Клинические рекомендации «Болезнь Гентингтона»

(утв. Минздравом России)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G10.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2017

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2019

ID: 370

Разработчик клинической рекомендации

• Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений» Всероссийское общество неврологов Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

Ключевые слова

• Болезнь Гентингтона
• Хорея
• Двигательные нарушения
• Психические нарушения
• Когнитивные нарушения
• Нейролептики
• Тетрабеназин
• Антидепрессанты
• Генетическое консультирование
• Пресимптоматическое тестирование
• Предиктивное тестирование

Список сокращений

БГ — болезнь Гентингтона

ИМТ — индекс массы тела

КТ — рентгеновская компьютерная томография

МГК — медико-генетическое консультирование

МКБ 10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

ЭЭГ — электроэнцефалография

UHDRS — Унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington's Disease Rating Scale)

UHDRS-TFC — шкала общей функциональной способности (раздел UHDRS)

UHDRS-TMS — шкала общей двигательной оценки (раздел UHDRS)

Термины и определения

Болезнь Гентингтона — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвертой хромосомы и кодирующего белок гентингтин. Клиническая картина болезни Гентингтона характеризуется развитием двигательных (хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения, миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства и пр.), психических (депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства, гиперсексуальность и пр.) и когнитивных нарушений, а также ряда других (потеря массы тела вплоть до кахексии, нарушение сна и пр.) расстройств.

Пресимптоматическое (досимптоматическое) генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации свидетельствует о неизбежном развитии в течение жизни у субъекта ассоциированного с ней состояния.

Предиктивное генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации не означает, что ассоциированное с ней состояние неотвратимо разовьется когда-либо в течение жизни субъекта; таким образом, предиктивное генетическое тестирование является более общим понятием по отношению к пресимптоматическому генетическому тестированию, т.к. может выявить лишь наличие у субъекта риска развития определенного состояния. Следует отличать это понятие от генетического тестирование на предрасположенность к многофакторным заболеваниям.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Гентингтона (БГ) — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвертой хромосомы и кодирующего белок гентингтин [2]. Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что (1) лица обоего пола с одинаковой вероятностью могут носить мутацию БГ; (2) БГ может передаваться как по мужской, так и по женской линии; (3) каждый ребенок в семье с родителем, являющимся гетерозиготным носителем мутации БГ, имеет 50%-ный риск унаследования мутации этого заболевания (в случае гомозиготного носительства мутации БГ последняя передастся каждому представителю потомства). В настоящее время не существует одобренных методов, позволяющих излечить, замедлить или остановить прогрессирование БГ, однако должное симптоматическое [2].

1.2 Этиология и патогенез

БГ развивается вследствие мутации в гене HTT (ранее известном как IT-15), который расположен в дистальном участке короткого плеча четвертой хромосомы (область 4p16.3). Суть мутации заключается в экспансии (увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35. Таким образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации БГ [1]. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков аминокислоты глутамина. Крайне редко встречаются случаи гомозиготного носительства мутации БГ. Примечательно, что гомозиготное носительство мутации не влияет значимым образом на клинические особенности и возраст дебюта БГ по сравнению с гетерозиготным носительством. Экспрессия гена HTT наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она выражена в головном мозге и яичках [1]. Функция белка гентингтина остается до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин, содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели. С патоморфологической точки зрения, наиболее характерным для БГ является постепенно нарастающая атрофия структур полосатого тела (хвостатое ядро и скорлупа) с последующим вовлечением в патологический процесс других областей головного мозга, включая кору больших полушарий. Примечательно, что, по данным наблюдательных исследований PREDICT-HD и TRACK-HD, незначительно выраженные клинические проявления моторной дисфункции, когнитивных и поведенческих изменений начинают проявляться у носителей мутации БГ еще до момента (примерно, за 10 лет) установления клинического диагноза этого заболевания, а избирательная региональная атрофия вещества головного мозга начинает развиваться уже за 12 — 15 лет до клинического дебюта БГ [1].

БГ характеризуется полной пенетрантностью, т.е. при наличии соответствующей мутации заболевание развивается в 100% случаев, если субъект доживает до соответствующего возраста. Возраст дебюта БГ имеет обратно пропорциональную зависимость от количества CAG-повторов — чем их больше, тем раньше появляются симптомы заболевания. Так, при наличии CAG-экспансии в 36 — 39 повторов дебют БГ с большой вероятностью можно ожидать после 65 лет, а в случае 60 CAG-повторов и более вероятнее всего развитие ювенильной формы БГ с дебютом в возрасте 20 лет и ранее. На долю ювенильной формы БГ, в среднем, приходится около 5% пациентов. Таким образом, учитывая, что носитель мутации может не дожить до возраста дебюта БГ в силу иных причин, формально, наличие CAG-экспансии в 36 — 39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью. Вместе с тем, величина CAG-экспансии определяет возраст дебюта БГ примерно на 56% — остающаяся вариабельность может быть следствием как влияния иных генетических различий (в том числе мозаицизм и соматическая [2]. Таким образом, БГ может дебютировать в любом возрасте — преимущественно, в зависимости от величины CAG-экспансии — и характеризуется наличием у субъектов периода асимптомного носительства мутации.

Величина экспансии CAG-повторов, как правило, нарастает в последующих поколениях, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии — так называемый феномен «отцовской передачи». Увеличение из поколения в поколение числа CAG-повторов приводит к более раннему проявлению в каждом последующем поколении симптомов БГ (феномен антиципации).

1.3 Эпидемиология

БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. ее распространенность составляет менее 10 случаев на 100 000 населения. Распространенность БГ в Российской Федерации в целом никогда не оценивалась — существуют разрозненные эпидемиологические данные по распространенности БГ в отдельных регионах России; при этом методология этих исследований существенно отличалась друг от друга — так, например, в большинстве исследований подтверждающая диагноз ДНК- [8].

По данным систематического обзора Rawlins et al., распространенность БГ (на 100 000 населения) в различных регионах мира следующая: Азия — 0,4; Центральная и Восточная Европа — 2,17; Северная Америка — 7,33; Океания — 5,63; Великобритания — 6,68; Западная Европа — 3,6 [9].

Исходя из текущих представлений о распространенности БГ в Европе, в России можно ожидать от 3 000 до 8 000 только симптомных носителей мутации БГ.

Примечательно, что помимо семейных случаев БГ существуют и пациенты без отягощенного по этому заболеванию семейного анамнеза, у которых мутация БГ возникла de novo. Такие случаи составляют, по различным оценкам, 5 — 10% от общего количества пациентов с БГ.

Особый интерес в эпидемиологическом контексте представляет исследование Kay et al., в котором были проскринированы образцы ДНК 7 315 субъектов из общей популяции США, Шотландии и Канады (образцы ДНК были деидентифицированы, клинические данные по субъектам отсутствовали) [3]. По результатам анализа выяснилось, что в обследованной выборке на каждые 400 человек приходился один носитель мутации БГ (т.е. 250 на 100 000 населения); при этом распространенность носительства CAG-повторов в интервале 36 — 39 (так называемая зона неполной пенетрантности БГ) составила 1 на 500 человек (или 200 на 100 000 населения), а распространенность носительства CAG-экспансии в 40 и более повторов оказалась 1 на 2 500 человек (или 40 на 100 000 населения). Эти данные свидетельствуют о возможной недооценке истинной распространенности БГ и (или) CAG-экспансии в первом экзоне гена HTT в различных популяциях.

