МУК 4.1.3318-15. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида монометилсульфонат (иматиниба мезилат) в воздухе рабочей зоны методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методические указания
Актуально на 02.11.2026.
Как цитировать: "МУК 4.1.3318-15. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Методика измерений массовой концентрации 4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида монометилсульфонат (иматиниба мезилат) в воздухе рабочей зоны методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Методические указания". МУК 4.1.3318-15. https://bukva.ai/docs/metodika-muk-4-1-3318-15
(утв. Роспотребнадзором 24.12.2015)
Утверждаю Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации А. Ю. Попова 24 декабря 2015 года
4.1 МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
МЕТОДИКА ИЗМЕРЕНИЙ МАССОВОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ 4-[(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-N-[4-МЕТИЛ-3-[[4- (3-ПИРИДИНИЛ)-2-ПИРИМИДИНИЛ]АМИНО]ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДА МОНОМЕТИЛСУЛЬФОНАТ (ИМАТИНИБА МЕЗИЛАТ) В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ МЕТОДОМ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ МУК 4.1.3318-15
Сборник методических указаний «Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (выпуск 57) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ) и является обязательным при осуществлении санитарного контроля.
Включенные в данный сборник методические указания по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.016-79 «Воздух рабочей зоны. Требования к методикам измерения концентраций вредных веществ» с изм. 1, ГОСТ 12.1.005-88 «ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» с изм. 1, ГОСТ Р 8.563-09 «Государственная система обеспечения единства измерений. Методики (методы) измерений», ГОСТ Р ИСО 5725-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений».
Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в гигиенических нормативах ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» и ГН 2.2.5.2308-07 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» и дополнениях к ним.
Методические указания по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для лабораторий центров гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научно-исследовательских институтов и других заинтересованных министерств и ведомств.
Методические указания подготовлены коллективом авторов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицины труда» (Л.Г. Макеева — руководитель, Н.С. Горячев, Е.М. Малинина, Е.Н. Грицун, Н.Л. Полуэктова).
Разработаны сотрудниками ООО «Алгама» (Н.П. Сергеюк), ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Н.Г. Иванов), АО «ВНЦ БАВ» (М.И. Голубева, Л.И. Крымова).
Свидетельство о государственной метрологической аттестации № 01.00225/205-5-15.
1. Назначение и область применения
Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерений массовой концентрации иматиниба мезилата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,001 — 0,01 мг/м3.
Методические указания носят рекомендательный характер.
2. Характеристика вещества
2.1. Физико-химические свойства
Эмпирическая формула: C29H31N7O·CH4SO3.
Регистрационный номер CAS: 220127-57-1.
Иматиниба мезилат — белый или почти белый кристаллический порошок, температура плавления 222 — 227 °C, легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле.
Агрегатное состояние в воздухе — аэрозоль.
2.2. Токсикологическая характеристика
Иматиниба мезилат — противолейкозный цитостатический препарат, умеренно опасен при поступлении внутрь, может оказывать местное раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, оказывает выраженное системное токсическое действие на организм (гематотоксическое, нейротоксическое, гепатотоксическое и нефротоксическое), обладает иммунодепрессивным, тератогенным, мутагенным и канцерогенным действием, нарушает репродуктивную функцию.
Для иматиниба мезилата ПДК в воздухе рабочей зоны не устанавливается, в перечень ПДК иматиниба мезилата вносится с пометкой «++», 1 класс опасности. Контроль иматиниба мезилата в воздухе рабочей зоны следует проводить на уровне чувствительности метода не менее 0,001 мг/м3.
3. Погрешность измерений
При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации иматиниба мезилата метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).
Метрологические характеристики
4. Метод измерений
Измерение массовой концентрации иматиниба мезилата выполняют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым спектрофотометрическим (УФ) детектированием. Метод основан на разделении иматиниба мезилата и других компонентов анализируемой смеси на хроматографической колонке, заполненной сорбентом с последующей регистрацией иматиниба мезилата с помощью ультрафиолетового детектора. Сигнал детектора прямо пропорционален концентрации иматиниба мезилата.
