Клинические рекомендации «Болезнь Гоше»

(одобрены Минздравом России)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E75.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2024

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2026

ID: 834

Разработчик клинической рекомендации

• Национальное гематологическое общество
• Российское общество детских онкологов и гематологов
• Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии «Российское общество рентгенологов и радиологов»
• Ассоциация травматологов-ортопедов России
• Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений»

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БГ — болезнь Гоше

ЗФТ — заместительная ферментная терапия

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

СРТ — субстратредуцирующая терапия

УЗИ — ультразвуковое исследование

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

Термины и определения

B-D-глюкоцереброзидаза ( \beta - \text{глюкозидаза} ) — лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше — перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70 — 80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера — колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика — методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) — метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

Субстратредуцирующая терапия — это метод лечения лизосомных болезней накопления, направленный на подавление продукции субстрата — глюкоцереброзида (в случае болезни Гоше), откладывающегося в цитоплазме макрофагов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Гоше — наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности \beta - D - \text{глюкоцереброзидазы} ( \beta - \text{глюкозидазы} ) — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1 - 5]. Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена \beta - D - \text{глюкоцереброзидазы} , в хромосомной области 1q22 [3, 4]. Присутствие биаллельных патогенных вариантов гена GBA сопровождается снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) — перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

1. Хроническая активация макрофагальной системы;

2. Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:100 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:45 [7]. Распространенность болезни Гоше среди взрослого населения России в 2019 году составила 1:360 000 [8], распространенность заболевания среди детского населения в 2015 году составила 0,32:100 000 детского населения [9].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Рубрика E75.2 — Другие сфинголипидозы.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:

• тип I — без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с БГ [10];

- тип II (острый нейронопатический) — встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);

• тип III (хронический нейронопатический) — объединяет более разнородную группу пациентов, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом БГ и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце — «бессимптомные» пациенты (10 — 25%), на другом — больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов [7].

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к терапии противоэпилептическими препаратами [11 - 13]. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6 — 15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания — медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с БГ III типа может достигать 12 — 17 лет, в единичных случаях — 30 — 40 лет.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основные клинические проявления БГ включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия — селезенка может быть увеличена в 5 — 80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений [14 - 16].

Гепатомегалия — размеры печени обычно увеличиваются в 2 — 4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30 — 50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка — в 7 — 8 раз [4, 14, 15].

Цитопенический синдром — наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у пациентов не наблюдается [4, 14, 15, 17].

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов — эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов [4, 18, 19]. Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при БГ I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов [15, 20]. У пациентов БГ III типа костная патология проявляется в виде деформаций грудной клетки и выраженного кифосколиоза с наличием или отсутствием костных болей и костных кризов [21 - 23].

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах БГ у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта, миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, экстрапирамидную ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагию, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции, поведенческие изменения, эпизоды психоза [4, 15].

Поражение легких встречается у 1 — 2% пациентов, при БГ I типа при длительном отсутствии специфического лечения, преимущественно, у перенесших спленэктомию, при БГ II и III типов вне зависимости от размеров селезенки в дебюте заболевания, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии [4, 15].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Предварительный диагноз болезни Гоше устанавливается на основании характерной клинической картины (спленомегалия и/или гепатомегалия, 1 — 3 ростковая цитопения, признаки вовлечения костно-суставной системы, см. раздел 1.6) и обнаружения многочисленных клеток Гоше в цитологических и/или гистологических препаратах костного мозга. Окончательный диагноз БГ верифицируется результатами энзимодиагностики — исследования бета-глюкоцереброзидазы клеток крови и результатами молекулярно-генетического исследования (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше), выявляющего биаллельную мутацию гена глюкоцереброзидазы (GBA) [4, 15].

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется при сборе анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на болезнь Гоше обратить внимание на наличие и выраженность наиболее распространенных проявлений заболевания с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения степени тяжести заболевания [7, 24 - 29]:

- семейный анамнез (наличие установленного диагноза болезни Гоше или характерных симптомов заболевания у родственников), национальность (распространенность болезни Гоше выше в популяции евреев ашкенази);

• симптомы астении: слабость, утомляемость, низкая переносимость физической нагрузки;
• симптомы, ассоциированные с наличием тромбоцитопении и/или коагулопатии: спонтанный кожно-слизистый геморрагический синдром, кровотечения после хирургических или стоматологических вмешательств;
• симптомы, ассоциированные с наличием гепатоспленомегалии: жалобы на увеличение живота в объеме, тяжесть в животе;
• симптомы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы: сведения о костных кризах в анамнезе, наличии патологических переломов, болевого синдрома в костях и суставах, нарушения походки;
• симптомы, ассоциированные с наличием легочной гипертензии (у больных, перенесших спленэктомию): одышка, утомляемость при физической нагрузке, дискомфорт в грудной клетке, синкопальные состояния;
• данные о спленэктомии в анамнезе;
• симптомы, ассоциированные с поражением нервной системы (у взрослых пациентов при болезни Гоше III типа): глазодвигательная апраксия, сходящееся косоглазие, миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, экстрапирамидная ригидность.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов с подозрением на болезнь Гоше оценить следующие факторы с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения степени тяжести заболевания [7, 24 - 29]:
• состояние питания: индекс массы тела (для пациентов с БГ характерен дефицит массы тела);
• наличие бледности кожных покровов, спонтанного кожно-слизистого геморрагического синдрома;
• наличие и степень увеличения размеров селезенки и печени, наличие рубца после спленэктомии;
• поражение костно-суставной системы: нарушение формы костей, длины конечностей, подвижности суставов, наличие местных симптомов воспаления (при подозрении на костный криз);
• клинические и аускультативные признаки легочной гипертензии: акроцианоз, изменение пальцев рук по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин по типу «часовых стекол», набухание яремной вены, акцент и расщепление II тона сердца над легочной артерией, шум трикуспидальной недостаточности.
• признаки вовлечения нервной системы: глазодвигательная апраксия, сходящееся косоглазие, экстрапирамидная ригидность (при подозрении на болезнь Гоше III типа).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БГ для верификации диагноза проведение:
• энзимодиагностики — исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови [4, 19];
• молекулярно-генетической диагностики болезни Гоше — поиск мутаций в гене GBA (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) [4, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарии: исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови — диагноз БГ подтверждается при снижении активности фермента ниже референсных значений. Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания.

