МУК 4.1.3331-16. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой доли синтетических ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (тадалафила, варденафила и силденафила) в биологически активных добавках методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым и масс-спектрометрическим детектированием. Методические указания
Актуально на 02.11.2026.
Как цитировать: "МУК 4.1.3331-16. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой доли синтетических ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (тадалафила, варденафила и силденафила) в биологически активных добавках методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым и масс-спектрометрическим детектированием. Методические указания". МУК 4.1.3331-16. https://bukva.ai/docs/metodika-muk-4-1-3331-16
(утв. Роспотребнадзором 15.02.2016)
Утверждаю Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека — Главный государственный санитарный врач Российской Федерации А. Ю. Попова 15 февраля 2016 года
4.1 МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
МЕТОДИКА ИЗМЕРЕНИЙ МАССОВОЙ ДОЛИ СИНТЕТИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-5 (ТАДАЛАФИЛА, ВАРДЕНАФИЛА И СИЛДЕНАФИЛА) В БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВКАХ МЕТОДОМ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ С УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ И МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ МУК 4.1.3331-16
1. Разработаны: ФГБНУ «НИИ питания» (В.А. Тутельян, К.И. Эллер, В.В. Бессонов, И.Б. Перова, А.А. Жогова, А.П. Воробьев) и ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (С.В. Орлова, О.Г. Потанина, С.В. Горяинов, Е.А. Никитина, В.А. Ивлев, Г.А. Калабин).
2. Утверждены: руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защите прав потребителей и благополучия человека — Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой «15» февраля 2016 года.
1. Область применения
1.1. Настоящие методические указания (далее — МУК) предназначены для органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, осуществляющих контроль качества и безопасности продовольственного сырья и пищевых продуктов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, в том числе импортируемых в Российскую Федерацию, а также могут быть использованы другими испытательными лабораториями (центрами), осуществляющими контроль качества и безопасности биологически активных добавок к пище, аккредитованными в соответствии с требованиями Федерального закона от 28.12.2013 № 412-ФЗ «Об аккредитации в национальной системе аккредитации».
1.2. Настоящие МУК распространяются на исследования недекларированного добавления синтетических ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (тадалафила, варденафила и силденафила) в некоторых биологически активных добавках к пище и носят рекомендательный характер.
2. Общие положения
Настоящие МУК регулируют порядок определения синтетических ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (тадалафила, варденафила и силденафила) в БАД к пище методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее — ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим и масс-спектрометрическим детектированием в диапазоне измерений от 0,2 до 50 мг/г.
3. Краткая характеристика тадалафила, силденафила и варденафила
Силденафила цитрат CAS N: 171599-83-0;
Варденафила гидрохлорид CAS N: 330808-88-3.
Химические названия и химические формулы веществ:
1. Тадалафил — (6R,12aR)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метилпиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.
Химическая формула (рисунок 1);
Рисунок 1. Структурная формула тадалафила
2. Силденафил — (1-[[3-(6,7-Дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]пиперазин (в форме цитрата).
Химическая формула (рисунок 2);
Рисунок 2. Структурная формула силденафила
3. Варденафил — 1-[[3-(1,4-Дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин (в форме моногидрохлорида).
Химическая формула (рисунок 3).
Рисунок 3. Структурная формула варденафила
Тадалафил, силденафил, варденафил — фармацевтические препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции и являющиеся селективными ингибиторами специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозин монофосфата (цГМФ).
Данные фармацевтические препараты рекомендуется применять по назначению врача после сбора полного анамнеза и проведения тщательного урологического и общеклинического обследования, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также для исключения взаимодействия с другими принимаемыми пациентом фармацевтическими препаратами (в частности, органическими нитратами).
Существует проблема фальсификации, связанная с возможным недекларированным присутствием тадалафила, силденафила и варденафила в некоторых биологических активных добавках к пище (далее — БАД).
Физические свойства: тадалафил, силденафил и варденафил представляют собой белые кристаллические порошки с температурой плавления 276 — 279 °C, 185 — 187 °C и 191 — 193 °C соответственно. Тадалафил, силденафил и варденафил хорошо растворяются в метаноле.