1.4 Кодирование по МКБ-10

G10 — Болезнь Гентингтона (включено: хорея Гентингтона)

1.5 Классификация

Принимая во внимание особенности генетики БГ, носительство мутации этого заболевания может быть разделено на асимптомный (premanifest) и симптомный (manifest) периоды. Асимптомный период подразделяется на досимптомный (presymptomatic), в течение которого у носителя мутации БГ не отмечается никаких субъективных, клинических или измеряемых инструментально изменений (как правило, это 10 — 15 лет до дебюта БГ), и продромальный (prodromal), который характеризуется постепенным появлением слабо выраженных двигательных, когнитивных и (или) поведенческих изменений, не позволяющих при этом поставить формально клинический диагноз БГ [10].

Существует несколько вариантов классификации симптомных носителей мутации БГ.

По стадиям заболевания в зависимости от оценки по шкале общей функциональной способности (Total functional capacity, или TFC), являющейся разделом Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington's Disease Rating Scale, или UHDRS), БГ имеет следующую классификацию [11]:

Общий балл TFC	Стадия БГ	Общая характеристика
11 — 13	1	Ранние стадии
7 — 10	2
4 — 6	3	Стадия умеренных клинических проявлений
1 — 3	4	Поздние стадии, или стадии развернутых клинических проявлений
0	5

По клиническому фенотипу на основании превалирования определенного синдрома условно различают следующие формы БГ:

1. «Классическая» гиперкинетическая.

2. Ригидная:

• ювенильная (вариант Вестфаля) — дебют в 20 лет и раньше;
• поздняя: нередко является следствием прогрессирования БГ с трансформацией клинической картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию с экстрапирамидной мышечной ригидностью; примерно у 10% взрослых пациентов дебют БГ происходит с акинетико-ригидного синдрома с минимальными проявлениями хореи [7].

3. Психическая (не имеет самостоятельного значения и выделяется при резком превалировании психических симптомов над неврологической симптоматикой).

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется в случае минимально выраженного гиперкинетического синдрома расспросить пациента, испытывает ли он сам двигательное беспокойство, неусидчивость, неловкость при движениях, требующих тонкой координации и пр. [1]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Выявить у пациента на приеме гиперкинез может быть несколько затруднительно, поэтому следует активного расспросить больного о том, испытывает ли он сам трудности в двигательной активности, чтобы при осмотре можно было более детально оценить те движения, на проблемы с которыми жалуется пациент.

• Рекомендуется проводить беседу не только с самим пациентом, но и с лицом, часто контактирующим с ним (родственник или ухаживающее лицо) [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Наличие когнитивных нарушений может влиять на оценку больным симптомов своего заболевания. Также при БГ пациенты часто не замечают за собой каких-либо нарушений даже при их очевидном присутствии и могут всячески отрицать наличие выраженных избыточных непроизвольных движений, изменений в своем поведении и пр. — это обусловливает необходимость дополнительного расспроса родственников больных или ухаживающих за ними лиц, который может проводиться как в присутствии пациента, так и без него.

• Рекомендуется при опросе пациента обращать внимание на скорость и динамику развития неврологических симптомов [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Для БГ как для классического нейродегенеративного заболевания характерно постепенное, медленное возникновение и неуклонное прогрессирование симптомов — острый и (или) подострый дебют, а также наличие периодов частичной или полной «ремиссии» свидетельствуют против БГ. Анализ подробно собранного анамнеза заболевания позволяет исключить другие факторы, способные вызвать сходные клинические проявления, в первую очередь, гиперкинезы иной этиологии (например, вследствие применения определенных лекарственных препаратов, инфекции, интоксикации, метаболических расстройств и пр.). Необходимо также дополнительно тщательно опросить родственников пациента, зачастую неспособного объективно оценить свое состояние и динамику появления клинических симптомов.

• Рекомендуется при беседе с пациентом и его родственником/ухаживающим за ним лицом активно расспрашивать о наличии проблем с проглатыванием пищи [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Нарушение функции глотания (дисфагия) представляет собой особую проблему при БГ, требующую коррекции, — она в значительной степени снижает качество жизни как самого пациента, так и ухаживающего за ним лица и (или) членов семьи, а также может являться причиной осложнений (аспирационная пневмония) и смерти пациента.

• Рекомендуется особо детально собрать семейные анамнез с целью проведения клинико-генеалогического анализа [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Информация о возрасте дебюта, течении заболевания, имеющихся неврологических, когнитивных и психических расстройствах позволяет охарактеризовать клинический синдром. Кроме этого, следует учитывать, что нередко родственники пациента скрывают наследственный характер заболевания, что может осложнить проведение объективного генеалогического анализа. Также бывают случаи, когда родственники пациента умерли в молодом возрасте и, таким образом, не дожили до возраста дебюта у них БГ, что создает ложное впечатление отсутствия отягощенного семейного анамнеза или «пропуска» поколения при наследовании заболевания. Тем не менее, отсутствие отягощенности семейного анамнеза при наличии характерной для БГ клинической картины не позволяет исключить этот диагноз — всегда существует вероятность возникновения мутации БГ de novo или ложного отцовства.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется подробно осмотреть пациента на предмет наличия различных вариантов двигательных расстройств: хореи (неритмичные, отрывистые, кажущиеся произвольными движения), атетоза (замедленные, извивающиеся, червеобразные движения), баллизма (резкие, размашистые движения, как правило, вовлекающие конечность целиком), дистонии (неритмичные медленные мышечные сокращения, часто приводящие к формированию патологической позы), миоклонуса (внезапные, отрывистые движения по типу «удара электрическим током»), паркинсонизма [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: БГ характеризуется большим фенотипическим разнообразием. Ее проявления могут изменяться по мере развития патологического процесса. Так, прогрессирование заболевания может сопровождаться постепенным уменьшением выраженности хореи и усилением иных симптомов. Нередко бывает сложно четко определить дебют БГ: у многих пациентов психические и когнитивные нарушения могут предварять двигательные. Формально клинический диагноз БГ принято выставлять при наличии двигательных симптомов болезни, которые могут манифестировать общим двигательным беспокойством, беспокойными движениями в руках и ногах, провоцируемыми стрессом или ходьбой. Глазодвигательные нарушения являются обязательным и нередко самым ранним двигательным симптомом (например, увеличение латентности и замедление скорости саккадических движений глазных яблок и пр.). По мере прогрессирования заболевания возникают грубые нарушения следящих движений глазных яблок, больному становится практически невозможно зафиксировать взгляд на чем-либо, а к хорее различной степени выраженности присоединяются иные экстрапирамидные нарушения, такие как дистония и паркинсонизм. Одним из ключевых двигательных нарушений является невозможность полностью произвольно контролировать двигательную активность, удерживать какую-либо позу вследствие грубых насильственных движений. На развернутых стадиях БГ больным сложно выполнять движения, требующие тонкой координации; общий темп двигательной активности замедляется; значительно нарушается ходьба; развиваются постуральные нарушения, приводящие к падениям; характерны также дизартрия и дисфагия. Для отражения выявленных двигательных нарушений целесообразно пользоваться шкалой UHDRS-TMS (раздел общей двигательной оценки шкалы UHDRS). Осмотр по этой шкале возможен после прохождения соответствующей сертификации. В случае уже подтвержденного носительства мутации БГ в сочетании с выявленными при обследовании по шкале UHDRS-TMS двигательными нарушениями, которые несомненно являются проявлениями БГ (четвертый уровень диагностической уверенности по шкале UHDRS-TMS, т.е. >= 99%), субъекта можно отнести к группе симптомных носителей мутации БГ. Особая форма заболевания — ювенильная БГ: она протекает значительно тяжелее и характеризуется меньшей продолжительностью жизни больных. Наиболее частым вариантом ювенильной БГ является акинетико-ригидный (форма Вестфаля), при котором проявления хореи минимальны, а на первый план выходят паркинсонический и дистонический синдромы. У пациентов с ювенильной формой БГ выше вероятность развития эпилептических приступов, чем у больных с дебютом заболевания во взрослом возрасте [1].

