Клинические рекомендации «Герминогенные опухоли у детей»
(утв. Минздравом России)
Примечание
Данные Клинические рекомендации пересмотрены в 2020 году. См. новый текст. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://cr.rosminzdrav.ru/ по состоянию на 14.05.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МКБ 10: C38.1/C48.0/C49.5/C52/C56/C62
Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)
Ключевые слова
- герминогенные опухоли
- опухоли средостения
- забрюшинные опухоли
- опухоли крестцово-копчиковой области
- опухоли яичка
- опухоли яичника
- хирургическое лечение
- химиотерапия
- детская онкология
Список сокращений
ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
МРТ — магнитно-резонансная томография
МТС — метастатическое поражение
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
ХГ — хорионический гонадотропин
AR — ген, ответственный за чувствительность клеток к мужским половым гормонам
BEP — bleomycin, etoposide, cisplatin — блеомицин, этопозид, цисплатин
COG — группа детских онкологов
FIGO — International Federation of Gynecology and Obstetrics — международное общество акушеров-гинекологов
GI — GIII — степень злокачественности незрелой тератомы
NANOG — ген полипотентности клеток
OCT 3/4 — ген полипотентности клеток
POG/CCG — Pediatric Oncology Group and Children's Cancer Group — детская онкологическая группа и детская группа по изучению рака
SIOP — международное общество детских онкологов
SRY — ген, расположенный на Y-хромосоме, ответственный за развитие организма по мужскому типу
TNM — международная классификация по стадированию злокачественных опухолей
Термины и определения
Безрецидивная выживаемость (БРВ) — от момента наступления ремиссии до момента возникновения рецидива.
Общая выживаемость (ОВ) — от начала лечения до окончания исследования или смерти больного.
Полихимиотерапия — схема введения нескольких химиопрепаратов, в которой учитывается доза, кратность, дни и способ введения цитостатика.
Прогрессирование — появление нового поражения и/или любой рост первичных поражений более, чем на 25%.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Герминогенные опухоли — типичные новообразования детского возраста, обусловленные пороками развития первичной половой клетки, которая в процессе эмбриогенеза неправильно развивается или мигрирует. Герминогенные опухоли в зависимости от локализации процесса подразделяют на гонадные и внегонадные.
1.2 Этиология и патогенез
Примордиальные герминогенные клетки начинают пролиферировать по мере миграции из желточного мешка в эмбрион. В отличие от других клеток, примордиальные герминогенные клетки восстанавливают или сохраняют способность экспрессировать гены, связанные с полипотентностью, которые могут стать причиной злокачественного перерождения. Гены NANOG и OCT 3/4 являются важными факторами полипотентности и используются как чувствительные маркеры злокачественных герминативных клеток.
Правильная миграция примордиальных герминогенных клеток является критически важным условием выживания герминогенных клеток и формирования половых желез, в то время как неудачная миграция может стать причиной появления эктопических герминогенных клеток. Персистирование в организме эктопических герминогенных клеток может быть одним из возможных механизмов появления внегонадных герминогенных опухолей.
На рис. 1 представлено развитие половой клетки, которая в норме дает начало развития недифференцированным (мультипотентным) клеткам, формирующим в последующем эмбрион, и собственно половые клетки. При нарушении любого периода дифференцировки клеток возможно развитие герминогенной опухоли.
Рисунок 1 — Развитие половой клетки и формирование опухолевых клеток
Герминогенные опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфологическому строению, клиническому течению и прогнозу, могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Злокачественные герминогенные опухоли, по данным Rogers P.C. с соавторами, у детей (до 15 лет) составляют 3 — 4%.
1.3 Эпидемиология
Герминогенные опухоли составляют до 7% всех опухолей у детей и подростков до 20 лет: 2 — 4% у детей до 15 лет и около 14% у подростков от 15 до 19 лет. Вероятность заболеть у мальчиков-подростков до 20 лет выше, чем у девочек (12 против 11,1 на 1 млн. населения). Заболеваемость детей младшего возраста герминогенными опухолями внегонадной локализации выше, чем у подростков, у которых преобладают опухоли гонадной локализации.
Имеется два возрастных пика заболеваемости герминогенными опухолями: первый — до 2-х лет — преобладают опухоли крестцово-копчиковой области (74% составляют заболевших девочки) и второй — л8 — 12 лет — для девочек и 11 — 14 лет — для мальчиков, которых характеризуется наиболее частым поражением гонад.