Измерение проводят при длине волны 230 нм.
Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.
Минимально определяемое количество иматиниба мезилата в анализируемом объеме раствора пробы — 0,005 мкг.
Нижний предел измерения массовой концентрации иматиниба мезилата в воздухе 0,001 мг/м3 (при отборе 1 000 дм3 воздуха).
Метод специфичен в условиях приготовления препаративных форм на основе иматиниба мезилата. Измерению не мешают вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, аэросил (кремния диоксид коллоидный), магния стеарат.
5. Средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы
5.1. Средства измерений
5.2. Реактивы
| Иматиниба мезилат с содержанием основного вещества не менее 98,0% в пересчете на сухое вещество | НД 42-11729-06 |
|---|---|
| Ацетонитрил, осч | ТУ 6-09-14-2167-84 |
| Спирт метиловый, хч | ГОСТ 6995-77 |
| Натрий дигидрофосфат, ч | ГОСТ 245-76 |
| Триэтиламин, ч | ТУ 6-09-1496-77 |
| Вода дистиллированная | ГОСТ 6709-72 |
| Вода особо чистая | ТУ 6-09-2502-77 |
Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.
5.3. Вспомогательные устройства и материалы
| Фильтры аналитические аэрозольные гидрофильные на основе ацетилцеллюлозы с площадью рабочей поверхности 20 см2 (фильтры) | ТУ 95-1892-89 |
|---|---|
| Фильтродержатели | ТУ 95.72.05-77 |
| Мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм | ТУ 9471-002-10471723-03 |
| Бюксы стеклянные, СВ 24/10 | ГОСТ 25336-82 |
| Палочки стеклянные | ГОСТ 25336-82 |
| Воронки химические | ГОСТ 25336-82 |
| Ультразвуковая ванна УВМ-5 | ТУ 25-7401 |
| Иономер лабораторный с пределом pH от -1 до +19 ед. | ГОСТ 22261-76 |
| Дистиллятор | ГОСТ Р 50444 |
| Шкаф сушильный | ТУ 61-1-721-79 |
Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.
6. Требования безопасности
6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1.
6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.
6.3. При выполнении измерений с использованием жидкостного хроматографа соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-09 и инструкцией по эксплуатации прибора.
6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313-03 и ГН 2.2.5.2308-07.
7. Требования к квалификации оператора
К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.
8. Требования к условиям измерений
8.1 Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:
- <a id="p100124"></a>температура воздуха (20 +/- 5) °C;
- <a id="p100125"></a>атмосферное давление (84 - 106) кПа;
- <a id="p100126"></a>относительная влажность воздуха, не более 80%.
8.2. Выполнение измерений с использованием жидкостного хроматографа проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.
9. Подготовка к выполнению измерений
Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка жидкостного хроматографа, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.
9.1. Приготовление растворов
9.1.1. Основной раствор иматиниба мезилата с массовой концентрацией 1 000 мкг/см3 готовят растворением (0,05000 +/- 0,00015) г иматиниба мезилата в смеси ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) в мерной колбе вместимостью 50 см3. Растворы устойчивы в течение 7 дней при температуре не более 8 °C.
9.1.2. Рабочий раствор иматиниба мезилата № 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см3 готовят разбавлением 5,0 см3 основного раствора иматиниба мезилата смесью ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) в мерной колбе вместимостью 50 см3. Растворы устойчивы в течение 7 дней при температуре не более 8 °C.
9.1.3. Рабочий раствор иматиниба мезилата № 2 с массовой концентрацией 10 мкг/см3 готовят разбавлением 5,0 см3 рабочего раствора иматиниба мезилата № 1 смесью ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) в мерной колбе вместимостью 50 см3. Растворы устойчивы в течение 7 дней при температуре не более 8 °C.
9.1.4 Приготовление смеси воды особо чистой и ацетонитрила в соотношении 1:1 (по объему)
В мерной колбе вместимостью 500 см3 смешивают 250 см3 ацетонитрила и 250 см3 воды особо чистой.