• Рекомендуется уделить внимание оценке наличия у пациента возможных когнитивных нарушений [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Когнитивные нарушения возникают уже на ранних этапах заболевания и служат практически универсальным проявлением БГ, варьируя по своей выраженности. В наибольшей степени страдают исполнительные функции, способность планировать и оценивать действия, а также импульсивное поведение. У многих пациентов отмечается замедление психомоторных процессов, сопровождающееся апатией, снижением инициативности и внимания к себе. Оценка когнитивных нарушений может проводиться с применением нейропсихологических шкал и тестов. С практической целью можно пользоваться шкалой MMSE (краткая шкала оценки когнитивного статуса), являющейся инструментом скрининга на наличие деменции, тестом рисования часов и шкалой MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивного статуса). Дополнительно могут применяться и другие нейропсихологические шкалы, например, тесты Струпа, тест на сопоставление символов и цифр, тест построения пути и пр. По мере прогрессирования заболевания когнитивные нарушения достигают степени деменции.

• Рекомендуется уделить внимание оценке наличия у пациента возможных психических нарушений [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Психические нарушения при БГ характеризуются, в первую очередь, депрессией и тревогой. Также у таких пациентов нередко наблюдается раздражительность, которая иногда является причиной агрессивного поведения. Развитие тревоги, раздражительности, агрессии, апатии, персевераций, обсессивно-компульсивных расстройств может значительно ухудшать качество жизни лиц, живущих вместе с такими больными. Реже у больных БГ могут наблюдаться психозы. Реализованные суициды и суицидальные попытки встречаются при БГ в 4 раза чаще, чем в общей популяции, и в 5% случаев являются причиной смерти при этом заболевании. В связи с этим, при обследовании и общении с пациентом и членами его семьи/ухаживающим лицом следует активно расспрашивать о наличии суицидальных мыслей и (или) действий у носителя мутации БГ.

• Рекомендуется уточнить информацию о стабильности массы тела пациента [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Для БГ характерно также снижение массы тела. У большинства пациентов это отмечается на поздних стадиях заболевания, однако в ряде случаев это может наблюдаться и на ранних этапах БГ. По мере прогрессирования патологического процесса, снижение массы тела может достигать кахексии. В связи с этим при обследовании пациентов с БГ необходимо измерять их массу тела, рост и рассчитывать индекс массы тела (ИМТ). Прогрессирующее снижение массы тела не сопровождается анорексией, наоборот, — чаще всего у пациентов с БГ аппетит повышается. Недостаточная калорийность в рационе у больных с БГ — довольно распространенное явление и является одним из факторов повышенной смертности. По данным Myers et al., более высокий ИМТ ассоциирован с более медленным прогрессированием БГ, а в работе Aziz et al. было показано, что чем больше величина CAG-экспансии, тем быстрее темпы снижения массы тела, что, возможно, связано с гиперметаболизмом у таких пациентов [1].

2.3 Лабораторная диагностика

• Для подтверждения/опровержения диагноза БГ во всех случаях характерной клинической картины заболевания (даже при отсутствии отягощенного семейного анамнеза, т.к. в 5 — 10% случаев мутация БГ развивается de novo) рекомендуется проведение генетического тестирования — прямой ДНК-диагностики методом фрагментного анализа [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Наличие характерного сочетания двигательных нарушений, когнитивных и психических расстройств при возможном сочетании с отягощенным семейным анамнезом по схожим проявлениям, позволяет с большой вероятностью заподозрить наличие БГ и провести пациенту прямую ДНК-диагностику наличия экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в локусе 4p16.3 с точной количественной оценкой степени экспансии методом фрагментного анализа. Критерии оценки результатов ДНК-диагностики:

• CAG-повторов до 35 включительно: норма, субъект не является носителем мутации БГ; при этом, при наличии у субъекта от 27 до 35 CAG-повторов (нестабильное количество) существует вероятность увеличения их количества в следующем поколении более 35, что будет являться мутацией БГ;
• CAG-повторов 36 или выше: носительство мутации БГ [1].

В крайне редких случаях выраженной экспансии CAG-повторов (более 150), приводящей к акинетико-ригидной форме заболевания, рутинная ДНК-диагностика невозможна по техническим ограничениям, что требует применения дополнительных молекулярно-диагностических методов, таких как Саузерн-блоттинг или RT-PCR (ПЦР с дополнительным специфичным праймером на область повторов).

• Не рекомендуется проведение досимптомной генетической диагностики несовершеннолетним [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: В Российской Федерации законодательно этот аспект не регулируется. Вместе с тем, согласно рекомендациям Европейского общества генетики человека, досимптомная и предиктивная генетическая диагностика заболеваний у несовершеннолетних возможна, только если положительные результаты этого тестирования позволят принять эффективные профилактические и (или) терапевтические меры в отношении этого заболевания (например, превентивное хирургическое вмешательство или раннее начало медикаментозного лечения, которые предотвратят болезнь или снизят ущерб здоровью субъекта от ее развития). При отсутствии методов эффективной профилактики и (или) лечения заболевания и наличии высокой вероятности его развития до наступления совершеннолетия ребенка проведение досимптомного и предиктивного генетического тестирования имеет как свои преимущества, так и отрицательные стороны, которые, как правило, уравновешивают друг друга. Тестирование возможно лишь в крайних случаях при условии получения ребенком и его семьей очевидных психологических или социальных преимуществ [12]. Таким образом, при отсутствии очевидной медицинской пользы для детей и подростков (отсутствие методов профилактики и лечения) досимптомное генетическое тестирование рекомендуется отложить до совершеннолетия, когда человек сможет принять собственное осознанное решение. При подозрении на ювенильную форму БГ мнения врачей и родителей/опекунов пациента о возрасте дебюта БГ у ребенка могут не совпадать, что влияет на целесообразность проведения генетического тестирования на предмет носительства мутации неизлечимого на текущий момент заболевания. Учитывая эти обстоятельства, рекомендуется проведение подробного неврологического осмотра ребенка, нейропсихическое обследование и, при необходимости, МРТ головного мозга с повторным осмотром по такому же плану через 6 — 12 месяцев; в норме у детей должно отмечаться приобретение новых навыков или, как минимум, их сохранность (не потеря) — ухудшение по какому-либо из исследованных параметров в течение короткого промежутка времени свидетельствует о текущем нейродегенеративном процессе, и в таком случае целесообразно проведение генетического тестирования с диагностической (не предиктивной) целью [1].

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется выполнять ЭЭГ-исследование при подозрении на наличие у пациента эпилептических приступов (в том числе при необходимости ЭЭГ-мониторинг — суточный или ночной) [7].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: При БГ могут наблюдаться эпилептические приступы. Чаще всего это отмечается у пациентов с дебютом заболевания в молодом возрасте.

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) и рентгеновская компьютерная томография (КТ) рекомендуются к проведению для осуществления дальнейшего диагностического поиска при отрицательном результате ДНК-тестирования на БГ у пациента со схожими клиническими проявлениями [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: МРТ и КТ не имеют важного диагностического значения при генетически подтвержденном диагнозе БГ. При проведении данных нейровизуализационных исследований выявляются признаки атрофии вещества головного мозга. В первую очередь, это выявляется в области полосатого тела, что находит свое отражение в повышении значения бикаудатного индекса — отношения расстояния между головками хвостатых ядер и внутренними костными пластинками черепа на том же уровне. Однако такая информация крайне неспецифична.