УФ-спектр тадалафила в метанольном растворе характеризуется максимумом поглощения при длине волны 284 нм и 291 нм. Спектр метанольного раствора стандарта тадалафила приведен на рис. 4. Молекулярная масса тадалафила 389,4 г/моль, молярная экстинкция при максимуме поглощения \epsilon = 16500\text{л} \times \text{моль}^{- 1} \times \text{см}^{- 1} .
Рисунок 4. УФ-спектр раствора тадалафила в метаноле с концентрацией 16,0 мкг/мл
УФ-спектр силденафила (в форме цитрата) в метанольном растворе характеризуется максимумом поглощения при длине волны 292 нм. Спектр метанольного раствора стандарта силденафила приведен на рис. 5. Молекулярная масса силденафила 474,6 г/моль (силденафила цитрата 666,7 г/моль), молярная экстинкция при максимуме поглощения \epsilon = 13800\text{л} \times \text{моль}^{- 1} \times \text{см}^{- 1} .
Рисунок 5. УФ-спектр раствора силденафила в метаноле с концентрацией 14,7 мкг/мл
УФ-спектр варденафила (в форме гидрохлорида) в метанольном растворе характеризуется максимумом поглощения при длине волны 242 нм. Спектр метанольного раствора стандарта варденафила приведен на рис. 6. Молекулярная масса варденафила 488,6 г/моль (варденафила гидрохлорида 524,1 г/моль), молярная экстинкция при длине волны \lambda = 285\text{нм} \epsilon = 8610\text{л} \times \text{моль}^{- 1} \times \text{см}^{- 1} .
Рисунок 6. УФ-спектр раствора варденафила в метаноле с концентрацией 16,0 мкг/мл
4. Определение тадалафила, силденафила и варденафила методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическим и масс-спектрометрическим детектированием
4.1. Основные положения
4.1.1 Принцип метода.
Методика основана на определении тадалафила (далее — ТДЛ), силденафила (далее — СЛД) и варденафила (далее — ВРД) методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее — ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим детектором с подтверждением структуры с помощью масс-селективного детектора.
4.1.2. Метрологические характеристики метода, установленные для разных концентраций тадалафила, силденафила и варденафила в пробе, приведены в таблице 1.
4.2. Реактивы
Тадалафил (стандарт, не менее 99%);
Силденафила цитрат (стандарт, не менее 98%);
Варденафила гидрохлорид (стандарт, не менее 90%);
- метанол для ВЭЖХ;
- ацетонитрил для ВЭЖХ;
- вода дистиллированная, ГОСТ 6709-72;
- раствор формиата аммония 5М или формиат аммония квалификации ХЧ;
4.3. Средства измерений, испытательное оборудование и лабораторная посуда
- система жидкостной хроматографии, оснащенная насосом, УФ-спектрофотометрическим детектором на диодной матрице и масс-детектором;
- хроматографическая колонка для обращенно-фазовой хроматографии с силикагелем, химически связанным с октадецилсиланом (линейные размеры 250 мм x 4,6 мм, размер частиц 5 мкм);
- центрифуга для пробирок объемом не менее 1,5 см3 и относительной силой центрифугирования (RCF) не менее 10000;
- ультразвуковая водяная баня;
- pH-метр;
- весы лабораторные аналитические с наибольшим пределом взвешивания 110 г и дискретностью 0,0001 г, класс точности специальный (I) по ГОСТ Р 53228-2008;
- колбы мерные наливные объемом 50, 100, 500 и 1000 см3 по ГОСТ 1770-74;
- стаканы по ГОСТ 25336-82 вместимостью 500 см3;
- цилиндры мерные лабораторные с носиком 2-го класса точности вместимостью 100 и 500 см3 по ГОСТ 1770-74;
- пипетки 1-2-2-1, 1-2-2-2, 1-2-2-5 по ГОСТ 29227-91 (ИСО 835-1-81);
- автоматические пипетки с переменным объемом 0,1 — 1,0 см3;
- полимерные пробирки объемом 1,5 см3 с герметичной крышкой.
