таких зонах операций
	0,5 мкм	5 мкм
А рабочие станции с ламинарным воздушным потоком	3500	< 1	Локальные зоны асептического розлива и асептической обработки.
В	3500	< 1	Фоновая среда для зона класса А (изоляторы класса А могут не требовать фоновой среды такого качества). Перемещение и хранение закрытых контейнеров с продуктом и компонентов для асептического розлива
С	350000	2000	Розлив продуктов, подлежащих терминальной стерилизации (зона класса А требуется в случае, если продукт подвергается необычно повышенному риску). Приготовление растворов и компонентов для последующего асептического розлива
D	3500000	20000	Приготовление растворов и компонентов для последующего розлива и терминальной стерилизации (класс С может требоваться в случае если продукты или компоненты подвергаются необычному риску или значительной экспозиции).

Примечания:

• Системы ламинарного воздушного потока обеспечивают однородный воздушный поток со скоростью 0.30 м/с для вертикального потока и 0.45 м/с для горизонтального потока;
• Для обеспечения классов В, С и D кратность воздухообмена в помещении должна быть выше 20 с хорошей картиной воздушных потоков и соответствующей НЕРА фильтрацией (для классов А, В и С, соответственно 99,97% DOP и 99,97% DOP) и фильтрацией с финишными фильтрами с эффективностью 95% DOP для класса D;
• Соответствие классов чистоты (по механическим частицам) по различным стандартам приводятся в Таблице 1.2.

Классы чистоты (по механическим частицам)
По стандарту С ША 209Е [1]	По правилам ВОЗ и МСА[2-3]	По правилам СП 3.3.2.015-94 [4]	По правилам PD64-125-91 [5]
100	А,В<*>	1	1
1000	-	-	-
10000	С	2,3	2
100000	D	4	3

---

<*> Классы А и В отличаются по содержанию микроорганизмов.

[1]. Федеральный стандарт США 209Е, 1992 г.

[2]. Серия технических докладов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) № 823. Приложение 1 «Практика качественного производства (GMP) фармацевтической продукции», 1992 г.

[3]. «Правила и руководства для производителей фармацевтической продукции». МСА, HMSO, 1993г.

[4]. «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества» (GMP) СП 3.3.2.015-94, Госкомсанэпиднадзор России, М.; 1994г., 48с.

[5]. «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP) РД 64-125-91. Министерство медицинской промышленности СССР., М.; 1991г.

Каждая производственная операция требует соответствующего уровня качества среды для того чтобы минимизировать риск контаминации продукта или применяемых материалов механическими или микробными частицами.

Разрешенное количество механических и микробных частиц, приведено в таблице для зоны, непосредственно окружающей продукт при его контакте с окружающей средой.

Качество воздушной среды в рабочих зонах должно восстанавливаться после короткого восстановительного периода.

Использование «абсолютной барьерной» технологии и автоматизированных систем, минимизирующих присутствие человека в производственной зоне дает значительные преимущества в гарантии стерильности произведенного продукта.

Производственные операции далее делятся на две категории:

1. продукт подвергается терминальной (конечной) стерилизации в закупоренной конечной емкости;

2. все или некоторые стадии производства продукта проводятся в асептических условиях.

Терминально стерилизуемые ПРОДУКТЫ

Приготовление растворов производится в помещении класса D(1OOOO), для обеспечения низкого уровня контаминации механическими и микробными частицами, приемлемом для фильтрации и стерилизации.

Если имеется повышенный риск для продукта, продукт сам по себе является хорошей питательной средой, продукт выдерживается значительное время до стерилизации или его приготовление идет в открытом сосуде, то помещение должно иметь класс чистоты С(10000).

Розлив парентеральных препаратов большого объема должен выполняться в помещении класса С(10000). Требование розлива под локальным ламинарным потоком воздуха касается только линий с малой производительностью или случаев наполнения емкостей с широкой горловиной.

Те же условия требуются для розлива парентеральных продуктов небольшого объема.

Приготовление и расфасовка мазей, кремов, суспензий и эмульсий обычно должно выполняться в помещении класса С(10000) перед терминальной стерилизацией.

Асептическое производство

Обработка исходных материалов должна выполняться в помещении класса С(10000), если позднее используется процесс стерилизующей фильтрации, если нет — в зоне класса А(100) на фоне В(100).

Приготовление растворов, которые подвергаются стерилизующей фильтрации в процессе производства, должно выполняться в среде класса С(10000), если стерильная фильтрация отсутствует — в классе А(100) на фоне класса В(100).

Все операции и розлив асептически приготовленного продукта и для парентеральных продуктов большого объема и для парентеральных продуктов малого объема должны выполняться в зоне класса А(100) на фоне класса В(100).