2.5 Иная диагностика

• Рекомендуется проводить консультацию психиатра при выявлении на первичном осмотре признаков клинических проявлений поведенческих нарушений [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Учитывая, что психические нарушения являются неотъемлемой частью клинической картины БГ, целью консультации является определить наличие у носителя мутации БГ тех или иных симптомов, нуждающихся в коррекции при участии психиатра, например, депрессии, суицидального мышления и (или) поведения, тревоги, раздражительности, агрессии, апатии, обсессивно-компульсивного поведения, персеверативного поведения, психоза и когнитивных нарушений [1].

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Асимптомным носителям мутации БГ не рекомендуется назначать каких-либо лекарственных препаратов с целью профилактики развития симптомов БГ [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Этиопатогенетическое лечение БГ (в том числе для асимптомных носителей мутации заболевания) не разработано.

• Рекомендуется проводить пациентам медикаментозную терапию, направленную на симптоматическую коррекцию двигательных нарушений, аффективных и психотических расстройств [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Подбор дозы каждого из лекарственных препаратов осуществляется индивидуально в пределах максимально разрешенной суточной дозы на основании оценки степени достижения желаемого клинического эффекта и при условии, что польза от применяемого препарата превышает потенциальные риски. При назначении любого лекарственного препарата, упомянутого в настоящих рекомендациях, необходимо также учитывать сведения, изложенные в инструкции по медицинскому применению (действующих в России и (или) за рубежом), а также сведения, изложенные в актуальной рецензируемой научной литературе. Индивидуальный подбор препаратов определяется сочетанием специфических моторных, когнитивных и психических нарушений у конкретного пациента в зависимости от формы и стадии заболевания [4].

• Для коррекции хореи при БГ рекомендуется применение тетрабеназина (при отсутствии у пациента суицидальных проявлений, дисфагии, депрессии, раздражительности, агрессии и иных противопоказаний к назначению тетрабеназина) [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Основным механизмом действия тетрабеназина является селективное и обратимое ингибирование везикулярного переносчика моноаминов (ВПА) 2-го типа, который широко представлен в головном мозге (в частности, в полосатом теле) и участвует в цитоплазматическом транспорте дофамина и его депонировании в синаптических везикулах. Необходимо отметить, что при длительном применении эффективность тетрабеназина становится менее выраженной несмотря на повышение дозы препарата. Действие тетрабеназина в отношении хореи необходимо соотносить с возможными нежелательными реакциями от его применения: нарушение сна, беспокойство, депрессия, тревога и паркинсонизм. Депрессия при БГ ассоциирована с суицидальным поведением. Также, по данным РКИ, применение тетрабеназина приводило к небольшому снижению функционального балла по шкале UHDRS, а также несколько ухудшало показатель чтения слов в тесте Струпа на интерференцию, что является неблагоприятным прогностическим признаком в решении задач финансового характера и способности безопасного вождения автомобиля. Применение тетрабеназина сопряжено также с возможным развитием дисфагии, которая является фактором риска аспирационной пневмонии, одной из частых причин смерти при БГ. Таким образом, легкая депрессия до или после начала лечения не является противопоказанием к терапии тетрабеназином, однако может потребовать совместного применения антидепрессанта. Тетрабеназин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции хореи при отсутствии в клинической картине у пациента тяжелой депрессии, психоза или агрессивного поведения. На поздних стадиях заболевания, сопровождающихся акинезией, выраженной мышечной ригидностью и (или) спастичностью, требуется отмена тетрабеназина, так как последний усиливает выраженность этих симптомов. Помимо этого, применение тетрабеназина может приводить к удлинению интервала QTc, что требует ЭКГ-мониторинга при подборе дозы препарата. Начальная доза тетрабеназина составляет 12,5 мг в сутки; увеличивать суточную дозу (которая разделяется на 2 — 3 приема) рекомендуется на 12,5 мг с шагом в одну неделю до достижения оптимального клинического эффекта (рекомендуемая максимальная суточная доза — 75 мг) [4, 7].

• Если для коррекции хореи применение тетрабеназина противопоказано (при наличии у пациента депрессии, агрессивного поведения, психотической симптоматики, либо при предполагаемой низкой приверженности пациента лечению и пр.) или неэффективно, рекомендуется применение нейролептиков [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: Одним из должного образа спланированных клинических исследований по применению нейролептиков при БГ является исследование атипичного нейролептика тиаприда. В 9-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 29 пациентов с БГ тиаприд в дозе 3 г/сутки превзошел плацебо по эффективности коррекции хореи. Вместе с тем, 3 г/сутки является для тиаприда токсической дозой — применение тиаприда ассоциировалось с седативным эффектом и экстрапирамидными нежелательными реакциями, в то время как более низкие дозы этого лекарственного препарата были менее эффективны.

Результаты другого исследования с участием 6 пациентов с БГ показали, что нейролептик третьего поколения арипипразол сопоставим по эффективности в отношении коррекции хореи с тетрабеназином, обладая при этом меньшей способностью вызывать седативный эффект и депрессию.

Подавляющее действие нейролептика первого поколения галоперидола** на хорею также сопоставимо с тетрабеназином, что было показано в простом слепом перекрестном исследовании с участием 11 больных с БГ. У трех пациентов из группы тетрабеназина была констатирована тяжелая депрессия и одна суицидальная попытка, в то же время у трех пациентов из группы галоперидола** развились поздние дискинезии. Применение галоперидола** рекомендуется начинать с дозы 0,5 — 1 мг/сутки; максимальная доза галоперидола** — 10 — 15 мг/сутки.

Наконец, в открытом двухнедельном клиническом исследовании атипичного нейролептика оланзапина** с участием 9 пациентов с БГ была показана заметная эффективность последнего по уменьшению выраженности хореических гиперкинезов, и как следствие, улучшению ходьбы и функции мышц оролингвальной группы, уменьшению выраженности глазодвигательных нарушений. Оланзапин** принимается один раз в сутки; рекомендуемая начальная доза — 1,25 — 2,5 мг/сутки; максимальная суточная доза — 10 — 15 мг/сутки. Важно, что оланзапин** доступен в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, что может быть удобным для применения у пациентов с дисфагией.

Применение нейролептиков может быть также полезно при коррекции снижения массы тела и нарушений сна. Это особенно применимо к атипичным нейролептикам, в частности, к оланзапину**.

В случае наличия у пациента легко выраженной хореи в сочетании с рядом психических проявлений БГ (например, раздражительности) возможно применение сульпирида**.

Нежелательные реакции, потенциально ограничивающие применение нейролептиков, включают в себя дискинезии, паркинсонизм и метаболический синдром. Атипичные нейролептики второго поколения в связи с их лучшим профилем безопасности назначаются чаще, чем нейролептики первого поколения. Вместе с тем, атипичный нейролептик клозапин, несмотря на свою эффективность в отношении двигательных и психических проявлений БГ, применяется довольно редко в связи с риском развития на фоне лечения агранулоцитоза и необходимостью постоянного контроля формулы крови.

• Для коррекции хореи при невозможности применения тетрабеназина или нейролептиков рекомендуется рассмотреть возможность применения высоких доз клоназепама** [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Клоназепам** относится к короткодействующим препаратам из группы бензодиазепинов и наиболее часто применяется специалистами в качестве вспомогательной терапии при наличии у пациента сопутствующей тревоги. Клоназепам** может быть также полезен при коррекции миоклоний и дистонии при БГ, а также нарушений сна [5]. Для уменьшения выраженности хореи при БГ предпринимались попытки применения противоэпилептических лекарственных препаратов, таких как леветирацетам** и вальпроевая кислота**. Оба эти препарата способствуют увеличению массы тела и эффективны также в отношении миоклоний при БГ. Вместе с тем, опыт применения этих лекарственных препаратов ограничен описанием отдельных клинических случаев [5]. Важно отметить, что не всегда необходимо любой ценой уменьшить у пациента выраженность хореического гиперкинеза. При решении вопроса о целесообразности лекарственной коррекции хореи следует исходить из того, насколько обременительным гиперкинез является для самого пациента.