4.4. Отбор проб
Для учета специфики отбора проб отдельных видов продуктов, следует руководствоваться действующей нормативно-технической документацией по отбору проб для определения токсичных элементов для каждого конкретного вида продукции.
4.5. Подготовка к определению
4.5.1 Приготовление раствора стандарта тадалафила.
Навеску тадалафила около 20 мг (здесь и далее: точная навеска) помещают в мерную колбу на 100 см3, добавляют 70 см3 метанола, перемешивают до полного растворения, доводят объем до метки метанолом и перемешивают, получая раствор хранения с концентраций 200 мкг/мл.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение 6-ти месяцев.
4.5.2. Приготовление рабочего раствора стандарта тадалафила с концентрацией 20 мкг/см3 (срок хранения 14 дней).
Мерной пипеткой переносят 5 см3 раствора хранения стандарта тадалафила в мерную колбу на 50 см3, доводят объем до метки метанолом и перемешивают.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение не более 2-х недель. Концентрацию рабочего раствора подтверждают с помощью УФ-спектрофотометрии, используя коэффициент молярной экстинкции при \lambda = 284\text{нм} :
Cm = \frac{D}{\epsilon} (\text{г}/\text{л}) ,
где D — оптическая плотность раствора,
\epsilon — коэффициент молярной экстинкции тадалафила (16500 л x моль-1 x см-1)
Пересчет на концентрацию C в мг/л проводится по формуле:
C = Cm * 1000 * 389,4 (в упрощенном виде C = 23,6 * D, мг/л)
4.5.3 Приготовление раствора стандарта силденафила.
Навеску силденафила цитрата около 28 мг (соответствует 20 мг силденафила) помещают в мерную колбу на 50 см3, добавляют 30 см3 метанола, перемешивают до полного растворения, доводят объем до метки метанолом и перемешивают, получая раствор хранения с концентрацией 400 мкг/мл.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение не более 6-ти месяцев.
4.5.4. Приготовление рабочего раствора стандарта силденафила с концентрацией 40 мкг/см3 (срок хранения 14 дней).
Мерной пипеткой переносят 5 см3 раствора хранения стандарта силденафила в мерную колбу на 50 см3, доводят объем до метки метанолом и перемешивают.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение не более 2-х недель. Концентрацию рабочего раствора подтверждают с помощью УФ-спектрофотометрии, используя коэффициент молярной экстинкции при \lambda = 292\text{нм} .
Расчет концентрации рабочего раствора проводят аналогично пункту 4.5.2.
При величине коэффициента молярной экстинкции для силденафила \epsilon = 13800\text{л} \times \text{моль}^{- 1} \times \text{см}^{- 1} и молекулярной массе 474,6 г/моль концентрация рабочего раствора равна:
4.5.5 Приготовление стандартного раствора варденафила.
Навеску варденафила гидрохлорида около 24 мг (соответствует 20 мг варденафила) помещают в мерную колбу на 50 см3, добавляют 30 см3 метанола, перемешивают до полного растворения, доводят объем до метки метанолом и перемешивают, получая раствор хранения с концентрацией 400 мкг/мл.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение не более 6-ти месяцев.
4.5.6. Приготовление рабочего раствора стандарта варденафила с концентрацией 40 мкг/см3 (срок хранения 14 дней).
Мерной пипеткой переносят 5 см3 раствора хранения стандарта варденафила в мерную колбу на 50 см3, доводят объем до метки метанолом и перемешивают.
Приготовленный раствор хранят при температуре 5 — 8 °C в течение не более 2-х недель.
Расчет концентрации рабочего раствора проводят аналогично пункту 4.5.2.
При величине коэффициента молярной экстинкции для варденафила \epsilon = 8610\text{л} \times \text{моль}^{- 1} \times \text{см}^{- 1} и молекулярной массе 488,6 г/моль концентрация рабочего раствора равна:
4.5.7 Приготовление подвижной фазы.