Число диагностированных случаев герминогенных опухолей выросло с 3,4 на 1 млн. населения (до 15 лет) в 1975 — 1979 гг. до 5,1 в 1990 — 1995 гг. Особенно выражено увеличение заболеваемости в группе мужского населения с герминогенными опухолями яичка: заболеваемость выросла с 2 до 4,4 на 100 тыс. мужского населения.
Герминогенные опухоли обладают характерным генетическим маркером — наличием изохромосомы i (12p), которая появляется в результате потери длинного плеча и удвоения короткого плеча хромосомы 12p и определяется у большинства больных с герминогенными опухолями. Выявлены нарушения и в других хромосомах: увеличение материала в 1, 2, 7, 8, 9, а также потеря материала в хромосомах 1, 4, 5, 11, 16 и 18. Потеря материала хромосом 19 и 22 и увеличение на хромосомах 5, 6 и 13 наиболее характерно для несеминомных герминогенных опухолей. Таким образом, имеются гены или группы генов, участвующие в развитии определенных герминогенных опухолей.
Частота морфологических типов герминогенных опухолей определяется локализацией и возрастом ребенка (данные Pinkerton C.R., Dehner L.P, 2004.). Описаны герминогенные опухоли желудка, печени, почек (табл. 1).
Таблица 1 — Морфологические типы герминогенных опухолей в зависимости от локализации
ГО — герминогенная опухоль, ОЖМ — опухоль желточного мешка, ЭР — эмбриональный рак, ХК — хориокарцинома.
Тератомы
Морфологическая диагностика герминогенных опухолей сложна и определяется квалификацией патологоанатома, что особенно это важно при определении степени злокачественности тератомы. Разработана система определения степени злокачественности, основанная на определении нейроэпителиального компонента первичной опухоли и метастазов, включая глиальные имплантанты по брюшине и метастазы в лимфатических узлах. Степень злокачественности определяется в цифровых показателях от GI до GIII. Steeper T.A. и Mukai K. определяли процентное содержание нейроэпителия и в зависимости от этого выставляли степень злокачественности: до 10% — I, до 1/3 — II, до 50% и более — III. Учитывая степень злокачественности, определяли риски течения опухолевого процесса: GI — низкий риск, G II — III — высокий риск. Выживаемость пациентов в зависимости от степени злокачественности опухоли составила 81, 60 и 30% соответственно.
Впервые наличие глиальных имплантантов по брюшине при тератоидных опухолях было описано патологоанатомами Robboy S.J. и Scully R.E. в 1970 г. Глиоматоз брюшины — редкое явление, связанное, как правило, с тератомой яичника любой степени злокачественности. Первая теория происхождения глиоматоза брюшины генетически связана с тератомой яичника и поступлением ее содержимого через капсульные дефекты или лимфатические сосуды. По другой теории глиоматоз брюшины не связан генетически с тератомой и обусловлен метаплазией субмезотелиальных клеток в ответ на неблагоприятные эндогенные и экзогенные воздействия.
Злокачественная трансформация глиоматоза брюшины наблюдается, как правило, через 7 и более лет. В некоторых случаях данный диагноз ставиться после повторной лапаротомии и удаления рецидивирующей опухоли брюшной полости.
По данным исследования Международной группы по изучению рака у детей, наиболее часто незрелая тератома поражает яичники. У 30% больных с незрелой тератомой яичника установлено наличие глиоматоза брюшины.
O'Connor D.M. и Norris H.J. провели анализ влияния степени зрелости опухолевых клеток при I стадии незрелой тератомы яичника на прогноз заболевания. Ими было установлено, что большие размеры опухоли (более 1500 г) даже при I степени злокачественности клеток незрелой тератомы являются неблагоприятным прогностическим признаком. Norris H.J. с соавторами установили, что удаление незрелой тератомы яичника с III степенью злокачественности сопровождалось у 70% больных рецидивом заболевания.
Опухоль желточного мешка (опухоль эндодермального синуса [1], эмбриональный рак инфантильного типа, рак желточного мешка, опухоль Тейлума).
Термин «опухоль желточного мешка» был предложен N.J. Brown с соавторами, поскольку опухоль напоминает по строению желточный мешок на ранних стадиях эмбриогенеза.