• Для коррекции дистонии при БГ рекомендуется рассматривать применение ЛФК, а в ряде случаев — инъекции ботулотоксина** (при фокальных дистониях), баклофен**, бензодиазепины [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Для коррекции брадикинезии и акинетико-ригидного синдрома, которые, чаще всего, наблюдаются на поздних стадиях заболевания и при ювенильной форме БГ, рекомендуется рассматривать возможность применения препаратов леводопы** или амантадина** [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: При назначении амантадина** следует помнить о возможности последнего провоцировать психотическую симптоматику [4].

• Медикаментозное лечение эпилептических приступов при БГ рекомендуется проводить в соответствии с типом приступа [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Для коррекции когнитивных нарушений при БГ рекомендуется применять ривастигмин** [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Открытое клиническое исследование применения ривастигмина** продемонстрировало уменьшение на фоне этого препарата выраженности хореи и улучшение общей двигательной функции у пациентов с БГ. В единичном описании клинического случая БГ с применением галантамина** было показано уменьшение на фоне этого препарата выраженности двигательных и психических проявлений БГ. В небольшом клиническом исследовании по применению донепезила для лечения когнитивных нарушений при БГ была показана неэффективность этого препарата. Масштабных РКИ по применению ингибиторов холинэстеразы при БГ не проводилось. Влияние мемантина** на когнитивные функции при БГ не изучалось. Таким образом, на сегодняшний день нет препаратов с доказанной эффективностью в отношении коррекции когнитивных нарушений при БГ [4].

• Для коррекции депрессии рекомендуется применять венлафаксин, а также циталопрам и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин**, пароксетин** и сертралин** [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: По данным открытого клинического исследования с участием 26 пациентов с БГ по применению ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина — венлафаксина XR, венлафаксин значительно уменьшал выраженность симптомов большой депрессии. В другом двойном слепом РКИ с участием 33 пациентов с БГ без диагностированной депрессии применение циталопрама (селективного ингибитора обратного захвата серотонина) приводило к улучшению счета по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), хотя это и не являлось первичной конечной точкой. Другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин**, пароксетин** и сертралин**, по данным описанных клинических случаев, были эффективны в коррекции обсессивно-компульсивных симптомов БГ.

• При наличии депрессии в сочетании с нарушениями сна и (или) суицидальным мышлением рекомендуется рассмотреть для возможности применения миртазапин [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• При лечении суицидальных проявлений при БГ рекомендуется рассматриваться для возможного применения препараты лития [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Следует помнить, что применение препаратов лития ограничивается необходимостью тщательного и регулярного лекарственного мониторинга — содержания лития в крови.

• Для коррекции раздражительности рекомендуется применять нейролептики (наиболее эффективны), ингибиторы обратного захвата серотонина и нормотимики (стабилизаторы настроения) из группы противоэпилептических препаратов (например, карбамазепин**, ламотриджин, вальпроевая кислота**) [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Для коррекции гиперсексуальности рекомендуется применять нейролептики [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Агрессивное поведение и психозы при БГ рекомендуется корректировать назначением нейролептиков, а само лечение острых психотических расстройств должно осуществляться в тесном контакте с психиатрами [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Лечение пациентов с ювенильной формой БГ рекомендуется осуществлять по такому же симптоматическому принципу, что и лечение взрослых пациентов [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Фенотип ювенильной формы БГ часто отличается от такого у взрослых больных. Так, у детей с БГ гораздо реже наблюдается хорея, часто отмечаются выраженные нарушения поведения и эпилептические приступы.

• На поздних стадиях БГ рекомендуется больше внимания уделять коррекции и профилактике соматических осложнений (эмболических, кардиологических, легочных, урологических и т.д.), а также профилактике и лечению интеркуррентных инфекций, уходу и кормлению пациента (зондовое или через гастростому при нарушениях глотания) [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• При планировании у пациента с БГ оперативного вмешательства, требующего общей анестезии, рекомендуется полностью информировать анестезиолога обо всех применяемых пациентом лекарственных препаратах с целью минимизации риска нежелательных лекарственных взаимодействий при проведении общей анестезии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3) [5].

Комментарии: В литературе описаны единичные случаи развития нежелательных реакций при применении средств для анестезии. Так, описано развитие длительного паралича при применении деполяризующих миорелаксантов и длительное восстановление после применения тиопентала натрия и мидазолама. В связи с этими сообщениями, рекомендовалось избегать применения у пациентов с БГ тиопентала натрия, сукцинилхолина и мидазолама. Однако, по данным работы Kivela et al., при анализе последствий 17 случаев общей анестезии у 11 пациентов с БГ (в том числе с применением сукцинилхолина в 7 пособиях и недеполяризующих миорелаксантов — в 11 пособиях), серьезных нежелательных явлений выявлено не было.

3.2 Хирургическое лечение

• Не рекомендуются хирургические методы симптоматического лечения БГ для рутинного применения [1, 4, 6, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: В литературе представлены единичные клинические наблюдения применения долгосрочной электрической стимуляции бледного шара с помощью имплантированных электродов (deep brain stimulation — DBS) при БГ с целью уменьшения выраженности фармакорезистентной хореи. Однако опыт применения этого подхода при БГ крайне ограничен; в настоящее время проводится два клинических исследования, направленных на прояснение этого вопроса.

3.3 Иное лечение

- В случае наличия у пациента на поздних стадиях БГ тяжелой дисфагии, которая является одной из причин прогрессирующего снижения массы тела, а также может привести к аспирационной пневмонии, рекомендуется рассмотреть возможность проведения чрескожной эндоскопической гастростомии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Для коррекции дизартрии на ранних стадиях заболевания рекомендуется назначать логопедические занятия [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: На поздних стадиях для общения можно использовать распечатанные специальные таблицы, включающие в себя наиболее часто используемые пациентом и ухаживающим за ним лицом слова, темы и фразы. В таблицах все запросы классифицированы по темам и подразделам. Альтернативой этому может служить использование электронных планшетов с заранее записанными аудиосообщениями.

4. Реабилитация

• Рекомендуется проводить занятия с инструктором ЛФК, знакомым с актуальными подходами к нейрореабилитации при БГ [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Если у пациента наблюдается неконтролируемое снижение массы тела, рекомендуется проведение консультации диетолога для выявления корректируемых факторов, которые способствуют потере массы тела у конкретного пациента [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Регулирование питания является одним из важнейших аспектов ведения пациентов с БГ. Употребляя больше пищи, чем асимптомные носители мутации и пациенты на ранних стадиях БГ, пациенты с развернутыми клиническими проявлениями этого заболевания теряют массу тела, имеют большие энергозатраты при нарушенном периферическом метаболизме энергии и снижение плотности костной ткани. По данным Trejo et al., добавление к обычной суточной калорийности питания 473 ккал в течение 90 дней способствует нормализации ИМТ у 2/3 пациентов, не приводя при этом к каким-либо изменениям неврологического статуса. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных данных, что нормализация массы тела повышает качество жизни или уменьшает выраженность каких-либо симптомов, однако рекомендация употреблять в пищу больше калорийной еды является приятной для пациентов и позволяет рассматривать специальную диету как один из немногих приятных аспектов лечения БГ.

Снижение массы тела является следствием не только биоэнергетических нарушений, но результатом взаимодействия нескольких факторов, в частности, социальных ограничений (нехватка средств для покупки качественной и калорийной пищи, отсутствие ухаживающего лица, которое бы могло готовить пищу для пациента в течение всего дня), когнитивных нарушений у пациента (больной может забывать употреблять пищу или утрачивать навыки принятия пищи), нарушений глотания, нарушений контроля произвольных движений, психических и поведенческих расстройств.