Молекулярно-генетическая диагностика болезни Гоше (комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) позволяет верифицировать диагноз БГ в случае выявления биаллельных патогенных вариантов гена GBA.

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и/или цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга позволяет выявить патогномоничные для болезни Гоше многочисленные макрофаги, перегруженные липидами — клетки Гоше. Однако наличие или отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга не является критерием подтверждения или исключения диагноза болезни Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона. Вместе с тем, отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга может отражать технические особенности приготовления мазка: клетки Гоше легко разрушаются и/или присутствуют на периферии мазка — в зонах, обычно не подвергающихся просмотру.

У взрослых пациентов с подозрением на БГ цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и/или цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга проводятся, как правило, до энзимодиагностики (исследования бета-глюкоцереброзидазы клеток крови) поскольку имеет целью исключить диагноз гемобластоза или неопухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся сходной клинической симптоматикой (гепатоспленомегалия и цитопения) и встречающихся в общей популяции населения гораздо чаще, чем БГ. У детей, напротив, болезненное исследование костного мозга целесообразно проводить только после получения результатов энзимодиагностики, выявивших нормальную активность глюкоцереброзидазы и, таким образом, исключивших диагноз БГ, частота которой в детской популяции выше, чем частота гемобластозов [30].

• Рекомендуется: проведение всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ для определения степени тяжести БГ и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ, следующих рутинных исследований:
• общий (клинический) анализ крови, развернутый [15, 16, 31];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

• общий (клинический) анализ мочи [32 - 35];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

• анализ крови биохимический общетерапевтический:
• исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови с целью исключения синдрома холестаза на фоне специфической инфильтрации печени при болезни Гоше [36]
• определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови для исключения цитолитического синдрома на фоне специфической инфильтрации печени при болезни Гоше [36, 37];
• исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови с целью исключения нарушения белково-синтетической функции печени на фоне специфической инфильтрации при болезни Гоше [36];
• исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови с целью исключения нарушения липидного обмена, как отражения активности болезни Гоше [38 - 41];
• исследование уровня глюкозы в крови c целью исключения инсулинорезистентности и сахарного диабета [41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

• исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом с целью выявления характерных для болезни Гоше изменений метаболизма железа, ассоциированных с активностью заболевания [42, 43];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

• определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови с целью исключения влияние дефицитного состояния на степень цитопении у пациентов с болезнью Гоше [44, 45];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

• коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови, исследование агрегации тромбоцитов) для исключения сопутствующей коагулопатиии и тромбоцитопатии [46 - 49];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

- определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови с целью дифференциальной диагностики — для исключения цитопении и/или спленомегалии обусловленной ВИЧ инфекцией [50];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

• определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови с целью дифференциальной диагностики — для исключения цитопении и/или спленомегалии обусловленной ВИЧ инфекцией [51, 52];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

• определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови с целью дифференциальной диагностики — для исключения цитопении, обусловленной вирусным гепатитом [53, 54];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

• определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови с целью дифференциальной диагностики — для исключения цитопении, спленомегалии и поражения костей склелета, обусловленных сифилисом [55];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

- Исследование уровня иммуноглобулинов в крови. Исследование уровня иммуноглобулина A в крови. Исследование уровня иммуноглобулина M в крови. Исследование уровня иммуноглобулина G в крови. Исследование уровня парапротеинов в крови [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется: всем пациентам с БГ для определения степени тяжести заболевания и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ, проведение следующих инструментальных исследований:
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с определением исходных размеров и структуры печени и селезенки, ультразвуковое исследование почек [57, 58];
• рентгенография или компьютерная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: рентгенография бедренной кости (с двух сторон), рентгенография коленного сустава (с двух сторон), рентгенография тазобедренного сустава (с двух сторон) — с целью сокращения лучевой нагрузки необходимо выполнять в рамках одного исследования, компьютерная томография костей (бедренные кости с двух сторон), компьютерная томография сустава (бедренные и коленные суставы с двух сторон) — с целью сокращения лучевой нагрузки необходимо выполнять в рамках одного исследования [59 - 61];
• магнитно-резонансная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) — бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) — коленные и тазобедренные суставы) [58, 60 - 62];
• магнитно-резонансная томография органов брюшной полости или компьютерная томография органов брюшной полости с определением объемов органов [58, 62]
• регистрация электрокардиограммы [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

2.5 Иные диагностические исследования

• Рекомендуется пациентам по показаниям проведение дополнительных исследований для определения сопутствующей патологии, которые включают:

- Эхокардиография — у пациентов, перенесших спленэктомию, и при подозрении на БГ III типа [65].