Смесь хранят в герметичной стеклянной посуде в холодильнике в течение 1 месяца.
9.1.5 Приготовление раствора A
В мерной колбе вместимостью 500 см3 смешивают 300 см3 спирта метилового и 200 см3 ацетонитрила.
Раствор A хранят в герметичной стеклянной посуде в холодильнике в течение 1 месяца.
9.1.6 Приготовление подвижной фазы
В мерную колбу вместимостью 1 000 см3 помещают 1,65 г натрия дигидрофосфата и растворяют в 550 см3 воды особо чистой, доводят до pH 8,0 триэтиламином, прибавляют 450 см3 раствора A и перемешивают. Перед использованием подвижную фазу фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют.
Подвижную фазу хранят в герметичной стеклянной посуде при температуре не более 8 °C в течение 1 месяца.
9.2. Подготовка жидкостного хроматографа
Подготовку жидкостного хроматографа проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.
Проверка пригодности хроматографической системы.
Хроматографическая система считается пригодной, если выполняется следующее условие: относительное стандартное отклонение, рассчитанное для площади пика иматиниба мезилата, должно быть не более 2%.
9.3. Установление градуировочной характеристики
Градуировочную характеристику, выражающую зависимость площади пиков (приборные единицы) от содержания иматиниба мезилата в хроматографируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по методу абсолютной калибровки по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии растворов согласно табл. 2.
Растворы для установления градуировочной характеристики при определении иматиниба мезилата
Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.
На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см3 наносят рабочий раствор иматиниба мезилата № 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см3 и рабочий раствор иматиниба мезилата № 2 с массовой концентрацией 10 мкг/см3 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5 м3 приливают по 5 см3 смеси ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 см3. Фильтры повторно обрабатывают 5 см3 смеси ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки и доводят объем до 10,0 см3 смесью ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему). Далее растворы фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм в хроматографические виалы.
Инжектируют в хроматограф по 0,05 см3 каждого из градуировочных растворов.
По полученным данным строят градуировочную характеристику зависимости площади пика (приборные единицы) от содержания иматиниба мезилата в хроматографируемом объеме (мкг).
9.4. Условия хроматографирования градуировочных смесей и анализируемых проб
Подвижная фаза с pH 8,0, содержащая 1,65 г натрия дигидрофосфата, 550 см3 воды особо чистой, 450 см3 раствора A.
Допускается изменять профиль градиента для достижения соответствия критериям пригодности хроматографической системы.
9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики
Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа.
Для контроля стабильности используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовой концентрацией исследуемого вещества в начале, середине и в конце диапазона измерений по п. 9.3 и анализируют в точном соответствии с методикой.
Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:
\frac{|S_{\text{изм}} - S_{\text{гр}}| \cdot 100}{S_{\text{гр}}} \leq \text{К}_{\text{гр}}, где (1)
Sизм, Sгр — значение площади пика (приборные единицы) иматиниба мезилата в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике соответственно;
Кгр — норматив контроля, \text{К}_{\text{гр}} = 0,5 \cdot \delta , где
\pm \delta — границы относительной погрешности, % (табл. 1).
Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.
Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для градуировочной характеристики, предусмотренной методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики прибор градуируют заново.
9.6. Отбор проб воздуха
Отбор проб следует проводить с учетом требований ГОСТ 12.1.005-88 «ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» (с изменением 1) и Руководства Р.2.2.2006-05 (приложение 9, обязательное) «Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны», раздел 2 «Контроль соответствия максимальным ПДК».
Одновременно отбирают две параллельные пробы.
Воздух аспирируют через фильтр, помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации иматиниба мезилата на уровне 0,001 мг/м3 необходимо отобрать не менее 1 000 дм3 воздуха в течение 10 мин.
Отобранные пробы хранят в бюксе в течение трех суток.