• Рекомендуется информировать пациентов и ухаживающих за ними лиц/членов семей о целесообразности при необходимости адаптировать места проживания с целью минимизации рисков травматизации больных вследствие нарушений контроля произвольных движений (например, убрать ковры, о которые пациент может запнуться, расставить мебель таким образом, чтобы больной мог опираться на нее при передвижении по помещению), а также — на поздних стадиях заболевания, когда развиваются постуральные нарушения, — носить пациентам защитные приспособления при передвижении на длительные расстояния (наколенники, налокотники и пр.) или использовать коляски/ходунки [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

5. Профилактика

• Рекомендуется информировать пациентов и ухаживающих за ними лиц/членов семей о целесообразности при необходимости адаптировать места проживания с целью минимизации рисков травматизации пациентов вследствие нарушений контроля произвольных движений (например, убрать ковры, о которые пациент может запнуться, расставить мебель таким образом, чтобы больной мог опираться на нее при передвижении по помещению), а также — на поздних стадиях заболевания, когда развиваются постуральные нарушения, — носить пациентам защитные приспособления при передвижении на длительные расстояния (наколенники, налокотники и пр.) или использовать коляски/ходунки [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

• Рекомендуется уделять достаточно времени при общении с пациентами и членами их семей проведению медико-генетического консультирования [1].
• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).
• Комментарий: Вследствие генетической обусловленности и полной пенетрантности БГ в сочетании с отсутствием одобренных методов этиопатогенетического лечения, профилактика БГ у носителей ее мутации на сегодняшний день невозможна. Вместе с тем, необходимо выделить значимость проведения медико-генетического консультирования (МГК) носителей мутации БГ и людей из группы риска по носительству этой мутации с целью возможного применения ими современных подходов к планированию семьи. Последнее имеет своей целью предотвращение передачи мутации БГ потомству. Возможные пути планирования семьи включают в себя следующие варианты:
• Инвазивная пренатальная генетическая диагностика или преимплантационная генетическая диагностика.
• Усыновление/удочерение ребенка.
• Отказ от деторождения.
• Применение методов из первой группы дает возможность носителям мутации БГ иметь родных детей, не являющихся носителями БГ.
• Таким образом, при БГ МГК позволяет:
• установить диагноз и тип наследования заболевания в консультируемой семье;
• определить генетический риск у консультируемых родственников;
• определить прогноз потомства и наиболее эффективный способ профилактики новых случаев заболевания (в т.ч. с помощью пренатальной и преимплантационной ДНК-диагностики);
• объяснить консультируемым лицам смысл полученной и проанализированной информации, оказать помощь в решении возникающих юридических, психологических, морально-этических, социальных и иных проблем.
• При проведении МГК при БГ рекомендуется следовать следующим подходам [1].
• Необходимо предложить пациенту пройти тестирование, представив надлежащую информацию об этом исследовании и самом заболевании, подготовив тем самым обследуемого к возможному положительному результату анализа.
• Следует предложить пациенту выбрать для себя сопровождающее лицо — человека, который будет сопровождать обследуемого на всех этапах тестирования.
• Необходимо проинформировать пациента и членов его семьи о том, как положительный результат ДНК-тестирования отразится на существовании потенциального риска носительства мутации другими членами семьи.
• Следует согласовать план дальнейшего наблюдения за пациентом.

- Крайне важными при проведении ДНК-тестирования являются получение от обследуемого письменного информированного согласия, подписанного пациентом и врачом, и соблюдение строгой конфиденциальности (так, для участия в процессе медико-генетического консультирования членов его семьи необходимо согласие обследуемого).

• Пациент имеет право отказаться от сообщения ему результатов ДНК-тестирования или от его проведения вообще.
• Спустя примерно 1 мес. после сообщения положительного результата ДНК-тестирования рекомендуется проведение повторной встречи для обсуждения возможных появившихся у пациента вопросов.
• В случае положительного результата ДНК-тестирования следует предоставить пациенту более подробную информацию относительно клинических проявлений БГ (или иного подтвержденного заболевания), социальных и психологических последствий выставляемого диагноза, подходов к планированию семьи, доступных на текущий момент методов лечения заболевания.
• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

• Рекомендуется уделять достаточно времени при общении с пациентами и членами их семей проведению медико-генетического консультирования [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: Вследствие генетической обусловленности и полной пенетрантности БГ в сочетании с отсутствием одобренных методов этиопатогенетического лечения, профилактика БГ у носителей ее мутации на сегодняшний день невозможна. Вместе с тем, необходимо выделить значимость проведения медико-генетического консультирования (МГК) носителей мутации БГ и людей из группы риска по носительству этой мутации с целью возможного применения ими современных подходов к планированию семьи. Последнее имеет своей целью предотвращение передачи мутации БГ потомству. Возможные пути планирования семьи включают в себя следующие варианты:

1. Инвазивная пренатальная генетическая диагностика или преимплантационная генетическая диагностика.

2. Усыновление/удочерение ребенка.

3. Отказ от деторождения.

Применение методов из первой группы дает возможность носителям мутации БГ иметь родных детей, не являющихся носителями БГ.

Таким образом, при БГ МГК позволяет:

• установить диагноз и тип наследования заболевания в консультируемой семье;
• определить генетический риск у консультируемых родственников;
• определить прогноз потомства и наиболее эффективный способ профилактики новых случаев заболевания (в т.ч. с помощью пренатальной и преимплантационной ДНК-диагностики);
• объяснить консультируемым лицам смысл полученной и проанализированной информации, оказать помощь в решении возникающих юридических, психологических, морально-этических, социальных и иных проблем.
• При проведении МГК при БГ рекомендуется следовать следующим подходам [1].

1. Необходимо предложить пациенту пройти тестирование, представив надлежащую информацию об этом исследовании и самом заболевании, подготовив тем самым обследуемого к возможному положительному результату анализа.

2. Следует предложить пациенту выбрать для себя сопровождающее лицо — человека, который будет сопровождать обследуемого на всех этапах тестирования.

3. Необходимо проинформировать пациента и членов его семьи о том, как положительный результат ДНК-тестирования отразится на существовании потенциального риска носительства мутации другими членами семьи.

4. Следует согласовать план дальнейшего наблюдения за пациентом.

5. Крайне важными при проведении ДНК-тестирования являются получение от обследуемого письменного информированного согласия, подписанного пациентом и врачом, и соблюдение строгой конфиденциальности (так, для участия в процессе медико-генетического консультирования членов его семьи необходимо согласие обследуемого).

6. Пациент имеет право отказаться от сообщения ему результатов ДНК-тестирования или от его проведения вообще.

• Спустя примерно 1 месяц после сообщения положительного результата ДНК-тестирования рекомендуется проведение повторной встречи для обсуждения возможных появившихся у пациента вопросов.

7. В случае положительного результата ДНК-тестирования следует предоставить пациенту более подробную информацию относительно клинических проявлений БГ (или иного подтвержденного заболевания), социальных и психологических последствий выставляемого диагноза, подходов к планированию семьи, доступных на текущий момент методов лечения заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 3).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Надпись: № Критерии качества Уровень достоверности доказательств \cdot Уровень убедительности рекомендаций 1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (заболевания, жизни, семейного), неврологический осмотр с проведением теста часов, врачом-неврологом I A 2. Выполнено ЭКГ (с оценкой QTc) I A 1 Выполнен биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ) I A 2 Проведено ДНК-тестирование на выявление CAG-экспансии в первом экзоне гена HTT и/или медико-генетическая консультация I A 3 Выполнена ЭЭГ III C 4 Выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга и/или компьютерная томография головы (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) I A 5 Выполнена консультация врача-психиатра и/или врача-реабилитолога и/или логопеда (в зависимости от медицинских показаний) III C 6 Проведена медикаментозная терапия препаратами тетрабеназина и/или нейролептиками (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) I(II) A(B) 1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (заболевания, жизни, семейного), неврологический осмотр с проведением теста часов, врачом-неврологом I A 2. Выполнено ЭКГ (с оценкой QTc) I A

Список литературы

1. Bates G., Tabrizi S., Jones L. Huntington's disease/G. Bates, S. Tabrizi, L. Jones, Oxford University Press (UK), 2014.

