МР 3.3.1.0002-10. Иммунизация вакциной «Витагерпавак» (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов. Методические рекомендации

(утв. Роспотребнадзором 28.06.2010)

с момента утверждения

3.3.1 ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

ИММУНИЗАЦИЯ ВАКЦИНОЙ «ВИТАГЕРПАВАК» (ГЕРПЕТИЧЕСКАЯ КУЛЬТУРАЛЬНАЯ ИНАКТИВИРОВАННАЯ СУХАЯ) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ИНФЕКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ВИРУСАМИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА 1 И 2 ТИПОВ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ МР 3.3.1.0002-10

1. Разработаны ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН; ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора; НИИ Глазных болезней РАМН; РУДН, кафедра кожных и венерических болезней; ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

2. Утверждены и введены в действие Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 28 июня 2010 г.

1. Область применения

В настоящем документе изложены современные представления об инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, и дана характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 антигенных типов «Витагерпавак», полученных путем репродукции в культуре клеток Vero B для профилактики рецидивов хронической герпетической инфекции, представлен российский и международный опыт использования вакцины, даны медицинские показания и противопоказания к ее применению, побочные реакции на введение, а также порядок проведения вакцинации и ревакцинации этой вакциной.

Реализация положений методических рекомендаций направлена на усовершенствование профилактики рецидивов хронических форм заболеваний, обусловленных вирусом простого герпеса 1 и 2 типов.

Методические рекомендации предназначены для лечебно-профилактических учреждений независимо от организационно-правовых форм собственности и ведомственной принадлежности, осуществляющих в установленном порядке деятельность в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также для учреждений, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

2. Термины и сокращения

ХГИ — хроническая герпетическая инфекция

ВПГ — вирус простого герпеса

РГИ — рецидивирующая герпетическая инфекция

3. Общие положения

Инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса, является широко распространенным в мире заболеванием, 90,0% населения планеты являются носителями вируса простого герпеса. По прогнозам Всемирного банка информации проблема герпетической инфекции на ближайшее будущее определяется как «... глобальная проблема человечества», это требует всестороннего изучения заболевания и поиска наиболее эффективных средств для профилактики и лечения этой инфекции.

Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8% от всех вирусных заболеваний и занимает 2-е место после показателя смертности от гриппа (35,8%). Герпесвирусная этиология, обусловленная ВПГ-1 и ВПГ-2, прослеживается у 10,0% всех энцефалитов и 20,0% менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при энцефалитах герпетической этиологии составляет 80,0%. В России число госпитализированных больных с диагнозом ВПГ ежегодно превышает 2,5 млн. чел., а трудопотери исчисляются более 40 млрд. руб. в год. К офтальмологам ежегодно обращаются свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса и 60,0% больных от общего числа поражений роговицы. Больные с хроническими поражениями кожных покровов, вызванных вирусами герпеса, а также больные с генитальным герпесом составляют более 10,0% от всего населения России; в 2008 г. заболеваемость составила 18,1 на 100 тыс. населения.

Актуальность данной проблемы связана еще и с тем, что вирусы герпеса инициируют процессы атеросклероза; ассоциированы с онкологическими заболеваниями, неблагоприятно, порой фатально, действуют на течение беременности и родов, а также вызывают патологию у плода и новорожденных.

Имеются данные, что к 5-летнему возрасту около 60,0% детей уже инфицировано вирусом герпеса, а к 15 годам — почти 90,0% детей и подростков. Инфицированность и заболеваемость постоянно повышаются, опережая естественный прирост населения.

Источником заражения являются люди, инфицированные ВПГ, как с проявлениями болезни, так и без них. У зараженных людей ВПГ содержится в носоглоточной слизи, слезах, крови, моче, вагинальном секрете, сперме, менструальной крови, околоплодных водах.

ВПГ — это вирус сферической формы, состоящий из липопротеидов, белка, углеводов и ДНК. Внешняя оболочка защищает вирус от воздействия физических и химических факторов, участвует в прикреплении вируса к эпителиальной клетке человека. Из семейства герпесвирусов выделяется более 100 вирусов герпеса, 8 из них являются возбудителями инфекций у человека, включая вирусы простого герпеса.