• Эзофагогастродуоденоскопия — при наличии диспепсии, болей в животе или признаков портальной гипертензии [66, 67].
• Рентгенография пораженной части костного скелета и/или компьютерная томография костей (пораженная область скелета) при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах [68].
• Рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости — обязательные исследования при наличии патологических переломов костей в анамнезе [69].
• Компьютерная томография органов грудной полости — для исключения очагово-инфильтративных изменений бронхолегочной системы [70].

Для эхокардиографии, рентгенографии, компьютерной томографии — Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Для эзофагогастродуоденоскопии — Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4

Комментарии: в качестве дополнительного маркера активности БГ используется гликозилсфингозин (lyso-Gb1) — биомаркер, представляющий собой деацилированную форму глюкозилцерамида. Концентрация lyso-Gb1 в плазме пациентов с болезнью Гоше коррелирует с клиническими показателями тяжести заболевания, объемом селезенки и печени, фактом спленэктомии (выше у спленэктомированных больных), наличием неврологических проявлений (значительно выше у пациентов с нейронопатическими формами). Концентрация lyso-Gb1, как правило, снижается в ответ на проведение патогенетической терапии и, обычно, достигает плато через 3 — 4 года лечения. В отличии от хитотриозидазы и хемокина CLL18, гликозилсфингозин характеризуется 100% чувствительностью и специфичностью в отношении болезни Гоше, повышение его концентрации выше отрезной точки не описано при других заболеваниях, в том числе из группы лизосомных болезней накопления. Значение концентрации гликозилсфингозина может использоваться в качестве дополнительного показателя в индивидуальной программе комплексной оценки активности болезни Гоше, особенно у спленэктомированных пациентов [71 - 74].

Консультации специалистов

• Рекомендуется: всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ проведение консультаций специалистов для диагностики возможной сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ: врача-гематолога и врача-гастроэнтеролога (при цитопеническом, геморрагическом и гепатолиенальном синдромах); врача-травматолога-ортопеда и врача-ревматолога (при наличии симптомов поражения костно-суставной системы — оссалгии, артралгии, костные кризы, рентгенологические изменения костей); врача-невролога и врача-офтальмолога (для уточнения типа болезни Гоше, при наличии неврологической симптоматики и специфических мутаций/генотипов, а также в связи с повышенной частотой развития болезни Паркинсона у пациентов с БГ); врача-генетика (при подозрении на другую наследственную патологию и для медико-генетического консультирования семьи); врача-оториноларинголога (при частых носовых кровотечениях); врача-эндокринолога (при задержке физического и полового развития) [50, 63, 64, 75 - 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Болезнь Гоше — первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная ЗФТ [4, 20, 48]. К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше ферментными препаратами составляет около 30 лет, ЗФТ является «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Многолетний зарубежный и отечественный опыт применения ЗФТ при БГ позволяет говорить о ее исключительной эффективности и высокой безопасности. В 2013 г. был опубликован анализ эффективности ЗФТ, который включил более 750 пациентов, получавших терапию имиглюцеразой** в течение 10 лет. Было показано, что подавляющее большинство пациентов достигают целей лечения БГ: у 90% больных нормализуется концентрация гемоглобина; более 90% пациентов, имеющих исходную глубокую тромбоцитопению, демонстрируют значительное повышение количества тромбоцитов (количество тромбоцитов < 60 x 109/л через 10 лет терапии зарегистрировано только у 1% больных); у 97% пациентов регистрируется уменьшение размеров селезенки (в среднем в 4 раза) [85].

В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7 — 14 высокозатратных нозологий» с 2007 г.

При оценке эффективности патогенетической терапии ориентируются на цели лечения болезни БГ, которые включают [86]:

• стабильное повышение концентрации гемоглобина (> 120 г/л у мужчин, > 110 г/л у женщин);
• повышение количества тромбоцитов (до нормальных значений у спленэктомированных больных и до количества, достаточного для профилактики геморрагического синдрома, у неспленэктомированных больных);
• уменьшение размеров селезенки до объема, не превышающего 8 норм; уменьшение размеров печени на 30 — 40% от исходного;
• прекращение болей в костях, предупреждение развития остеонекрозов и повышение минеральной плотности костей;

Согласно данным международного регистра болезни Гоше (ICGG), через 4 года ЗФТ 41% пациентов достигают всех целей лечения болезни Гоше и 77% пациентов — всех целей, за исключением одной (чаще, размеров селезенки) [87].

Показаниями к началу заместительной ферментной терапии у взрослых пациентов служат:

• клинически значимая, стойкая цитопения; при этом требуют исключения цитопении, обусловленные другими заболеваниями, например, тромбоцитопения, ассоциированная с хроническими вирусными инфекциями и/или циррозом печени, анемии, обусловленные дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты;
• клинические и радиологические признаки поражения костей; жалобы на оссалгии и/или артралгии должны быть подтверждены радиологической и/или МРТ-картиной, типичной для БГ (инфильтрация костного мозга, некрозы, патологические переломы); колбы Эрленмейера не являются основанием для назначения заместительной ферментной терапии;
• клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия (у спленэктомированных пациентов);
• симптомы поражения легких и других жизненно важных органов в отсутствии других очевидных причин их поражения [10, 14].

В РФ зарегистрированы 4 ферментных препарата для терапии болезни Гоше:

• 2 ферментных препарата имиглюцеразы** — синтезируются клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков (производства Джензайм, компания Санофи, США, и АО «ГЕНЕРИУМ», РФ);
• велаглюцераза альфа** — производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.
• талиглюцераза альфа** — синтезируется генетически модифицированными растительными клетками.