Опухоли желточного мешка преобладают у детей младшего возраста. Наиболее часто опухоли имеют внегонадную локализацию: влагалище, крестцово-копчиковая область (10 — 20%). Встречается у новорожденных и детей до 10 лет, пик выявляемости — 1 - 4 года, средний возраст — 1,5 года. Однако это не исключает возможность выявления опухоли желточного мешка яичника у подростков. У детей старшего возраста при поражении гонад опухоль желточного мешка, как правило, является составляющей сложной герминогенной опухоли яичника, яичка и определяет, в большинстве случаев, прогноз заболевания. Установлено, что в половине случаев прогрессирования незрелой тератомы в составе первичной опухоли была обнаружена опухоль желточного мешка, которая и привела в последующем к прогрессированию опухолевого процесса.
Важным диагностическим маркером опухоли является выявление в сыворотке крови, а при пинеальной локализации в — спинномозговой жидкости, альфафетопротеина (АФП). Имеется корреляция между размерами опухоли и уровнем сывороточного АФП. После радикального удаления опухоли АФП нормализуется через 5 дней после операции. Если этого не происходит, то, возможно, опухоль была удалена не радикально или имеются метастазы.
Хориокарцинома яичника, не связанная с беременностью, чрезвычайно редкое заболевание. Данный вид опухолей может манифестировать клиническими признаками, обусловленными метастатическим поражением головного мозга, легких или разрывом опухоли с последующим кровотечением. Опухоль имеет тенденцию к широкому метастазированию: легкие — 100%, печень — 86%, головной мозг — 56%. Столь широкое и раннее метастазирование обусловлено действием хорионического гонадотропина. Чаще хориокарцинома является составляющей сложной герминогенной опухоли. Это облегчает диагностику заболевания, так как в данных случаях имеет место первичная хориокарцинома.
Смешанные герминогенные опухоли в структуре заболеваемости злокачественными герминогенными опухолями составляют 28,7%: наиболее часто определяются опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома, хориокарцинома. Полиэмбриома встречается только в составе смешанных герминогенных опухолей. Выявлен факт усложнения морфологического строения смешанных герминогенных опухолей яичников при увеличении возраста пациенток.
Частота экстренных оперативных вмешательств при герминогенных опухолях яичников составляет 24 — 30%. Подтвержден неблагоприятный прогноз течения заболевания при интраоперационном разрыве доброкачественной тератомы с последующей ее трансформацией и диссеминацией по брюшной полости. При отсутствии лечения в ближайшем послеоперационном периоде наступает диссеминация по брюшной полости, что сопровождается достоверно худшими результатами лечения больных с герминогенными опухолями яичников по сравнению с поражением забрюшинных и медиастенальных лимфатических узлов. Именно факт поражения брюшины после разрыва капсулы опухоли влияет на ухудшение результатов лечения пациентов с герминогенными опухолями яичников по сравнению с результатами лечения пациентов с опухолями яичка.
Наиболее часто экстренно оперируются больные с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой. Основной причиной экстренных оперативных вмешательств являются перекрут ножки опухоли и разрыв капсулы опухоли. Установлено, что при дисгерминоме и незрелой тератоме яичников достоверно чаще бывает перекрут ножки опухоли по сравнению с разрывом капсулы опухоли. При опухоли желточного мешка, эмбриональной карциноме, смешанной герминогенной опухоли достоверно чаще бывает разрыв капсулы опухоли по сравнению с перекрутом ножки опухоли: 100%, 100%, 44% соответственно. Ранняя диагностика и своевременная операция позволяют предотвратить разрыв опухоли и улучшить прогноз заболевания.
Дисгерминома диагностируется в 32,8% случаев злокачественных герминогенных опухолей, имеет благоприятный прогноз, встречается реже, чем семинома при поражении яичка у мальчиков. Во 2 — 3 декадах жизни выявляется 80% всех дисгермином яичника, гораздо реже она встречается у детей до 10 лет. Дисгерминома составляет 20 — 30% злокачественных новообразований, обнаруженных во время беременности.
У 95% пациентов отмечается повышение лактатдегидрогеназы, могут повышаться щелочная фосфатаза и CA125. Дисгерминома редко протекает с повышением хирионического гонадотропина (ХГ) — при варианте опухоли с клетками синцитиотрофобласта.
У девочек при поражении гонад дисгерминомой чаще, чем у мальчиков с семиномой яичек, диагностируются пороки половой дифференцировки.