Хроническая герпетическая инфекция — иммунодефицитное заболевание с пожизненной персистенцией вируса в клетках нервных ганглиев с нарушением функции как вегетативной, так и ЦНС, характеризуется периодическими обострениями с появлением клинических признаков («герпетических пузырьков»), локализующихся на постоянных для каждого больного местах — «Locus minoris resistentiae». Герпетические пузырьки поражают слизистые оболочки уретры, влагалища, шейки матки, а также слизистые оболочки полости рта, глаз, губ, гениталий, кожу, а при генерализации процесса — печень, мозг и другие органы. Высыпания в виде мелких (диаметром 0,1 см) напряженных пузырьков на отечном гиперемированном основании после инкубационного периода в 2 — 4 дня сопровождаются периодом нарастания местных клинических симптомов (покалывание, жжение), в отдельных случаях — общими клиническими симптомами (недомогание, слабость, повышение температуры). Очаг поражения без присоединения вторичной инфекции исчезает на 7 — 9 день бесследно.

Основные пути заражения:

1. контактный (через поцелуи, слюну);

2. воздушно-капельный (через общение и предметы обихода);

3. трансплацентарный (от матери к плоду);

4. половой (сексуальные контакты);

5. парентеральный (через инфицированные препараты крови и раневые герпетические поражения слизистой рта, глаз, гениталий, кожи).

ВПГ-1 вызывает поражение губ, носа, кожи, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, менингоэнцефалит. ВПГ-2 вызывает поражение гениталий, неонатальный герпес, диссеминированные формы. Заболевание протекает чаше в тяжелых формах, с ежемесячными обострениями.

Вакцина «Витагерпавак» (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин нет) на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки — Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Пятилетний опыт применения вакцины «Витагерпавак» на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ.

Результаты изучения противорецидивной терапии, проведенного за период от 3 до 5 лет у 3000 больных с часто рецидивирующими формами герпетической инфекции, показали, что рецидивы заболевания полностью прекратились у 1890 больных (63,0%), стали возникать достаточно реже у 810 (27,0%) и не изменилась частота рецидивов у 240 (8,0%) больных (А.Л. Тищенко). На примере изучения герпетических кератитов, иридоциклитов и кератоиридоциклитов показано, что в расчете на 1 больного частота возникновения рецидивов заболевания снижается в 3,2 раза после проведения вакцинации (А.А. Каспаров).

На кафедре кожных и венерических болезней Азербайджанского медицинского университета (г. Баку) показано преимущество применения вакцины «Витагерпавак» (г. Москва) перед используемой в практике симптоматической терапией. У 61 больного генитальным герпесом, с частотой рецидивов от 5 до 10 раз в год, результаты вакцинации показали, что через 6 мес. 38 человек (62,3%) прекратили лечение в связи с наступившим улучшением, у 20 человек (52,0%) из них симптомы болезни полностью отсутствовали, у 18 человек (48,0%) наблюдалось значительное улучшение. Длительность течения рецидивов уменьшилась в среднем с 8 дней до 2 — 3 дней, при этом рецидивы носили абортивный характер и выражались в снижении интенсивности субъективного и объективного симптомокомплекса продромального периода и периода вирусемии.

В исследованиях Л.А. Марченко (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН), проведенных у 200 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), уже через 6 мес. после вакцинации у 31,5% заболевших наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза — до 7 мес.), у 58,0% — улучшение (ремиссии увеличивались в 1,5 — 2 раза) и только у 10,5% больных терапевтический эффект был мало выражен или отсутствовал. Из 200 больных 77 были обследованы через 2 г. после регулярной, дважды в год, вакцинации. При этом у 40 больных (52,0%) клинические симптомы РГИ полностью отсутствовали. Подавляющее большинство из 200 больных прекратило лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации.