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендуется всем пациентам, при наличии показаний (клинически значимая, стойкая цитопения; клинические и радиологические признаки поражения костей; клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия; симптомы поражения легких и других жизненно важных органов, обусловленные болезнью Гоше), пожизненная заместительная ферментная терапия ферментными препаратами (A16AB по АТХ-классификации) — аналогами глюкоцереброзидазы человека (имиглюцераза**, велаглюцераза альфа**, талиглюцераза альфа**) [31, 88].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии: имиглюцераза**, велаглюцераза альфа** и талиглюцераза альфа** предоставляются пациентам в рамках государственной программы «14 высокозатратных нозологий». Форма выпуска лекарственных препаратов имиглюцеразы** и велаглюцеразы альфа** — флаконы по 400 Ед, талиглюцеразы альфа — 200 Ед. Путь и частота введения — внутривенное введение лекарственных препаратов каждые 2 недели (2 раза в месяц). Содержимое каждого флакона растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором натрия хлорида** для внутривенных инъекций до общего объема 100 — 200 мл. Внутривенное введение лекарственных препаратов проводят в течение 1 — 2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 и 3 типов.

Стартовая доза ферментных препаратов является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг массы тела с частотой введения — каждые 2 недели (2 раза в месяц). При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.

• Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа назначение начальной дозы имиглюцеразы**/велаглюцеразы альфа**/#талиглюцеразы альфа**, составляющей 30 Ед/кг массы тела x 2 раза в месяц [31, 89 - 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарии: в отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) стартовая доза ферментных препаратов у взрослых пациентов может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Решение о модификации дозы (повышение или снижение) или о смене препарата (неэффективность или непереносимость) пациентам любого возраста, получающим ЗФТ, принимается Экспертным советом, созданным 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

• Рекомендуется взрослым пациентам с болезнью Гоше I типа, достигшим целей лечения, переход на поддерживающую дозу ферментных препаратов в виде внутривенных инфузий (#имиглюцераза**, #велаглюцераза альфа**, #талиглюцераза альфа**): 15 Ед/кг x 2 раза в месяц или на поддерживающий режим заместительной ферментной терапии (#имиглюцераза**, #велаглюцераза альфа**): 15 — 20 Ед/кг x 1 раз в месяц [92 - 95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарии: режим и доза поддерживающей терапии определяется индивидуально на основании анализа совокупности клинических (исходная тяжесть БГ, достижение целей лечения, наличие и характер сопутствующих заболеваний) и социальных факторов (возраст, трудовая деятельность, приверженность к лечению и др.). Эффективность и безопасность поддерживающего режима заместительной ферментной терапии показаны в рамках протокола клинической апробации (N 18-1, 2015 г.): увеличение интервалов между инфузиями ферментных препаратов до 4 недель у пациентов, достигших целей лечения, не привело к клинически значимому ухудшению лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с активностью БГ, на протяжении последующих 12 — 36 месяцев наблюдения [92].

• Рекомендуется взрослым пациентам с легкой и умеренно тяжелой формой БГ, как альтернативный способ лечения — субстратредуцирующая терапия (СРТ), направленная на подавление продукции субстрата — глюкоцереброзида, откладывающегося в цитоплазме макрофагов [96 - 99].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарии: преимуществом СРТ является прием таблетированных препаратов внутрь, вместо в/в инфузий ферментных препаратов при ЗФТ. С 2006 по 2015 гг. прошли клинические исследования (2 — 3 фазы) нового лекарственного препарата СРТ — элиглустата, которые показали его высокую эффективность, хорошую переносимость и долгосрочную (8 лет) безопасность применения, сопоставимые с таковыми при ЗФТ.

В 2014 — 2015 гг. элиглустат был зарегистрирован в США и ЕС как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа. В 2016 г. элиглустат был зарегистрирован в РФ. НМИЦ гематологии располагает 15-летним опытом применения элиглустата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой болезни Гоше без клинически значимой сопутствующей патологии, в том числе патологии сердца. По нашим наблюдениям, элиглустат является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения болезни Гоше I типа у взрослых.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется пациентам проведение хирургического ортопедического лечения при наличии необратимых поражений и хронических инфекций костно-суставной системы [100 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарии: Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются врачами-травматологами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с БГ, при участии врачей-гематологов, врачей-радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного пациента. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений.

• Не рекомендуется пациентам с БГ проведение спленэктомии [19, 31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарии: при установленном диагнозе БГ проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения лечебно-диагностической спленэктомии у пациентов молодого возраста с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно предварительно провести энзимодиагностику для исключения БГ.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

• Рекомендуется пациентам с БГ с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов реабилитация в санаториях ортопедического профиля: услуги по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями опорно-двигательной системы, лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов [104 - 106].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 3)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактики БГ, как наследственного метаболического заболевания, не существует.

Рекомендуется проведение пациентам с БГ:

1. Медико-генетическое консультирование семей с детьми, страдающими болезнью Гоше, и взрослых пациентов с БГ при планировании семьи и рождения детей [107]

2. Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) с целью своевременного решения вопроса и прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с БГ II — III типов [108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

• Рекомендуется всем пациентам с БГ динамическое наблюдение, включающее периодические осмотры специалистов, лабораторные (общий (клинический) анализ крови развернутый, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня железа в сыворотке крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки в крови, исследование насыщения трансферрина железом и инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), магнитно-резонансная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) — бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) — коленные и тазобедренные суставы)), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и режима ЗФТ и СРТ (Табл. 1 и Табл. 2) [25, 26, 36, 38 - 42, 44, 58 - 61, 109, 110]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарии: для оценки эффективности лечения и коррекции дозы ферментных препаратов 1 раз в 1 — 3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: врач-терапевт, врач-гематолог, врач-радиолог, врач-травматолог-ортопед, врач-невролог, врач-кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше.