Герминогенные опухоли яичников и пороки развития
В группе пациентов с опухолями яичников отмечено наличие генетических заболеваний. Установлены определенные закономерности в сочетании пороков развития и морфологического строения опухоли. Герминогенные опухоли, особенно дисгерминома, часто сочетаются с пороками развития. Сочетание дисгерминомы и гонадобластомы (доброкачественной опухоли дисгенетичной гонады) — важный признак наличия порока половой дифференцировки. Опухоли желточного мешка и смешанные герминогенные опухоли также могут сочетаться с пороками развития. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников — основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки.
Ведущим синдромом, устанавливаемым у детей с пороками развития и опухолью яичников, является дисгенезия гонад. Генетическое обследование данной группы детей показало, что основной патологией является синдром Сваера и значительно реже определяется дисгенезия гонад с кариотипом 46 XX.
Определение уровня гормонов имеет большое диагностическое значение для подтверждения диагноза дисгенезии гонад. По этой причине при обследовании пациентов с опухолями яичников необходимы консультация генетика, как правило, с определением пола ребенка, а также определение уровня гормонов для подтверждения нарушения функции гонады. Большинство детей с опухолями гонад и пороками развития имеет синдромы, сопровождающиеся наличием Y-хромосомы: дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера.
1.4 Кодирование по МКБ-10
C38.1 — Злокачественные новообразования переднего средостения
C48.0 — Злокачественные новообразования забрюшинного пространства
C49.5 — Злокачественные новообразования соединительной и мягких тканей таза
C52 — Злокачественные новообразования влагалища
C56 — Злокачественные новообразования яичника
C62 — Злокачественные новообразования яичка
1.5 Морфологическая классификация герминогенных опухолей
Морфологическая классификация герминогенных опухолей яичка (ВОЗ, 2004 г.)
1. Внутриканальцевая герминогенная неоплазия
2. Семинома (включая опухоли с клетками синцитиотрофобласта)
7. Тератома (зрелая, незрелая, со злокачественным компонентом)
8. Смешанные опухоли с наличием более одного гистологического типа
Внегонадные герминогенные опухоли:
6. Смешанная герминогенная опухоль одного
2.1 Жалобы и анамнез
- Рекомендуется для исключения опухоли яичка выяснить наличие жалоб на увеличение мошонки, провести пальпацию опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
- Рекомендуется выяснить наличие жалоб на нарушения дыхания и повышения температуры тела при поражении опухолью средостения.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Могут быть жалобы на затрудненное мочеиспускание, кишечную непроходимость, появления клинических признаков сдавления органов средостения или поражения центральной нервной системы (ЦНС).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: выяснить течение беременности и родов у матерей пациентов, уточнить наличие пороков развития у членов семьи и пациента, а также семейный онкологический анамнез, профессиональные вредности у родителей.
2.2 Физикальное обследование
- Рекомендуется клинический осмотр с определением размеров, консистенции и подвижности пальпируемых опухолевых узлов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
- Рекомендуется определение росто-весовых показателей и их соответствие возрасту пациента, а также определение половой дифференцировки у пациента.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Консультация специалистов смежных специальностей, в зависимости от локализации опухолевого процесса и показаний (гинеколог, генетик, нейрохирург, невропатолог, оториноларинголог, кардиолог и т.д.)
2.3 Лабораторные исследования
- Рекомендуется для подтверждения диагноза герминогенной опухоли и определения тактики лечения следующее обследование:
1. морфологическая (гистологическая и/или иммуногистохимическая) верификация опухоли;
2. определение уровня опухолевых маркеров (АФП, хорионического гонадотропина (ХГЧ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ));
4. определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), ЛДГ, щелочной фосфатазы (ЩФ), Na+, K+, Ca+, Cl- в сыворотке крови.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Учитывая, что пациенты с герминогенными опухолями имеют различный прогноз, необходимо изучение иммуногистохимических маркеров в клетках опухоли, позволяющее верифицировать морфологический диагноз. Проводится изучение различных генов в клетках опухоли и их возможное влияние на прогноз заболевания: OCT3/4, SOX2, SOX17, HMGA1, HMGA2, PATZ1, GPR30, Aurora B, estrogen \beta , SALL4, NANOG, UTF1, TCL1, karyopherin 2 (KPNA2). Исследуется роль генов-супрессоров опухолевого роста. Ген супрессии опухолевого роста P53 практически не поврежден в большинстве герминогенных опухолей, что, возможно, объясняет высокую чувствительность данных опухолей к химиотерапии и лучевой терапии. Потеря гена супрессора опухоли PTEN ведет к инвазивному характеру роста опухоли. Высокие уровни karyopherin 2 (KPNA2) и SALL4 являются прогностически неблагоприятными факторами. Широкое и раннее метастазирование хорикарциномы обусловлено действием хорионического гонадотропина, который ряд авторов относят к ангиогенному фактору (табл. 2).