По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), после регулярного применения вакцины у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1 — 3 лет. 88 больных обследовались этими авторами через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение — у 24 человек, что соответствовало 75% больных РГИ.

При внедрении вакцины «Витагерпавак» (г. Москва) в практику здравоохранения были проведены шифрованные клинические испытания по утвержденной Комитетом по этике «Программе государственных клинических испытаний лекарственного препарата „Витагерпавак“, вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая». Далее изучались результаты вакцинации (О.А. Бархалева): внутрикожное введение вакцины не вызывало каких-либо выраженных общих или местных реакций, токсических проявлений и неблагоприятных побочных эффектов. После вакцинотерапии в течение 6 мес. у большинства больных отмечалось отсутствие клинических проявлений рецидивов ХГИ, отмечено увеличение длительности ремиссии, а также уменьшение длительности рецидивов.

Филогенетический анализ изменений генетических структур вирусов ВПГ-1 (штамм УС) и ВПГ-2 (штамм ВН), содержащихся в вакцине «Витагерпавак» (г. Москва), культивированных на клетках Vero B, показал максимальную схожесть последовательностей вирусов с последовательностями ВПГ из международной базы данных GenBank (Япония). Штаммы УС и ВН, адаптированные к линии клеток Vero B, имели меньше отличий от международных образцов, депонированных последовательностей референс-штаммов, чем штаммы, культивированные на других субстратах, в т.ч. ФЭК (М.М. Гараев, О.А. Бархалева). Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК-вируса в вакцине «Витагерпавак» обеспечивает высокую специфическую активность вакцины.

4. Характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 типов «Витагерпавак»

Вакцина «Витагерпавак» (г. Москва) представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток Vero B. В состав вакцины также входят: стабилизатор — сахароза в конечной концентрации 75 мг/мл и желатоза в конечной концентрации 10 мг/мл, остаточный формальдегид (инактиватор вируса), не более 200 мкг/мл, следы антибиотика гентамицина сульфата, не более 40 мкг/мл.

Лиофилизированная вакцина представляет собой аморфную массу от желтого до розового цвета, гигроскопична. Выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначена для внутрикожного введения. Одна прививочная доза — 0,2 мл. В упаковке — 5 флаконов и инструкция по применению. Срок годности — 2 г. Вакцина с истекшим сроком годности использованию не подлежит.

Транспортирование и хранение осуществляются в соответствии с санитарными правилами СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов» при температуре от 2 до 8 °C.

При использовании вакцины следует руководствоваться инструкцией по ее применению.

5. Иммуногенность

Вакцинация хронически инфицированных ВПГ людей сопровождается усилением в 3 — 4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета (реакции бласттрансформации лимфоцитов — РБТЛ), реакции задержки миграции лимфоцитов (РЗМЛ), тогда как высокий уровень B-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и связывания комплемента) остается неизменным. Усиление РБТЛ на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций).

Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало усиление специфической Т-киллерной активности лимфоцитов. Вакцинация способствует стимуляции высокой активности NK-клеток и прекращению вирусемии.

Как непосредственно после вакцинации, так и в отдаленные сроки (6 месяцев после вакцинации) вирусемию у обследованных больных методом ПЦР не обнаруживали, а методом МФА выявляли в лейкоцитах крови у 6 из 50 случаев.

У больных офтальмогерпесом проведение 2 курсов вакцинации в год способствовало повышению уровня IgA в слезной жидкости и не влияло на уровень специфических IgM и IgG в сыворотке крови.

Вакцина «Витагерпавак» (г. Москва, «ФИРМА „ВИТАФАРМА“) уже при первой вакцинации дает значительный иммунокорригирующий эффект, снижая степень иммунных расстройств с 3-й и 2-й до 1-й степени. Через 6 мес. после вакцинации иммунные расстройства соответствуют 1-й степени.»

Таким образом, проведенные многолетние клинико-вирусологические исследования по разработке и внедрению в практику инактивированной формалином дивакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2 показали ее выраженную активность в профилактике рецидивов ХГИ, обусловленную активацией реакций клеточного иммунитета и специфической десенсибилизацией.