Таблица 1. Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

	Пациенты, не получающие ЗФТ		Пациенты, получающие ЗФТ
			Цели лечения не достигнуты		Цели лечения достигнуты	В период изменения дозы или развития клинических осложнений
	Каждые 12 мес.	Каждые 12 — 24 мес.	Каждые 3 — 6 мес.	Каждые 12 мес.	Каждые 12 — 24 мес.
Осмотр врача-гематолога	X		X		X	X
Общий (клинический) анализ крови развернутый	X		X		X	X
Анализ крови биохимический общетерапевтический	X		X		X	X
Исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследования уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом				X		X
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) или компьютерная томография органов брюшной полости		X		X	X	X
Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) — бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) — коленные и тазобедренные суставы		X		X	X	X

6. Организация оказания медицинской помощи

Заместительную ферментную терапию пациенты с БГ получают амбулаторно. Обеспечение ферментными препаратами происходит в рамках реализации постановления Правительства Российской Федерации от 26.11.2018 № 1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и IV типов, апластической анемией неуточненной, наследственным дефицитом факторов II (фибриногена), VII (лабильного), X (Стюарта-Пауэра), лиц после трансплантации органов и (или) тканей».

Показания для плановой госпитализации:

• При установлении диагноза болезни Гоше — госпитализация с целью оценки степени тяжести заболевания и определения показаний к заместительной ферментной терапии
• Оценка эффективности лечения и коррекция дозы ферментных препаратов 1 раз в 1 — 3 года;
• Необходимость ортопедического лечения;
• Необходимость хирургических вмешательств;
• Наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний.

Показания для экстренной госпитализации:

• Необходимость оказания экстренной помощи при острой хирургической патологии и травмах;
• Срочное начало заместительной ферментной терапии

Показания к выписке пациента из стационара:

• Улучшение состояния больного
• Окончание контрольного обследования

Для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование пациента в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; первичное обследование детей — в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России или ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Прогноз

При болезни Гоше I типа — прогноз благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких) [1 - 3, 16, 19, 31].

При болезни Гоше II и III типов — прогноз неблагоприятный [17].

7.2 Ошибки и необоснованные назначения

1. Повторное получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени и/или селезенки при помощи лапароскопии) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны [15, 19, 31].

2. Оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита [15, 19, 31].

3. Назначение глюкокортикоидов с целью купирования цитопенического синдрома [15, 19, 31].

4. Назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» [15, 19, 31].

5. Проведение спленэктомии [15, 19, 31].

7.3 Болезнь Гоше и беременность

Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения БГ. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными врачами-акушерами-гинекологами совместно с врачом-гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза [111].

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови и/или молекулярно-генетическая диагностика болезни Гоше — поиск мутаций в гене GBA (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше при постановке диагноза	4	C
2	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый	3	C
3	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) или компьютерная томография органов брюшной полости	5	C
4	Проведена консультация врача-травматолога-ортопеда при наличии патологии костно-суставной системы	5	C
5	Проведена магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) — бедренных костей, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) — коленных и тазобедренных суставов	5	C
6	Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический: исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня глюкозы в крови	4	C
7	Проведено лечение ферментными препаратами при наличии показаний: клинически значимая, стойкая цитопения; клинические и радиологические признаки поражения костей; клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия; симптомы поражения легких и других жизненно важных органов, обусловленные болезнью Гоше	1	A

Список литературы

1. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 2. М.: Ньюдиамед, 2003. 202 — 205 p.

2. К.Д. К. Наследственные болезни обмена веществ. 2005. 20 — 22 p.

3. Horowitz M. et al. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: Structure and evolution//Genomics. 1989.

4. Futerman A.H., Zimran A. Gaucher disease//Gaucher Disease. 2006.

5. Pastores G.M. et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease//Semin Hematol. 2004.

6. Boven L.A. et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages//Am J Clin Pathol. 2004.

7. Futerman A.H., Zimran A. Gaucher disease//Gaucher Disease. 2006.

8. Р.В. П. Динамика лабораторных показателей, отражающих активность макрофагальной системы, у пациентов с болезнью Гоше на фоне патогенетической терапии. Дис. канд. мед. наук. 2020. 105 p.

9. Movsisyan G.B. et al. Demographic, Clinical and Genetic Characteristics of Child Gaucher Disease Patients in Russia: Pediatric Register Data//Pediatric pharmacology. 2016.

10. Mikosch P. Editorial: Gaucher disease//Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010.

11. Gupta N. et al. Type 2 Gaucher disease: Phenotypic variation and genotypic heterogeneity//Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2011.

12. Huang W.J., Zhang X., Chen W.W. Gaucher disease: A lysosomal neurodegenerative disorder//Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015.

13. Weiss K. et al. The clinical management of type 2 Gaucher disease//Molecular Genetics and Metabolism. 2015.

14. Mankin H.J., Rosenthal D.I., Xavier R. Current concepts review gaucher disease: New approaches to an ancient disease: New approaches to an ancient disease//Journal of Bone and Joint Surgery — Series A. 2001.

15. Е.А. Л. Болезнь Гоше. М.: Литерра, 2011. 54 p.