10. Выполнение измерений
Фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс, приливают 5 см3 смеси ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему) и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную колбу вместимостью 10 см3. Фильтр повторно обрабатывают 5 см3 смеси ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему), оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтр тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют и доводят объем до 10,0 см3 смесью ацетонитрила и воды особо чистой в соотношении 1:1 (по объему).
Далее растворы фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм в хроматографические виалы.
Хроматографический анализ выполняют в тех же условиях, что и хроматографирование градуировочных растворов.
Регистрируют не менее двух хроматограмм для каждой пробы, соблюдая все условия, требуемые для градуировки хроматографической системы.
Количественное определение содержания иматиниба мезилата (в мкг) в анализируемом объеме раствора пробы проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.
11. Вычисление результатов измерений
Массовую концентрацию иматиниба мезилата в воздухе рабочей зоны C, мг/м3, вычисляют по формуле:
\text{С } = \frac{a \cdot B}{\text{б} \cdot V_{20}} , где (2)
а — содержание иматиниба мезилата в хроматографируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;
B — общий объем раствора пробы, см3;
б — хроматографируемый объем раствора пробы, см3;
V20 — объем воздуха, отобранный для анализа (дм3) и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).
За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:
\frac{2 \cdot |C_{1} - C_{2}| \cdot 100}{(C_{1} + C_{2})} \leq r, где (3)
C1, C2 - результаты параллельных определений массовой концентрации иматиниба мезилата в воздухе рабочей зоны, мг/м3;
r — значение предела повторяемости, % (табл. 1).
Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.
12. Оформление результатов анализа
Результат количественного химического анализа представляют в виде:
\overline{C} \pm 0,01 \cdot \delta \cdot \overline{C}, при P = 0,95, где
\overline{C} — среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м3;
\pm \delta — границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).
Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: «массовая концентрация иматиниба мезилата менее 0,001 мг/м3 (более 0,01 мг/м3)».
13. Контроль результатов измерений
13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости
Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:
а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;
б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).
Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.
Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD0,95 по формуле:
\frac{2 \cdot |C_{\text{ср}1} - C_{\text{ср}2}| \cdot 100}{(C_{\text{ср}1} + C_{\text{ср}2})} \leq CD_{0,95}, где (4)
Cср1, Cср2 — средние значения массовой концентрации иматиниба мезилата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м3;
CD0,95 — значение критической разности, % (табл. 1).
Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 (п. 5.3.3).
При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.4).
13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории
Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.
Периодичность контроля стабильности результатов выполнения измерений регламентируют в Руководстве по качеству лаборатории.
Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.
При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.
ПРИВЕДЕНИЕ ОБЪЕМА ВОЗДУХА К СТАНДАРТНЫМ УСЛОВИЯМ
Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре 293 К (20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм рт. ст.):
V_{20} = \frac{V_{t} \cdot 293 \cdot P}{(273 + t) \cdot 101,33} , где
Vt — объем воздуха, отобранный для анализа, дм3;
P — барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);
t — температура воздуха в месте отбора пробы, °C.
Для удобства расчета V20 следует пользоваться таблицей коэффициентов (прилож. 2). Для приведения воздуха к стандартным условиям надо умножить Vt на соответствующий коэффициент.
КОЭФФИЦИЕНТЫ ДЛЯ ПРИВЕДЕНИЯ ОБЪЕМА ВОЗДУХА К СТАНДАРТНЫМ УСЛОВИЯМ
УКАЗАТЕЛЬ ОСНОВНЫХ СИНОНИМОВ, ТЕХНИЧЕСКИХ, ТОРГОВЫХ И ФИРМЕННЫХ НАЗВАНИЙ ВЕЩЕСТВ
| 1. Бикалутамид | 91 |
|---|---|
| 2. Бортезомиб | 58 |
| 3. Валсартан | 83 |
| 4. Детралекс | 42 |
| 5. Ивабрадина гидрохлорид | 50 |
| 6. Иматиниба мезилат | 67 |
| 7. Кетопрофен | 18 |
| 8. Кларитромицин | 76 |
| 9. Кораксан | 50 |
| 10. Флокумафен | 25 |
| 11. Эверолимус | 33 |