Для приготовления раствора формиата аммония с концентрацией 10 ммоль в стакан объемом 500 см3 отмеривают 400 см3 воды дистиллированной и, тщательно перемешивая, прибавляют 1,0 см3 5М раствора формиата аммония. Содержимое переносят в мерную колбу на 500 см3, доводят водой дистиллированной до метки и перемешивают.
При использовании формиата аммония квалификации ХЧ навеску массой 630 мг переносят в мерную колбу объемом 1000 см3, доводят водой дистиллированной до метки и тщательно перемешивают до полного растворения навески.
Для приготовления подвижной фазы в мерную колбу объемом 1000 см3 отмеривают 400 см3 раствора формиата аммония с концентрацией 10 ммоль, и, тщательно перемешивая, добавляют 600 см3 ацетонитрила до метки. Подвижную фазу фильтруют под вакуумом с применением мембранного фильтра с диаметром пор 0,45\mu\text{м} <*>.
<*> При необходимости допускается корректировка соотношения компонентов подвижной фазы с целью обеспечения удовлетворительного разрешения.
4.5.8 Подготовка образца к анализу.
При анализе БАД таблетированные формы (5 таблеток) подвергают измельчению, в случае капсулированных препаратов содержимое 5 капсул извлекают из оболочки (при необходимости оболочки капсул измельчают и добавляют к содержимому капсул). Таким же способом можно подвергнуть анализу сырье для производства БАД или оболочки капсул (5 — 10 капсул) <*>. На анализ берется навеска усредненного образца, соответствующая массе 1,0 г. После взвешивания, навеску пробы помещают в мерную колбу на 100 см3, добавляют 100 см3 смеси метанол:вода (6:4, v:v) (объем V). Экстракцию проводят на ультразвуковой бане при комнатной температуре в течение 20 мин. Отбирают 1,5 см3 экстракта в центрифужную пробирку. Пробирку центрифугируют в течение 10 мин с относительной силой центрифугирования (RCF) не менее 10000. Надосадочную жидкость анализируют с помощью ВЭЖХ.
<*> В случае высоких концентраций ингибиторов ФДЭ-5 («зашкаливание» на хроматограмме) из объема V (100 см3) отбирают аликвоту в 10 см3 и разбавляют смесью метанол:вода (6:4, v:v) в № раз. Разбавление учитывают в конечной формуле расчета концентрации (пункт 4.7).
4.6. Обнаружение и количественное определение
4.6.1 Условия проведения ВЭЖХ.
Условия проведения ВЭЖХ приведены в таблице 2.
| Параметр | Значение |
| Насос: | |
| - состав подвижной фазы <*> | Водный раствор формиата аммония с концентрацией 10 ммоль (40%) — ацетонитрил (60%) |
| - режим элюирования | Изократическое элюирование |
| - скорость потока | 0,5 см3/мин |
| Инжектор | |
| - объем ввода | 0,010 см3 |
| Термостат колонок | |
| - температура | 30 °C |
| Детектирование | Диодно-матричное спектрофотометрическое При \lambda = 284\text{нм} и \lambda = 292\text{нм} |
| Хроматографические характеристики методики | |
| - примерное время удерживания, мин. (tR) | Около 8 мин (тадалафил), Около 10 мин (варденафил) Около 11 мин (силденафил) |
<*> При необходимости допускается корректировка соотношения компонентов подвижной фазы с целью обеспечения удовлетворительного разрешения.
4.6.2. Условия детектирования на времяпролетном масс-спектрометрическом детекторе.
Условия детектирования на времяпролетном масс-спектрометрическом детекторе приведены в таблице 3.
4.6.3. Условия детектирования на тройном квадрупольном масс-спектрометрическом детекторе.
Условия детектирования на тройном квадрупольном масс-спектрометрическом детекторе приведены в таблице 4.
4.6.4 Идентификация ТДЛ, СЛД и ВРД.
Идентификацию компонентов на хроматограмме осуществляют путем сравнения с абсолютным временем удерживания, УФ-спектрами и массами (характеристичными «переходами») соответствующих стандартов.
Типичные хроматограммы и масс-спектры приведены на рисунках 7 - 11.