16. Zimran A. et al. Gaucher disease: Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients//Medicine (United States). 1992.

17. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease//Am J Hematol. 2010. Vol. 85, № 7. P. 472 — 476.

18. Wenstrup R.J. et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: A review//British Journal of Radiology. 2002.

19. Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. канд. мед. наук. 2013. 142 p.

20. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher's disease: Clinical features and natural history//Baillieres Clin Haematol. 1997.

21. Erikson A. Gaucher disease — Norrbottnian type (III). Neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment.//Acta Paediatr Scand Suppl. 1986.

22. Grabowski G.A., Zimran A., Ida H. Gaucher disease types 1 and 3: Phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry//American Journal of Hematology. 2015.

23. Tylki — Szymañska A. et al. Neuronopathic Gaucher disease: Demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry//J Inherit Metab Dis. 2010.

24. Mankin H.J., Rosenthal D.I., Xavier R. Current concepts review gaucher disease: New approaches to an ancient disease: New approaches to an ancient disease//Journal of Bone and Joint Surgery — Series A. 2001.

25. Лукина Е.А. Болезнь Гоше: 10 лет спустя. Общество с ограниченной ответственностью «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА,» 2021. 56 p.

26. Zimran A. et al. Gaucher disease: Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients//Medicine (United States). 1992.

27. Wenstrup R.J. et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: A review//British Journal of Radiology. 2002.

28. Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. канд. мед. наук. 2013. 142 p.

29. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher's disease: Clinical features and natural history//Baillieres Clin Haematol. 1997.

30. Mariani S. et al. Gaucher Disease and Myelofibrosis: A Combined Disease or a Misdiagnosis//Acta Haematol. 2018.

31. Zimran A. How I treat Gaucher disease//Blood. 2011.

32. Santoro D., Rosenbloom B.E., Cohen A.H. Gaucher disease with nephrotic syndrome: response to enzyme replacement therapy.//Am J Kidney Dis. 2002.

33. Becker-Cohen R. et al. A comprehensive assessment of renal function in patients with Gaucher disease//American Journal of Kidney Diseases. 2005.

34. Morimura Y. et al. Gaucher's disease, type I (adult type), with massive involvement of the kidneys and lungs//Virchows Archiv. 1994.

35. Chander P.N., Nurse H.M., Pirani C.L. Renal involvement in adult Gaucher's disease after splenectomy//Arch Pathol Lab Med. 1979.

36. Starosta R.T. et al. Liver involvement in patients with Gaucher disease types I and III//Mol Genet Metab Rep. 2020.

37. Пономарев Р.В., Модел С.В., Авербух О.М., Гаврилов А.М., Галстян Г.М., Лукина Е.А. Прогрессирующая легочная гипертензия у пациента с болезнью Гоше I типа//Терапевтический архив. 2017. Vol. 89, № 10. P. 71 — 74.

38. Cohen I.J., Yaniv I., Baris H. Diagnosis of severe Type 1 Gaucher's disease before irreversible damage occurs: iiiis HDL cholesterol the answer?: Correspondence//British Journal of Haematology. 2010. Vol. 150, № 1.

39. de Fost M. et al. Low HDL cholesterol levels in type I Gaucher disease do not lead to an increased risk of cardiovascular disease//Atherosclerosis. 2009. Vol. 204, № 1. P. 267 — 272.

40. Le N.A. et al. Abnormalities in lipoprotein metabolism in Gaucher type 1 disease//Metabolism. 1988.

41. Ka³u¿na M. et al. Endocrine and metabolic disorders in patients with Gaucher disease type 1: A review//Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019.

42. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease//Am J Hematol. 2010.

43. Regenboog M. et al. Hyperferritinemia and iron metabolism in Gaucher disease: Potential pathophysiological implications//Blood Rev. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 30, № 6. P. 431 — 437.

44. Zimran A. How I treat Gaucher disease//Blood. 2011. Vol. 118, № 6. P. 1463 — 1471.

45. Zimran A. et al. Survey of hematological aspects of Gaucher disease//Hematology. 2005. Vol. 10, № 2.

46. Deghady A. et al. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease in children//Pediatr Hematol Oncol. 2006.

47. Öztürk G. et al. Coagulopathy in Gaucher disease.//Indian journal of pediatrics. 1998.

48. Billett H.H., Rizvi S., Sawitsky A. Coagulation abnormalities in patients with Gaucher's disease: Effect of therapy//Am J Hematol. 1996. Vol. 51, № 3.

49. Mitrovic M. et al. Haemostatic abnormalities in treatment-nave patients with Type 1 Gaucher's disease//Platelets. 2012. Vol. 23, № 2.

50. ДАВЫДКИН И.Л. Х.Р.К., Д.О.Е., К.И.В., Н.Л.А., С.Т.Ю., К.С.П. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ: ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ?//УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ. 2012. № 1. P. 28 — 33.

62. Andrade-Campos M. et al. The utility of magnetic resonance imaging for bone involvement in Gaucher disease. Assessing more than bone crises//Blood Cells Mol Dis. 2018.

63. Ponomarev R. V. et al. Progressive pulmonary hypertension in a patient with type 1 Gaucher disease//Ter Arkh. 2017.

64. Solanich X. et al. Myocardial infiltration in Gaucher's disease detected by cardiac MRI//Int J Cardiol. 2012.

65. Elstein D. et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in Gaucher's disease//Lancet. 1998.

66. Bandyopadhyay R., Bandyopadhyay S., Maity P.K. Gaucher's disease presenting with portal hypertension//Indian Pediatr. 2011.