Таблица 2 — Иммуногистохимические маркеры герминогенных опухолей
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: при подозрении на метастатическое поражение костей.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: при метастатическом поражении легких или средостения
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Клетки желточного мешка эмбриона секретируют АФП и ХГ. Данная способность характерна для большинства герминогенных опухолей, но выражена в зависимости от морфологического строения опухоли. Определение АФП и ХГ значительно облегчает диагностику герминогенных опухолей, так как специфичность метода близка к 100%. Кроме этого, при дисгерминоме необходимо динамическое определение ЛДГ, которая не является специфичным маркером, но отражает распространенность процесса, т.е. объем опухолевых масс. После удаления опухоли и определения уровня опухолевых маркеров необходимо учитывать их период полураспада. Для АФП он составляет 5 суток, ХГ — 16 часов. Опухолевые маркеры определяются в период дифференциальной диагностики, после операции и перед началом каждого курса полихимиотерапии (ПХТ). При динамическом наблюдении определение маркеров — обязательное условие полноценного обследования.
Наличие повышенных уровней маркеров является не только диагностическим признаком герминогенной опухоли, но и прогностическим фактором в процессе лечения. Способность герминогенных опухолей секретировать опухолевые маркеры используется в дифференциальной диагностике, стадировании процесса, прогнозе заболевания и наблюдении за больными после достижения ремиссии.
Установлено, что АФП секретируют такие опухоли, как опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, смешанные герминогенные опухоли, содержащие в своем составе указанные выше опухоли. Хориокарцинома и дисгерминома с клетками синцититрофобласта секретируют ХГ.
Замедленное снижение уровня опухолевых маркеров в процессе лечения, а также волнообразное его снижение является неблагоприятным прогностическим признаком. Медленное снижение маркеров на протяжении первых двух курсов ПХТ сочетается со снижением показателей 2-летней выживаемости с 83 до 68%.
При определении уровня АФП у пациентов в возрасте до 1 года, необходимо учитывать его физиологическое повышение после рождения. Уровни АФП значительно выше нормы сразу после рождения и нормализуются к году (табл. 3).
Таблица 3 — Средний показатель АФП у детей до 1 года (по данным CCG/POG 1990 — 1996 гг.)
2.4 Инструментальная диагностика
- Рекомендуется для уточнений размеров опухоли и ее локализации ультразвуковое исследование (УЗИ) первичного очага, регионарных лимфоузлов; рентгенологические (рентгенография или компьютерная томография (КТ)) методы исследование органов грудной клетки; пункция костного мозга с цитологическим исследованием.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
- Для определения возможности радикального хирургического лечения рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости, малого таза, печени, КТ легких или первичного опухолевого очага.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: выполняется при подозрении распространения опухоли в крестцовый канал, для исключения связи с окружающими органами и тканями, подозрении на метастатическое поражение легких. При высоком уровне опухолевых маркеров — МРТ головного мозга.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Биопсия сопровождается риском диссеминации опухолевых клеток и показана в случаях наличия массивных опухолевых инфильтратов при отсутствии возможности радикального удаления опухоли, при этом опухолевые маркеры не определяются.
3. Лечение
- Рекомендуется до начала лечения определить стадию заболевания и группу риска [31].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — lb).
Комментарии: При планировании лечения пациентов с герминогенными опухолями используется сочетание классификаций TNM и IGCCCG, позволяющее учитывать морфологическое строение опухоли, локализацию первичной опухоли, метастазов и уровни опухолевых маркеров (АФП, ХГ и ЛДГ).
Установлено, что поражение лимфатических узлов не во всех случаях следует рассматривать как диссеминацию процесса с неблагоприятным прогнозом. Диссеминация по брюшной полости, напротив, всегда является неблагоприятным фактором. Вышеперечисленное привело к пересмотру классификации герминогенных опухолей у детей. Как видно из таблицы 4, наличие опухолевых клеток в брюшной полости соответствует III стадии процесса, а не 1c по классификации FIGO герминогенных опухолей яичников. Поражение лимфатических узлов может быть и при II стадии процесса. При определении I стадии процесса необходимо учитывать в послеоперационном периоде уровни опухолевых маркеров, определяемых после периода полураспада.