2. Bates G.P. et al. Huntington disease//Nature Reviews Disease Primers. 2015. (1). С. 15005.

3. Kay C. et al. Huntington disease reduced penetrance alleles occur at high frequency in the general population//Neurology. 2016. № 3 (87). С. 282 — 288.

4. Killoran A., Biglan K.M. Current therapeutic options for Huntington's disease: Good clinical practice versus evidence-based approaches?//Movement disorders. 2014. № 11 (29). С. 1404 — 1413.

5. Kivela J.E. et al. Anesthetic Management of Patients with Huntington Disease//Anesthesia & Analgesia. 2010. № 2 (110). С. 515 — 523.

6. Nance M. et al. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease//2011.

7. Pringsheim T. et al. The incidence and prevalence of Huntington's disease: A systematic review and meta-analysis//Movement disorders. 2012. № 9 (27). С. 1083 — 1091.

8. Rawlins M.D. et al. The Prevalence of Huntington's Disease//Neuroepidemiology. 2016. № 2 (46). С. 144 — 153.

9. Reilmann R., Leavitt B.R., Ross C.A. Diagnostic criteria for Huntington's disease based on natural history//Movement disorders. 2014. № 11 (29). C. 1335 — 1341.

10. Shoulson I. et al. Assessment of functional capacity in neurodegenerative movement disorders: Huntington's disease as a prototype//Quantification of neurologic deficit. Boston: Butterworths. 1989. С. 271 — 283.

11. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics//European Journal of Human Genetics. 2009. № 6 (17). С. 720 — 721.

12. Désaméricq G., et al. Guidelines for clinical pharmacological practices in Huntington«s disease//Revue Neurologique. 2016. № 8-9 (172). С. 423 — 432.»

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

1. Иллариошкин Сергей Николаевич, член-корреспондент РАН, профессор, заместитель директора ФГБНУ Научный центр неврологии по научной работе. Руководитель Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. Член Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии.

2. Клюшников Сергей Анатольевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник 5-го неврологического отделения ФГБНУ Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии.

3. Селиверстов Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник 5-го неврологического отделения ФГБНУ Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий неврологии.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. Врач-невролог.

2. Врач-психиатр.

3. Врач-генетик.

Таблица П1 — Уровни достоверности доказательств

Уровень	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений - Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 — Уровни убедительности рекомендаций

Уровень	Описание	Расшифровка
A	- Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	- Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	- Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	- Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии - Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	- Не рекомендовано

КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи

КР337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи

Приложение Б

АЛГОРИТМЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА

Алгоритм ведения больного с болезнью Гентингтона

Алгоритм ведения больного с болезнью Гентингтона

Приложение В

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Болезнь Гентингтона (БГ) — наследственное прогрессирующее заболевание головного мозга, основным внешним клиническим проявлением которого являются непроизвольные движения рук, ног, туловища, нередко мимических мышц лица, которые могут сопровождаться нарушениями настроения и поведения, а также памяти и мышления. Такие «лишние», избыточные насильственные движения (или гиперкинезы, говоря языком медицинской терминологии) называются хореей. В начале заболевания они носят едва заметный, «случайный» характер. Например, может быть легкое шевеление пальцами рук, подрагивание плеч, избыточные движения губ, притоптывание стопой или «дергание» ногой. Нередко на ранних стадиях заболевания явных гиперкинезов не видно, но улавливается некоторое двигательное беспокойство человека — он, как говорится, «не сидит на месте». В дальнейшем, по мере развития заболевания, хореические гиперкинезы усиливаются, затрагивают все новые и новые группы мышц. Меняется походка, неврологи иногда называют ее «танцующей». Насильственные движения языка, мышц глотки и гортани приводят к нарушению речи — часто становится очень трудно понять, что пациент говорит. Это же является причиной нарушения глотания у многих больных. Гиперкинезы усиливаются при волнении, физической нагрузке и, как правило, полностью исчезают во сне. Нередко пациенты не замечают своих непроизвольных движений либо стараются игнорировать их. Однако постоянная мышечная активность отнимает у больных много сил, что часто проявляется характерной жалобой пациентов на общую слабость. При длительном многолетнем течении заболевания интенсивность гиперкинезов нередко снижается, и избыточная двигательная активность сменяется общей заторможенностью и малоподвижностью.

Хореические гиперкинезы являются самым ярким, но далеко не единственным проявлением БГ. Характерными проявлениями заболевания являются нарушения памяти, мышления, интеллектуальной деятельности, то есть то, что неврологи называют когнитивными нарушениями, или расстройствами познавательной функции головного мозга, присущей человеку. Часто задолго до появления гиперкинезов человек жалуется на плохую память, невозможность запомнить прочитанную страницу книги, просмотренную телепередачу, ухватить суть того, о чем говорит собеседник. Как правило, давние события жизни остаются в памяти, а страдает, в первую очередь, кратковременная память. Нарушается концентрация внимания, человек становится рассеянным. Одновременно утрачивается аналитическая функция головного мозга, способность к абстракциям, обобщениям и логическим умозаключениям, мышление становится примитивным, наблюдается утрата привычных интересов. Пациенту становится все труднее справляться с повседневными делами в быту и на работе. Часто профессиональные навыки страдают в последнюю очередь, и даже на развернутых стадиях заболевания пациенту может удаваться справляться с профессиональными обязанностями. Однако дальнейшее развитие БГ неизбежно приводит к инвалидизации и необходимости посторонней бытовой помощи.

Наконец, еще одна группа симптомов БГ позволяет рассматривать данное заболевание как пример психоневрологической патологии. Страдают личностные характеристики человека, изменяется его характер, появляются эмоционально-волевые и, нередко, психические нарушения. Эти проявления БГ подчас становятся наиболее инвалидизирующим и травмирующим фактором, тяготящим не только пациента, но и членов его семьи, друзей, коллег по работе. В целом, на фоне когнитивных нарушений наблюдается разрушение ядра личности. Нередко человек становится раздражительным, гневливым, агрессивным, ищет причины своего заболевания в других людях. Возможно асоциальное или просто неадекватное поведение. В ряде случаев присоединяется психиатрическая симптоматика в виде бреда и галлюцинаций. При этом часто встречается бред ревности, бред воздействия, когда пациенту кажется, что на него кто-то воздействует, парализует его волю и разум и т.д. Для коррекции подобных проявлений БГ требуется помощь квалифицированных психиатров. В других случаях пациент становится вялым, апатичным, замыкается в своем собственном мире. Как правило, у всех больных отмечаются проявления депрессии, также требующие внимания психоневрологов. Часто наблюдаются расстройства сна, вплоть до полной невозможности заснуть.