67. Kim Y.M. et al. Case report of unexpected gastrointestinal involvement in type 1 Gaucher disease: Comparison of eliglustat tartrate treatment and enzyme replacement therapy//BMC Med Genet. 2017. Vol. 18, № 1.

68. Simpson W.L. Imaging of gaucher disease//World J Radiol. 2014.

69. Lebel E. et al. Bone density changes with enzyme therapy for Gaucher disease//J Bone Miner Metab. 2004.

70. de Farias L. de P.G. et al. Pulmonary involvement in gaucher disease//Radiologia Brasileira. 2017.

71. Hurvitz N. et al. Glucosylsphingosine (Lyso-gb1) as a biomarker for monitoring treated and untreated children with gaucher disease//Int J Mol Sci. 2019. Vol. 20, № 12. P. 1 — 9.

72. Rolfs A. et al. Glucosylsphingosine is a highly sensitive and specific biomarker for primary diagnostic and follow-up monitoring in gaucher disease in a non-jewish, caucasian cohort of gaucher disease patients//PLoS One. 2013.

73. Murugesan V. et al. Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease//Am J Hematol. 2016. Vol. 91, № 11. P. 1082 — 1089.

74. Savostyanov K. et al. Glucosylfingosine (Lyso-GL1) may be the primary biomarker for screening Gaucher disease in Russian patients//Mol Genet Metab. 2019.

75. Baldini M. et al. Skeletal involvement in type 1 Gaucher disease: Not just bone mineral density//Blood Cells Mol Dis. 2018.

76. Andrade-Campos M. et al. The utility of magnetic resonance imaging for bone involvement in Gaucher disease. Assessing more than bone crises//Blood Cells Mol Dis. 2018.

77. Mikosch P., Hughes D. An overview on bone manifestations in Gaucher disease//Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010.

78. Mullin S. et al. Neurological effects of glucocerebrosidase gene mutations//European Journal of Neurology. 2019.

79. Simchen M.J. et al. Impaired platelet function and peripartum bleeding in women with Gaucher disease//Thromb Haemost. 2011.

80. Geens S., Kestelyn P., Claerhout I. Corneal manifestations and in vivo confocal microscopy of gaucher disease//Cornea. 2013.

81. Starosta R.T. et al. Liver involvement in patients with Gaucher disease types I and III//Mol Genet Metab Rep. 2020.

82. Khan A. et al. Middle-ear involvement in type i Gaucher's disease — A unique case//Journal of Laryngology and Otology. 2013.

83. Ka³u¿na M. et al. Endocrine and metabolic disorders in patients with Gaucher disease type 1: A review//Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019.

84. Levy-Lahad E., Zimran A. Gaucher's disease: Genetic counselling and population screening//Baillieres Clin Haematol. 1997.

85. Starzyk K. et al. The long-term international safety experience of imiglucerase therapy for Gaucher disease//Mol Genet Metab. 2007. Vol. 90, № 2. P. 157 — 163.

86. Biegstraaten M. et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease//Blood Cells Mol Dis. 2018.

87. Serratrice C. et al. Imiglucerase in the management of Gaucher disease type 1: An evidence-based review of its place in therapy//Core Evid. 2016. Vol. 11. P. 37 — 47.

88. Shemesh E. et al. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease//Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015.

89. Cox T.M. Recommendations for treating patients with Gaucher disease with emerging enzyme products//Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2010.

90. Van Rossum A., Holsopple M. Enzyme replacement or substrate reduction? A review of gaucher disease treatment options//Hospital Pharmacy. 2016. Vol. 51, № 7.

91. Weinreb N. et al. A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase//Am J Hematol. 2008. Vol. 83, № 12.

92. Ponomarev R. V. et al. REDUCED DOSING REGIMEN OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH TYPE I GAUCHER DISEASE: PRELIMINARY RESULTS//Russian journal of hematology and transfusiology. 2019.

93. Zimran A. et al. Replacement therapy with imiglucerase for type 1 Gaucher's disease//The Lancet. 1995. Vol. 345, № 8963.

94. Zimran A. et al. Safety and efficacy of velaglucerase alfa in Gaucher disease type 1 patients previously treated with imiglucerase//Am J Hematol. 2013. Vol. 88, № 3. P. 172 — 178.

95. Pastores G.M. et al. Enzyme replacement therapy with taliglucerase alfa: 36-month safety and efficacy results in adult patients with Gaucher disease previously treated with imiglucerase//Am J Hematol. 2016. Vol. 91, № 7.

96. Lukina E. et al. A phase 2 study of eliglustat tartrate (Genz-112638), an oral substrate reduction therapy for Gaucher disease type 1//Blood. 2010.

97. Lukina E. et al. Improvement in hematological, visceral, and skeletal manifestations of Gaucher disease type 1 with oral eliglustat tartrate (Genz-112638) treatment: 2-Year results of a phase 2 study//Blood. 2010.

98. Cox T.M. et al. Eliglustat maintains long-term clinical stability in patients with Gaucher disease type 1 stabilized on enzyme therapy//Blood. 2017.

99. Mistry P.K. et al. Outcomes after 18 months of eliglustat therapy in treatment — naïve adults with Gaucher disease type 1: The phase 3 ENGAGE trial//Am J Hematol. 2017.

100. Soloveva A.A. et al. Differential radiological diagnosis of tuberculous sacroiliitis and bone involvement in Gaucher disease: A clinical case//Ter Arkh. 2019.