При стадировании герминогенных опухолей у детей имеет значение объем оперативного вмешательства и операционный доступ. Это отражено при определении стадии герминогенной опухоли яичка. Операционный доступ через разрез мошонки или удаление семенного канатика менее 5 см требует отнесения процесса ко II стадии (табл. 5).
Значение радикального удаления опухоли отражено и в стадировании герминогенных опухолей внегонадной локализации (табл. 6).
Табл. 4 — Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG
Табл. 5 — Стадии герминогенных опухолей яичка у детей, POG/CCG
Табл. 6 — Стадии герминогенных опухолей экстрагонадной локализации, POG/CCG
Помимо стадии заболевания у пациентов с герминогенными опухолями учитываются группы риска, определяемы не только стадией процесса, но и его локализацией (табл. 7)
Таблица 7 — Группы риска пациентов с герминогенными опухолями
3.1 Полихимиотерапия
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 1b).
- Цисплатин** 20 мг/м2/день в/в 1 — 5 дни
- Этопозид** 100 мг/м2/день в/в 1 — 5 дни
- Блеомицин** (см. табл 7.)
Для предотвращения легочной токсичности у пациентов в возрасте до 12 месяцев из схемы лечения исключается блеомицин.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Доза блеомицина определяется возрастом и массой тела (табл. 8).
Таблица 8 — Дозы препаратов в зависимости от возраста и веса ребенка
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Больным с герминогенными опухолями яичников с размерами опухоли до 5 см, оперированным эндоскопически без вскрытия капсулы опухоли, проводят 1 — 2 курса послеоперационной ПХТ, с вскрытием капсулы опухоли — 3 курса ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Больные с герминогенными опухолями яичников группы среднего риска получают 2 — 3 курса ПХТ, высокого — 3 - 4 курса ПХТ. Количество курсов ПХТ определяется также уровнем опухолевых маркеров, характером их снижения. Больные с герминогенными опухолями яичка получают от 1 до 4 курсов ПХТ в зависимости от стадии процесса и уровня опухолевых маркеров.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Рекомендуется больным с внегонадными опухолями на первом этапе лечения ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: На этапе индукции все пациенты с внегонадными герминогенными опухолями должны получить 4 курса ПХТ до нормализации уровня опухолевых маркеров, если они определялись. Также оценивается эффект от лечения в виде сокращения размеров опухоли и возможности ее радикального удаления. На 5 — 6 сутки после операции контролируется уровень опухолевых маркеров.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Интервал между курсами ПХТ составляет 3 недели, 21-й день является первым днем следующего курса ПХТ (при отсутствии противопоказаний).
- Рекомендуется начать ПХТ через 5 суток после операции и определения уровня опухолевых маркеров у больных с определяемыми до операции опухолевыми маркерами.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: маркеры определяют радикальность оперативного лечения.
2. определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na+, K+, Ca+, Cl- в сыворотке крови;
3. определения уровня опухолевых маркеров;
6. УЗИ первично определяемых опухолевых очагов;
7. пункция костного мозга при поражении его метастатическом поражении.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
1. УЗИ области первичной опухоли, брюшной полости, забрюшинного пространства;
3. МРТ области первичной опухоли;
4. пальпация per rectum (при локализации первичного очага в малом тазу);
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Препараты назначаются в полной дозе, если в клиническом анализе крови на момент начала очередного курса ПХТ лейкоцитов > 1,5 x 109/л, нейтрофилов > 0,75 x 109/л и тромбоцитов > 75 x 109/л.
При меньших значениях ПХТ откладывается до восстановления данных показателей. Редукции доз обоснованы также в случае развития инфекционных осложнений (например, септический шок, многократные зарегистрированные эпизоды грамм отрицательного сепсиса). Неосложненная фебрильная нейтропения не является основанием для корректировки доз.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: если клиренс креатинина менее 50 мл/мин или количество сывороточного креатинина более чем 1,2 мг/дл перед началом курса ПХТ, интервал между курсами должен быть увеличен на одну неделю, а суммарная дозировка цисплатина должна быть сокращена — 3 дня введения вместо 5. Если функция почек не улучшится, цисплатин следует отменить.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Уровень АЛТ не должен превышать нормальный показатель более, чем в 5 раз перед началом курса ПХТ. В противном случае следует отложить начало очередного курса ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: у пациентов с развитием мукозита необходимо проводить полное парентеральное питание. При развитии тяжелых форм мукозита ПХТ откладывается (решается индивидуально).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: при появлении легочной токсичности в последующем курсе ПХТ исключается введение блеомицина, проводится курс EP-химиотерапии. Вопрос о последующем назначении схемы ВЕР решается индивидуально.