Рисунок 7. УФ-хроматограмма смеси стандартов тадалафила, варденафила и силденафила, \lambda = 292,8\text{нм} (колонка Protecol HPH125-C18, 250*4,6 мм, размер частиц 5 мкм)
Рисунок 8. Хроматограмма выделенных ионов тадалафила m/z
390.1423, варденафила m/z 489.2241 и силденафила m/z
475.2085 (колонка Protecol HPH125-C18, 250*4,6 мм, размер частиц 5 мкм)
Рисунок 9. Масс-спектр ионизации электрораспылением тадалафила
Рисунок 10. Масс-спектр ионизации электрораспылением варденафила
Рисунок 11. Масс-спектр ионизации электрораспылением силденафила
Рисунок 12. Спектр МС/МС [M+H]+ тадалафила
Рисунок 13. Спектр МС/МС [M+H]+ варденафила
Рисунок 14. Спектр МС/МС [M+H]+ силденафила
4.7. Обработка результатов измерения
Расчет содержания в образце ТДЛ, СЛД и ВРД проводят по формуле:
X = \frac{S_{\text{ТДЛ }(\text{ВРД},\text{СЛД })} \times C \times V \times N}{m_{\text{навески}} \times S_{\text{СТД}}}
X — количество ТДЛ, СЛД или ВРД в образце, мг/г;
SТДЛ(ВРД,СЛД) — площадь ТДЛ, СЛД или ВРД в образце, полученная с помощью УФ-спектрофотометрического детектора;
SСТД — площадь стандарта ТЛД, СЛД или ВРД, полученная с помощью УФ-спектрофотометрического детектора;
V — объем раствора пробы, см3;
C — концентрация стандарта ТЛД, СЛД или ВРД, мг/см3;
mнавески — навеска образца, взятая на анализ, г.
N — коэффициент разбавления пробы
Результат анализа представляют в виде:
(X \pm \Delta) мг/г при вероятности P = 0,95, где
X — среднее арифметическое результатов определений, признанных приемлемыми, мг/кг;
\Delta — граница абсолютной погрешности, мг/кг;
\Delta = \frac{\delta \cdot X}{100} , где
\delta — граница относительной погрешности методики (показатель точности в соответствии с диапазоном концентраций, табл. 1), %.
В случае, если содержание компонента менее нижней границы диапазона определяемых концентраций, результат анализа представляют в виде:
«содержание вещества в пробе менее 0,2 мг/г». <*>
<*> — 0,2 мг/г — предел обнаружения.
4.8. Контроль результатов измерений
4.8.1 Проверка приемлемости результатов параллельных определений.
Определение содержания тадалафила, силденафила и варденафила в каждом образце проводится в 2-х параллельных измерениях. Вывод о допустимости расхождения между параллельными измерениями определяют на основании предела повторяемости (r) по формуле:
\frac{2 \cdot |X_{1} - X_{2}| \cdot 100}{(X_{1} + X_{2})} \leq r
где X1, X2 - результаты параллельных определений, мг/г
При превышении расчетного значения предела повторяемости (r), измерение следует провести заново, используя свежеприготовленную пробу.
4.8.2 Проверка лабораторной воспроизводимости
Вывод о допустимости расхождения между разными лабораторными измерениями одной и той же пробы определяют на основании предела воспроизводимости (R) по формуле:
\frac{2 \cdot |X_{1} - X_{2}| \cdot 100}{(X_{1} + X_{2})} \leq R
где X1, X2 - результаты разных лабораторных определений, мг/г
При превышении расчетного значения предела воспроизводимости (R), измерение следует провести заново, используя новую пробу.
4.8.3. Оперативный контроль проведения измерения с использованием метода добавок.
Периодичность контроля погрешности измерений зависит от количества рабочих измерений за контролируемый период и определяется планами контроля.
Образцами контроля являются рабочие пробы БАД к пище (содержащие тадалафил (силденафил или варденафил) в концентрации не менее нижнего предела количественного определения. Пробу разделяют ее на две равные части. Одну оставляют без изменений, а к другой добавляют стандартный раствор тадалафила (силденафила или варденафила) в таком количестве, чтобы его массовая доля увеличилась на 50 — 100%. Добавка должна вводиться в пробу перед началом пробоподготовки.