101. Lukina A.E. et al. Tuberculous sacroiliitis in a patient with Gaucher disease//Ter Arkh. 2013.

102. Lebel E. et al. Outcome of total hip arthroplasty in patients with Gaucher disease//Journal of Arthroplasty. 2001.

103. Itzchaki M. et al. Orthopedic considerations in Gaucher disease since the advent of enzyme replacement therapy//Acta Orthopaedica Scandinavica. 2004.

104. Madara K.C. et al. PROGRESSIVE REHABILITATION AFTER TOTAL HIP ARTHROPLASTY: A PILOT AND FEASIBILITY STUDY//Int J Sports Phys Ther. 2019.

105. Paunescu F., Didilescu A., Antonescu M. Does Physiotherapy Contribute to the Improvement of Functional Results and of Quality of Life after Primary Total Hip Arthroplasty?//Maedica — a Journal of Clinical Medicine Maedica A Journal of Clinical Medicine MAEDICA — a Journal of Clinical Medicine Maedica A Journal of Clinical Medicine. 2014.

106. Samuels N. et al. Acupuncture for symptoms of Gaucher disease//Complement Ther Med. 2012.

107. Altarescu G. Prevention is the Best Therapy: The Geneticist's Approach//Pediatr Endocrinol Rev. 2016.

108. Yoshida S. et al. Prenatal diagnosis of Gaucher disease using next-generation sequencing//Pediatrics International. 2016.

109. Regenboog M. et al. Hyperferritinemia and iron metabolism in Gaucher disease: Potential pathophysiological implications//Blood Reviews. 2016.

110. Becker-Cohen R. et al. A comprehensive assessment of renal function in patients with Gaucher disease//American Journal of Kidney Diseases. 2005.

111. Lau H. et al. Reported outcomes of 453 pregnancies in patients with Gaucher disease: An analysis from the Gaucher outcome survey//Blood Cells Mol Dis. 2018.

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО РАЗРАБОТКЕ И ПЕРЕСМОТРУ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. Паровичникова Е.Н. <1>, д.м.н., генеральный директор

2. Лукина Е.А. <1>, д.м.н., профессор, зав. отделением гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний

3. Пономарев Р.В. <1>, к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний

4. Сысоева Е.П. <1>, к.м.н., ведущий научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний

5. Чавынчак Р.Б. <1>, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний

6. Мамонов В.Е. <1>, к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

7. Соловьева А.А. <1>, к.м.н., врач-рентгенолог

8. Яцык Г.А. <1>, к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

9. Костина И.Э. <1>, к.м.н., зав. отделением рентгенологии и компьютерной томографии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

10. Фисенко Андрей Петрович <2>, д.м.н. профессор, директор

11. Мовсисян Г.Б. <2>, к.м.н., врач-педиатр, гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой

12. Савостьянов К.В. <2>, д.б.н., начальник Медико-генетического центра

13. Пушков Александр Алексеевич <2>, к.б.н., ведущий научный сотрудник

14. Сметанина Н.С. <3>, д.м.н., гематолог, профессор, заместитель директора

15. Супонева Н.А. <4>, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор института нейрореабилитации и восстановительных технологий

16. Иллариошкин С.Н. <4>, академик РАН, заместитель директора по научной работе

17. Ершова М.В. <4>, к.м.н., старший научный сотрудник 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией

18. Нужных Евгений Петрович, к.м.н., врач-невролог, старший научный сотрудник 5 неврологического отделения <4>

19. Синицын В.Е. <5>, <6>, д.м.н., профессор зав. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии факультета фундаментальной медицины, рук. отд. лучевой диагностики

20. Мершина Е.А <5>, <6>, к.м.н., доц. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии, зав. отделением рентгенодиагностики с кабинетами МРТ и КТ

21. Миронов С.П. <7>, д.м.н., проф., академик РАН, президент

22. Очкуренко А.А. <7>, д.м.н., проф. кафедры травматологии и ортопедии ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» Минздрава России

---

<1> Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.

<2> Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.

<3> Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.

<4> Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», г. Москва

<5> Медицинский научно-образовательный центр Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

<6> Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

<7> Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гематологи;

2. Врачи-терапевты;

3. Врачи-гастроэнтерологи;

4. Врачи-инфекционисты;

5. Врачи-травматологи-ортопеды;

6. Врачи-генетики;

7. Врачи-психиатры.

Методология сбора доказательств

Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;
• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;
• Оценка значимости доказательств проводилась в соответствии со шкалой оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (Табл. 2) и для методов профилактики, лечения и реабилитации (Табл. 3).

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл. 3).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• Консенсус экспертов;
• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 4).

Таблица 4. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Окончательная редакция

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ,

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Нет.

Приложение Б

Приложение В

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента b-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках — «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин — «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1:450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности b-D-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.

Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной терапии ферментными препаратами, полученными с помощью генно-инженерных технологий.

Цели лечения — предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение в дозе 7,5 — 15 Ед/кг/инфузия (пожизненно). Заместительная ферментная терапия болезни Гоше — исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2007 года в рамках программы «7 нозологий».

Контакты:

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Научно-клиническое отделение орфанных заболеваний

Тел: 8 (495) 612-4332

8 (495) 612-4402

8 (903) 719-9933

Email: nko-orb@mail.ru

Пациентские организации:

Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям»

Рабочая группа по болезни Гоше:

Колыханов Алексей Борисович:

Тел 8 (917) 325-1777,

Email: alex_sar-silver@mail.ru

http://vk.com/gaucherspiporz

веб-сайт http://spiporz.ru/

+7 499 270-35-20

Нет.

---