Не рекомендуется прерывать лечение при появлении гиперпигментации.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: гиперпигментация и дерматиты не являются противопоказанием для проведения ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: эффект оценивается по изменениям размеров опухоли и определении уровня маркеров.
Полный ответ (ПО): Отсутствие всех ранее выявляемых очагов. У пациентов с повышенными уровнями маркеров должна произойти нормализация показателей.
Частичный ответ (ЧО): Уменьшение размеров опухолевых очагов минимум на 30% по сравнению с изначальными. Для пациентов с повышенными опухолевыми маркерами должно быть их снижение на 90%.
Стабилизация заболевания (СЗ): Отсутствие сокращения размеров опухоли или и незначительное сокращение, не позволяющее констатировать ЧО или незначительное их увеличение, не позволяющее ПЗ [2] (оценку размеров следует проводить по наименьшему очагу поражения)
Прогрессия заболевания (ПЗ: Увеличение размеров опухолевых очагов минимум на 20%. Появление одного и более нового очага. Увеличение опухолевых маркеров более, чем на 90%.
3.2 Хирургическое лечение
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 1b) [31].
Комментарии: Радикальная операция: яичник — срединная лапаротомия, удаление придатков на стороне поражения (при этом сохраняется возможность правильного развития вторичных половых признаков и детородная функция.); яичко — орхфуникулэктомия из пахового доступа; крестцово-копчиковая область — удаление опухоли с копчиком единым блоком; также необходимо радикальное удаление метастатически пораженных лимфоузлов, если они есть. Операция является нерадикальной, если повреждена капсула опухоли или имеется опухолевая инфильтрация окружающих тканей и полное удаление опухоли невозможно. Если ткань опухоли ограничена нечетко, рекомендуется гистологическое исследование краев резекции для исключения их опухолевого поражения.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Для уменьшения размеров опухоль или с диагностической целью пунктировать опухоль не следует, так как это может привести к разрыву капсулы опухоли. Морфологическое исследование пунктата нередко весьма затруднено из-за наличия и доброкачественных компонентов опухоли, при этом выявление доброкачественных опухолевых клеток не означает отсутствие злокачественных в других отделах опухоли. Кроме этого, при пункции опухолевые клетки могут привести к контаминации брюшной полости, что значительно ухудшает прогноз заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: После цистэктомий при пограничных двусторонних опухолях рецидивы отмечаются у 30,3% больных, после удаления придатков — лишь у 1,7%. При этом нерадикальное хирургическое лечение герминогенной опухоли яичника сопровождается высокими рисками развития рецидива. Радикальное удаление опухоли у больных с III — IV стадиями процесса и последующей ПХТ приводит к достижению ремиссии у 78,4% пациентов, нерадикальное — лишь у 33,3%. Прогрессирование после нерадикально удаленной опухоли сопровождается повреждением оставшегося яичника и кастрацией пациента.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Наличие Y хромосомы является показанием для удаления другой гонады. Данный объем операции является профилактическим, так как исследования показывают возможность развития второй опухоли в не удаленной гонаде. Кроме того, своевременное удаление второй гонады делает возможным проведение заместительной гормонотерапии без риска развития опухоли.