6. Показания к применению и стратегия вакцинации

Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма.

Вакцинации подлежат:

• больные ХГИ (с клиническими проявлениями) и обострениями болезни (рецидивами) — чаще 3 раз в год;
• пожилые люди — на общих основаниях;
• ВИЧ-инфицированные пациенты в 1-й и 2-й стадии — до развития активной симптоматики СПИД.

Подбор пациентов и проведение вакцинации осуществляет лечащий врач, ответственный за проведение вакцинопрофилактики. Контроль за соблюдением условий вакцинации, а также транспортированием, хранением, учетом вакцины и возможных нежелательных реакций при проведении вакцинации возлагается на органы, осуществляющие государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

7. Порядок проведения вакцинации

При организации и проведении вакцинации необходимо руководствоваться нормативными и методическими документами в сфере организации и проведения иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также инструкцией по применению препарата (характеристика вакцины, способ и техника ее введения, медицинские противопоказания, побочные действия, условия хранения и транспортирования и т.д.).

Вакцинацию проводят в лечебных организациях (стационар, диспансер, поликлиника) под контролем врача. Вакцину применяют в стадии ремиссии, не ранее чем через 5 дней после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции; при офтальмогерпесе — не ранее чем через 1 мес.

Препарат вводят внутрикожно в область внутренней поверхности предплечья с помощью шприца в разовой дозе 0,2 мл (контроль — образование «лимонной корочки»).

Курс вакцинации при герпетической инфекции кожи и слизистых состоит из 5 инъекций, которые проводят с интервалом в 7 дней.

Больным с осложненной герпетической инфекцией (рецидивы — 1 и более раз в месяц) 2-ю и последующие инъекции повторяют с интервалом в 10 дней. Через 6 мес. проводят повторный курс вакцинации (5 инъекций).

Содержимое флакона растворяют в 0,3 мл растворителя (вода для инъекций приобретается в аптеке). Для этого растворитель с помощью шприца с иглой вносят во флакон с вакциной, который затем встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат должен представлять собой слегка опалесцирующую жидкость от бледно-желтоватого до розоватого цвета.

Опыт контролируемых клинико-лабораторных испытаний этой вакцины показал, что «Витагерпавак» (г. Москва) является активным, а в настоящее время единственным эффективным средством профилактики рецидивов болезни.

8. Противопоказания к применению специфической поливакцины «Витагерпавак» для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной ВПГ 1 и 2 типов

Противопоказаниями к применению вакцины «Витагерпавак» являются:

1. герпетическая инфекция в активной стадии (рецидив). Вакцинацию проводят не ранее чем через 5 дней с момента исчезновения клинических проявлений, при офтальмогерпесе — не ранее чем через 1 мес.;

2. острые инфекционные и неинфекционные заболевания;

3. хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации;

5. беременность;

6. аллергия к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов;

7. наличие активной симптоматики СПИД.

9. Побочные реакции

После введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции.

Местная реакция: гиперемия кожи диаметром до 2 см в течение первых суток и слабое кратковременное жжение являются нормальной реакцией организма на введение препарата.

Общая реакция может выражаться в незначительном повышении температуры, слабости, проходящих без лечения.

При возникновении более выраженных местных и общих реакций или обострении основного процесса вакцинацию следует прекратить. Вакцинация может быть продолжена после полного исчезновения клинических проявлений общей реакции на введение вакцины.

Все случаи более выраженных местных и общих реакций у больного должны быть обследованы врачом и занесены в медицинскую документацию.

10. Список литературы

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Грибенюк С.В. Герпес: этиология, диагностика, лечение. М.: Медицина, 1986. 351 с.

2. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Иммунопрофилактика рецидивирующего генитального герпеса инактивированной специфической вакциной «Витагерпавак»//Герпес. Баку: Азербайджанский медицинский университет, 2009.

3. Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин//Лечащий врач. 2009. № 3. С. 42 — 47.

---