Приготовление и расфасовка мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно выполняться в классе А(100) на фоне класса В(100), если продукт открыт и не может быть соответствующим образом профильтрован.

Если в чистой зоне изготавливаются и терминально стерилизуемые и асептически приготовляемые препараты, предпочтительно, чтобы оба типа продуктов обрабатывались в соответствии со стандартами, применяемыми для асептически приготовляемых продуктов.

В таблице 1.3. приводятся рекомендуемые максимальные пределы контаминации окружающей среды в рабочих условиях.

Класс	Максимально допустимое кол-во частиц в 1 куб. м размером равным или большим <*>		Максимально допустимое количество живых организмов
	0,5 мкм	5 мкм	Пробы воздуха, К.О.Е/ куб. м	Чашки Петри с питательным агаром (90 мм), К.О.Е/ 4 часа	Контактные пластины (55 мм), К.О.Е	Отпечатки 5 пальцев, К.О.Е
А	3500	< 1 <**>	< 1 <**>	< 1 <**>	< 1 <**>	< 1 <**>
В	350000	2000	10	5	5	5
С	350000	2000	100	25	25	-
D	3500000	20000	500	50	50	-

---

<*> Рекомендуемые пределы контаминации могут быть превышены только в случаях использования эффективных изоляторов и все компоненты передаются в него через проходной автоклав или же используются асептические системы передачи, однако частота превышения допустимых пределов не должна быть большой.

<> Наименьшие значения, приведенные в таблице и помеченные знаком <>, приемлемы только при взятии большого числа проб воздуха.

Приемлемым считается тот факт, что не всегда возможно обнаружить соответствие со стандартом класса зоны в процессе производства, так как продукт может генерировать большое количество частиц в процессе его розлива.

Примечания:

Класс А по содержанию микрочастиц не изменяется в рабочих условиях, а класс В — снижается.

2.1 Стандартные комплекты одежды для чистых зон

класс D: Волосы и борода должны быть закрыты. Персонал должен быть одет в обычную защитную одежду и в соответствующую обувь или одеваемые поверх обуви защитные бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения попадания любых загрязнений из вне в чистую зону.

Для класса D одежда не требует стерилизации.

класс С: Волосы и борода должны быть закрыты. Персонал должен быть одет в стерильный комплект одежды: двойной брючный костюм или комбинезон с рукавами, собранными на запястьях и высоким воротником и в соответствующую обувь или одеваемые поверх обуви защитные бахилы. Материал из которого сделана одежда не должен испускать частиц и волокон.

класс В: Комплект одежды должен быть стерильным. Волосы и борода должны быть полностью закрыты шлемом. Он должен быть заправлен под воротник костюма. На лицо должна быть надета защитная маска для предотвращения попадания в атмосферу чистого помещения выделений из носа и рта. Перчатки из непылящей резины или пластиковые должны быть надеты на руки. Брюки должны быть заправлены в бахилы, рукава — в перчатки. Одежда не должна выделять волокон или частиц и быть непроницаемой для частиц выделяемых человеком.

2.2 Требования к обработке одежды

Одежда для чистых зон должна стираться или чиститься таким путем, чтобы не нанести на одежду дополнительные контаминанты, которые позднее могут выделиться с одежды. Кроме того, значителен риск контаминации, причиной которой может стать выделение частиц поврежденными волокнами материала одежды при нарушениях режимов стирки или стерилизации.

Желательно иметь отдельные фабрики — прачечные для стирки такой одежды.

Операции стирки и стерилизации должны строго следовать письменным инструкциям.

Для каждого работающего в чистой зоне класса В необходимо иметь стерильный комплект защитной одежды для каждого входа в чистую зону или по крайней мере один раз в день если результаты мониторинга позволяют это делать.

Во время работы регулярно должны дезинфицироваться перчатки. Перчатки и маски должны быть заменены по крайней мере для каждой рабочей смены.

В определенных обстоятельствах может использоваться одноразовая одежда.

2.3 Пример процедуры переодевания для входа в

2.3.1. Для входа в асептическую зону необходимо иметь полный стерильный комплект одежды.

2.3.2. Любую стерильную вещь из данного стерильного комплекта необходимо брать только в стерильных перчатках. Стерильные перчатки являются первой вещью, которую следует надевать. Если после их надевания работник коснулся своей кожи или любой другой нестерильной поверхности, перчатки не могут считаться стерильными и подлежат замене.

2.3.3. Стерильная маска хирургического типа одевается второй. Нужно внимательно следить за тем, чтобы не коснуться маской кожи или волос.