Обе пробы анализируют в точном соответствии с прописью методики и получают результаты анализа исходной пробы и пробы с добавкой.
Алгоритм проведения оперативного контроля погрешности с использованием метода добавок состоит в сравнении результата контрольного определения, равного разности между результатом контрольного измерения пробы с добавкой (C'рк), пробы без добавки (Cрк) и величиной добавки (Cдобрк) с нормативом оперативного контроля (K). Норматив оперативного контроля (K) рассчитывают по формуле:
K = \sqrt{(C\text{рк} \times \sigma)^{2} + (C'_{\text{рк}} \times \sigma)^{2}}
Решение об удовлетворительной погрешности принимается при выполнении следующего условия:
|C'проба — Cпроба — Cдоб| <= K
При превышении норматива оперативного контроля погрешности эксперимент повторяют с использованием другой пробы.
5. Интерпретация результатов анализа
Метод ВЭЖХ-УФ-спектрофотометрии предоставляет необходимый предел обнаружения и достаточную селективность анализа. При получении отрицательных результатов ВЭЖХ-УФ анализа образец рассматривается как свободный от наличия остатков тадалафила, силденафила или варденафила.
При положительных результатах ВЭЖХ-УФ анализа необходимо обязательное подтверждение наличия тадалафила, силденафила или варденафила с помощью ВЭЖХ-масс-спектрометрии.
6. Требования к квалификации персонала
К выполнению измерений и обработке их результатов допускают специалистов, имеющих высшее или среднее специальное образование, имеющих опыт работы в химическо-аналитической лаборатории, владеющих методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и навыками в области хроматомасс-спектрометрии.
7. Требования охраны труда
При выполнении анализов необходимо соблюдать требования охраны труда при работе с химическими реактивами по ГОСТ 12.1.007-76 и ГОСТ 12.4.103-83.
Помещение, в котором проводят анализы, должно быть оборудовано общей приточно-вытяжной вентиляцией по ГОСТ 12.4.021-75.
Электробезопасность при работе с электроустановками — по ГОСТ 12.2.007.0-75 и по ГОСТ Р 12.1.019-2009.
Организация обучения работающих безопасности труда — по Постановлению Минтруда РФ и Минобразования РФ от 13 января 2003 года № 1/29 «Об утверждении Порядка обучения по охране труда и проверки знаний требований охраны труда работников организаций».
Помещение лаборатории должно соответствовать требованиям пожарной безопасности по постановлению Правительства РФ от 25 апреля 2012 года № 390 «О противопожарном режиме» и иметь средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009.
Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать норм, установленных ГОСТ 12.1.005-88.
8. Условия проведения измерений
Условия измерений (температура, влажность, напряжение сети, атмосферное давление и пр.) должны соответствовать требованиям, изложенным в паспортах или иных документах на используемое оборудование, материалы и реактивы.
9. Список использованной литературы
1. Федеральный закон от 30.03.1999 № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения».
2. СП 1.1.1058-01 «Организация и проведение производственного контроля за соблюдением санитарных правил и выполнением санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий».
3. СП 1.1.2193-07 «Изменения и дополнения к СП 1.1.1058-01 „Организация и проведение производственного контроля за соблюдением санитарных правил и выполнением санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий“.»
4. СанПиН 2.3.2.1290-03 «Гигиенические требования к организации производства и оборота биологически активных добавок к пище (БАД)».
5. ГОСТ Р 8.563-2009 ГСИ. Методики (методы) измерений.
6. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения.
7. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 2. Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений.
8. ГОСТ Р ИСО 5725-5-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 5. Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений.
9. Tadalafil (англ.). Drugs.com.
10. Тадалафил. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
11. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil — Labels updated with NAION information. FDA Statement. United States Food and Drug Administration, 8 July 2005 (англ.). WHO Pharmaceuticals Newsletter 2005, No. 03.