Течение БГ отличается медленным, но неуклонным прогрессированием на протяжении 15 — 20 лет, хотя возможны и периоды более или менее длительной стабилизации на фоне подобранного современного лечения. Заболевание не поражает жизненно важные центры дыхания и кровообращения и напрямую не приводит к смерти. Однако пациент может погибнуть на фоне общего истощения, присоединения инфекции, воспаления легких вследствие выраженной обездвиженности, нарушений глотания и поперхивания твердой и жидкой пищей. Поэтому на поздних стадиях БГ большое значение приобретает правильно организованный общий уход за больным, гигиена тела, кормление (в том числе жидкой или измельченной пищей, иногда через зонд). Следует отметить, что многие пациенты отличаются изрядным аппетитом, несмотря на общее сильное похудание. Это связано с тем, что при БГ во многих случаях нарушается нормальное всасывание и усвоение питательных веществ. Поэтому необходимо обеспечить пациентам калорийное и полноценное с диетической точки зрения питание. В конечном счете, продолжительность и качество жизни больных во многом зависит от правильного, грамотно организованного ухода со стороны родственников или специально обученного медицинского персонала.

Причиной развития БГ является изменение структуры (мутация) гена под названием HTT, кодирующего белок гентингтин. Этот ген есть у всех людей; он располагается на четвертой хромосоме. При БГ увеличивается количество одного из участков этого гена — так называемых CAG-повторов. Если их больше 35, это говорит о наличии у человека мутации БГ.

БГ может передаваться по наследству и имеет так называемый аутосомно-доминантный тип передачи. Что же это означает? Заболевание наследуется от одного из больных родителей с вероятностью 50%. Пол родителей при этом не имеет значения, в равной степени болезнь передается и от мужчин, и от женщин. Болеть могут тоже лица обоего пола. Необходимо помнить, что вероятность передачи патологического (или «мутантного», как говорят специалисты-генетики) гена 50% не означает, что заболеет обязательно половина детей. Важной характеристикой аутосомно-доминантного механизма наследования гена БГ является так называемый вертикальный путь передачи с большим числом случаев заболевания в каждом поколении без пропусков. Если в каком-то поколении все родственники являются генетически здоровыми, то дальнейшее наследование заболевания в роду прекращается — через поколение БГ не передается. Однако возможен «ложный» пропуск поколения, в случае, если какой-либо индивидуум унаследовал мутантный ген заболевания и, передав его своим детям, преждевременно скончался, не успев, таким образом, дожить до возраста начала заболевания. В этом случае говорить о пропуске поколения некорректно, так как указанный выше индивидуум не был «генетически здоровым». В связи с этим отметим, что ген БГ имеет так называемую полную пенетрантность, то есть при унаследовании индивидуумом мутантного гена БГ неизбежно развивается в случае, если он доживет до типичного возраста начала заболевания в зависимости от тяжести мутации. Наблюдения многих специалистов-неврологов и генетиков позволили выделить ряд особенностей наследования мутантного гена при БГ. Так, отмечено, что, как правило, в каждом последующем поколении наблюдается более раннее начало заболевания и более тяжелое его течение. Это явление получило название «антиципация». Близко к этому феномену находится и так называемый «эффект отцовской передачи», заключающийся в том, что БГ с более ранним началом и более тяжелым течением развивается, преимущественно, при передаче по отцовской линии. При многократном наследовании БГ по линии отца возможно начало заболевания в юношеском или даже детском возрасте.

Ювенильные (с началом болезни до 20 лет) случаи заболевания имеют особую клиническую картину, отличную от классической БГ. Как правило, с самого начала развиваются скованность и малоподвижность без хореических гиперкинезов, глубокая умственная отсталость. Такие случаи БГ отличаются особенно бурным прогрессированием и приводят к смерти в течение нескольких лет с момента начала на фоне общей дистрофии и крайней степени истощения.

Носительство мутации БГ может быть выявлено при проведении соответствующего генетического тестирования. Для его проведения достаточно взять кровь пациента или родственника из группы риска; проведение анализа обычно занимает около двух недель. Суть этой диагностической процедуры заключается в определении длины участка гена БГ, содержащего CAG-повторы, с точным подсчетом их количества.

ДНК-диагностика у клинически здоровых родственников больных с БГ проводится исключительно на добровольной основе с предварительным заполнением ими информированного согласия после получения всех разъяснений относительно возможных последствий от результатов проведения пресимптоматического генетического тестирования.

Следует подчеркнуть, что, в соответствии с требованиями международных протоколов, генетическое тестирование не проводится здоровым детям из группы риска по просьбе их родителей до достижения ими возраста совершеннолетия (18 лет). Это делается с целью защиты прав ребенка при получении родителями информации о носительстве их ребенком мутации БГ. Юный гражданин должен сам сознательно принять решение о необходимости прохождения процедуры генетической диагностики без какого-либо нажима извне со стороны родственников, включая родителей. Исключение составляют случаи ювенильной БГ, где генетическое тестирование является не пресимптоматическим, а диагностическим.

В настоящее время средств излечения БГ не существует. Применяемые современные препараты направлены, в первую очередь, на облегчение состояния больных, уменьшение насильственных движений, по возможности, смягчение психических и интеллектуальных нарушений. При этом применяемое комплексное (медикаментозное и немедикаментозное) лечение БГ позволяет улучшить качество жизни пациентов и членов их семей.

Приложение Г

Шкала общей функциональной способности (UHDRS-TFC)
Занятость	0 = невозможна 1 = только минимальная занятость 2 = снижение толерантности к обычным нагрузкам 3 = норма
Финансовые дела	0 = невозможны 1 = значительная помощь 2 = небольшая помощь 3 = норма
Обязанности по домашнему хозяйству	0 = невозможны 1 = нарушены 2 = норма
Повседневная активность	0 = полная зависимость 1 = только элементарные вещи 2 = минимальные нарушения 3 = норма
Уровень оказания помощи	0 = постоянный уход опытного персонала 1 = дом или постоянное наблюдение 2 = дом
Всего баллов	От 0 до 13.

Шкала общей двигательной оценки (UHDRS-TMS)

Движения глазных яблок (отдельно оцениваются в горизонтальной и вертикальной плоскостях):

0 = полные (нормальные)

1 = толчкообразные движения

2 = прерывистые движения/полный объем

3 = ограничение движений

4 = движения отсутствуют

Инициация саккад (отдельно оценивается в горизонтальной и вертикальной плоскостях):

0 = нормальная

1 = увеличение только латентности

2 = начинаются подавляемое моргание или движения головой

3 = неподавляемые движения головой

4 = невозможно инициировать саккады

Скорость саккад (отдельно оценивается в горизонтальной и вертикальной плоскостях):

0 = нормальная

1 = легкое замедление

2 = умеренное замедление

3 = значительное замедление, полный объем

4 = неполный объем

Дизартрия:

0 = норма

1 = нечеткость, нет необходимости повторять

2 = должен повторять, чтобы быть понятым

3 = большая часть речи невнятна

4 = анартрия

Выведение языка из полости рта:

0 = может удерживать язык полностью выведенным 10 сек

1 = не может удерживать язык полностью выведенным 10 сек

2 = не может удерживать язык полностью выведенным 5 сек

3 = не может полностью вывести язык

4 = не может вывести язык за губы (из полости рта)

Постукивание пальцами (отдельно оценивается слева и справа):

0 = норма (>= 15/5 сек.)

1 = слегка замедленно, снижение амплитуды (11 — 14/5 сек)

2 = умеренно нарушено (7 — 10/5 сек)

3 = выраженные нарушения (3 — 6/5 сек)

4 = с трудом выполняет задание (0 — 2/5 сек)

Пронация/супинация кисти (отдельно оценивается слева и справа):

0 = норма

1 = слегка замедленно и/или неритмично

2 = умеренно замедленно и неритмично

3 = значительно замедленно и неритмично

4 = не может выполнить

Тест Лурии:

0 = >= 4 за 10 сек, без подсказок

1 = < 4 за 10 сек, без подсказок

2 = >= 4 за 10 сек с подсказками

3 = < 4 за 10 сек с подсказками

---