2.3.4. Третьим одевается стерильный шлем или шапочка, покрывающий волосы. Стерильные гибкие очки часто надеваются поверх шлема для закрытия глаз и бровей. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы в местах перекрывания одежды не было открытых участков кожи (области шеи, запястий и щиколоток).

При некоторых операциях проводимых в чистых помещениях требуются дополнительные нарукавники, очень высокие бахилы и двойные перчатки для минимизации риска возникновении щелей в одежде в процессе активного движения.

Поскольку общее число наполненных емкостей (N) относительно велико, а вероятность (Р) попадания контаминанта в индивидуальную емкость очень мала, можно полагать, что количество контаминированных емкостей подчиняется распределению Пуассона.

Для определения числа емкостей, которые надо наполнить тестовой питательной средой для того чтобы иметь 95%-ную вероятность обнаружения по крайней мере одной неудачи (х), может быть использована следующая формула распределения Пуассона:

-NP Р(х > 0) = 1 — е > 0,95.

Данное выражение дает N=2996 при Р=0,001 (т.е. 0.1%). С другой стороны, может быть использована более точная биномиальная формула, приводимая ниже:

№ Р(х > 0) = 1 — (1 — x) ,

где X — часть нестерильных контейнеров. Эта формула дает N=2995 при Р=0,95.

Для наблюдаемого числа неудач может быть 95%-ная уверенность в том, что правдоподобный уровень неудач будет равен или меньше чем верхний 95% доверительный предел. Верхнее значение доверительного интервала, таким образом, используется для вычисления «наихудшего случая» уровня контаминации для наблюдаемого количества неудач. Таблица 3.1. дает 95%-ный верхний доверительный интервал для значения наблюдаемого количества проросших контейнеров со средой.

Используя таблицу 3.1. можно определить частоту контаминации для данного числа наполненных средой контейнеров.

Например:

Если при 2000 наполненных емкостей проросло 2, то верхний (при 95%-ном доверительном интервале) уровень контаминации не более 6,2/2000 х 100%=0,21%.

Эта величина не приемлема.

Если при 10000 наполненных емкостей проросло 2, то верхний (при 95%-ном доверительном интервале) уровень контаминации не более 7,5/10000 х 100%=0,0775%.

Наблюдаемое число проросших емкостей с питательной средой	Верхний 95% доверительный интервал
0	2,9957
1	4,7439
2	6,2958
3	7,7537
4	9,1537
5	10,5130
6	11,8424
7	13,1481
8	14,4346
9	15,7052
10	16,9622
11	18,2075

В Таблице 3.2. показано применение вышеуказанных расчетов к тестовым прогонам с различным количеством наполненных питательной средой емкостей с увеличенным количеством контаминированных контейнеров. Для этих целей уровень тревоги принят как уровень контаминации > 0,05%. Уровень действия равен 0,1%. Предлагаемые пределы между уровнями тревоги и действия выделены заполнением. Справа и сверху от заполнения находятся значения, превышающие уровень действия.

Например, если были наполнены 4750 емкостей и обнаружена одна проросшая емкость, тогда уровень контаминации равен 0,0998%. Две контаминированных емкости при том же количестве наполненных емкостей даст уровень контаминации в 0,1325%, что превышает уровень действия.

В любом случае контаминации должно быть проведено исследование причины его возникновения. Уровень контаминации 10 емкостей из 16970 наполненных (см. Табл. 3.2.) при 0,1%-ном критерии приемки должен рассматриваться как значительный уровень контаминации, требующий жесткого контроля над изменениями, произошедшими в процессе или в параметрах окружающей среды.

Число контаминированных емкостей
	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
3000	0998	0,1581	0,2098	0,2584	0,3051	0,3504	0,3947	0,4382	0,4811	0,5235	0,5664	0,6069
4750	0,0630	0,0998	0,1325	0,1632	0,1927	0,2213	0,2493	0,2768	0,3038	0,3306	0,3571	0,3833
6300	0,0475	0,0753 0,0999		0,1230	0,1452	0,1668	0,1879	0,2087	0,2291	0,2492	0,2692	0,2890
7760	0,0386	0,0611 0,0811 0,0999			0,1179	0,1354	0,1526	0,1694	0,1860	0,2023	0,2185	0,2346
9160	0,0327	0,0517 0,0611 0,0846 0,0999				0,1174	0,1292	0,1435	0,1575	0,1714	0,1851	0,1987
10520	0,0284	0,0450	0,0598 0,0737 0,0870 0,0999				0,1125	0,1249	0,1372	0,1492	0,1612	0,1730
11850	0,0252	0,0400	0,0531 0,0654 0,0772 0,0887 0,0999					0,1109	0,1218	0,1325	0,1431	0,1536
13150	0,0227	0,0360	0,0478 0,0589 0,0696 0,0799 0,0906 0,0999						0,1097	0,1198	0,1289	0,1384
14440	0,0207	0,0328	0,0436	0,0537 0,0633 0,0728 0,0820 0,0910 0,0999						0,1087	0,1174	0,1260
15710	0,0190	0,0302	0,040	0,0493	0,0580 0,0669 0,0753 0,0836 0,0918 0,0999						0,1079	0,1159
16970	0,0176	0,0279	0,0371	0,0456	0,0539 0,0619 0,0697 0,0774 0,0850 0,0925 0,0999							0,1072

                                / \                                             / \

0.05%	0.10%

Примечание: Уровень тревоги: уровень контаминации >0.05% при доверительном интервале 95%

Уровень действия: уровень контаминации 0.10% при доверительном интервале 95%

Уровень контаминации (%) вычисляется из выражения 100% = 100 (m/n), с использованием значений, приведенных в табл.4.1., где m = верхний 95%-ный доверительный интервал, n = число наполненных средой емкостей.

Мероприятия, рекомендуемые в случае превышения уровня действия при микробиологическом мониторинге среды:

1. Окружающая среда критической зоны (непосредственно контактирующая с продуктом).

	Уровень действия
	Количество жизнеспособных колоний	Первый этап	Второй этап	Третий этап
Седиментационный метод	0-1	а) Идентифицировать	а) Повторить тест при	Провести
(чашки Петри с питательным агаром)	очень редко 2	колонию б) Повторить тест в рабочих условиях	отсутствии людей б) Определить микробную контаминацию воздуха с помощью пробоотборника типа RCS или прочих импакторов и т.д. в) Определить общее количество частиц с помощью оптического счетчика частиц г) Провести смывы с поверхностей	DOP-тест подозрительных сборок фильтров
Динамический отбор проб воздуха (RCS, различные импакторы)	0-1 очень редко 2	а) Идентифицировать колонии б) Повторить тест в рабочих условиях	а) Повторить тест при отсутствии людей б) Определить общее количество частиц с помощью оптического счетчика частиц в) Провести смывы	Провести DOP-тест подозрительных сборок фильтров
Смывы с поверхностей	0-1 очень редко 2	а) Идентифицировать колонии б) Повторить дезинфекцию	а) Провести модифицированную операцию дезинфекции б) Увеличить время контакта дезраствора, его процентность или заменить антисептик в) Проверить результаты

2. Окружающая среда некритической зоны

	Уровень действия
	Количество жизнеспособных колоний	Первый этап	Второй этап	Третий этап
Седиментационный метод (чашки Петри с питательным агаром) + Динамический отбор проб воздуха (RCS, различные импакторы)	<=5 <=100 в куб. м	а) По возможности выявить источник б) Повторить тест в отсутствие людей Определить общее количество частиц с помощью оптического счеттчика частиц г) Провести смывы с поверхностей	а) Повторить тест б) Определить общее количество частиц с помощью оптического счетчика частиц в) Визуальная инспекция комнаты, DOP-тест всех фильтрующих сборок	а) Визуальная инспекция комнаты, DOP-тест всех фильтрующих сборок
Смывы	<= 5	Уровень тревоги	Уровень действия
			Первый этап	Второй этап
	на 25 кв. см	Повторить серию смывов (5 — 15 смывов)	а) Провести серию смывов (>=15) б) Провести общую уборку комнаты	а) Идентифицировать колонии б) Заменить дезинфицирующее вещество

ЛИТЕРАТУРА

«Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества: Санитарные правила СП 3.3.2.015-94, - М.»- Информационно — издательский центр Госкомсанэпиднадзора России, 1994.

«Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест»: Методические указания МУ 3.3.2.056-96., - М., Информационно — издательский центр Госкомсанэпиднадзора России, 1996.

«Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест. Приборы и методы». Методические рекомендации МУ-45-116, - М., 1997.

«Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования» ГОСТ Р 50766-95.

WHO Expert Committee on Biological Standartization. WHO Technical Reports Series 822. Forty — second Report., Annex 1. Good manufacturing practices for biological products., WHO, 1992.

The Rules Governing Medical Products in the European Community. Vol. IV. Guide to Good Manufacturing Practice for the Manufacturing of Medical Products, 1992.

Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. Center for Drugs and Biologics and Office of Regulatory Affairs, Food and Drug Administration., 1987.

Tecnical Monograph No. 2, «Validation of Aseptic Filling for Solution Drug Products», Parenteral Drag Association, Inc., 1980.

Federal Srandard Clean Room and Work Station requirements, Controlled Environment. FED-STD-209E, U.S. General Services Administration, 1992.

MCA Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers, HMSO, 1993.

Guide to GMP. MCA Proposals for Revision., 1993.

---