- Рекомендуется оставлять матку у больных с синдромом Сваера, так как существует возможность экстракорпорального оплодотворения и рождения ребенка у данной категории пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Условием для лапароскопического удаления является размер опухоли меньше 10 см в диаметре и отсутствие злокачественного поражения яичников. Лапароскопические операции достоверно чаще, по сравнению с лапаротомиями, сопровождаются разрывами кистозных компонентов опухоли и прогрессированием по брюшине. Лапароскопические операции должны выполнять диагностическую роль у больных, получивших лечение по поводу опухоли яичников.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: На первом этапе выделяется семенной канатик и перевязывается у внутреннего отверстия пахового канала. Затем яичко выводится из мошонки и производится его удаление вместе с придатком и семенным канатиком.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Операционный доступ через мошонку и неполное удаление семенного канатика требуют рассматривать процесс как II стадию заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: при внегонадных опухолях радикальное удаление возможно после предоперационной ПХТ, сокращении размеров опухоли и нормализации уровня опухолевых маркеров. Крестцово-копчиковые опухоли удаляются вместе с копчиком. Хирургический этап лечения при других локализациях таких, как средостение, забрюшинное пространство, должен быть запланирован в соответствии с полученным эффектом от ПХТ. Изолированные забрюшинные опухоли удаляются единым блоком вместе с региональными лимфоузлами. Большинство опухолей средостения располагаются в переднем средостении, вызывая клинические симптомы вследствие смещения соседних структур. Оперативным доступом в большинстве случаев является торакотомия, иногда — стернотомия. В некоторых случаях выделение опухоли из окружающих тканей является проблематичным, поэтому весьма важна информация, полученная с помощью визуализирующих методов, таких как КТ или МРТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Количество курсов ПХТ должно определяться в соответствии с размером опухоли и уровнем маркеров. Ishibashi M. с соавторами рекомендуют проводить до 6 курсов ПХТ при резистентных опухолях, а затем удалять остаточную опухоль. В исследовании Li J. с соавторами отмечено значение размеров остаточной опухоли после повторного хирургического вмешательства: 5-летняя ОВ при радикальном удалении опухоли или наличии остаточной размерами <= 1 см составила 60,95%, > 1 см — 14,04%.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Удаление матки с придатками показано при наличии остаточной опухоли после проведенной ПХТ по поводу прогрессирования опухолевого процесса. Последствиями такого лечения являются нарушения развития вторичных половых признаков и репродуктивной функции, что резко ухудшает качество жизни пациентов, достигших ремиссии. Объемы оперативных вмешательств зависят от локализации рецидивов и метастазов, а также количества этих метастазов.
- Рекомендуется только хирургическое лечение больным со зрелыми тератомами различных локализаций и больным из групп низкого риска.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: только хирургическое лечение показано, если:
1. размеры опухоли не превышают 5 см;
2. морфологическое строение опухоли соответствует дисгерминоме или незрелой тератоме GI
3. низкие уровни митотической активности в опухолевых клетках;
4. отсутствие некрозов в опухоли;
5. отсутствие эндолимфатической инвазии;
6. отсутствие нарушения капсулы опухоли;
3.3 Иное лечение — сопроводительная терапия
- Рекомендуется установка центрального венозного катетера или имплантация венозного порта до начала первого курса ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: профилактика пневмоцистной пневмонии проводится препаратом ко-тримоксазол (5 мг/кг 3 раза в неделю). При наличии у больного рецидивирующей инфекции Herpes simplex или Varicella-zoster virus рекомендовано назначение ацикловира в дозе 250 мг внутрь 4 раза в день. При наличии выраженного мукозита рекомендовано введение ацикловира в/в. При подозрении на вирусное поражение слизистых оболочек или при развитии мукозита > 3 степени продолжительностью > 7 дней рекомендуется назначение противовирусных препаратов.
- Рекомендованы трансфузии компонентов крови при уровне гемоглобина 7 г/л и ниже, тромбоцитах менее 10 x 109/л.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: Эти границы могут быть изменены в зависимости от состояния больного. При условии отсутствия лихорадки и геморрагического синдрома плановое переливание тромбоконцентрата проводится при уровне тромбоцитов менее 10 x 109/л. Уровень тромбоцитов более 20 x 109/л должен поддерживаться у больных с инфекционным синдромом, а для проведения малых инвазивных манипуляций и при геморрагическом синдроме — не менее 50 x 109/л.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: объем инфузионной терапии во время проведения ПХТ должен составлять 2000 мл/м2 в сутки за счет назначения 0,9% раствора NaCl (1000 мл/м2 в сутки) и 5% раствора глюкозы (1000 мл/м2 в сутки). Инфузионная терапия объемом 1000 мл/м2 в сутки начинается за 12 часов до момента первого введения химиопрепаратов и продолжается в том же объеме в течение всех дней введения и 2 — 3 дня после последнего введения химиопрепаратов. При выраженных симптомах интоксикации объем инфузионной терапии увеличивается до 3000 мл/м2 в сутки. У пациентов в возрасте до 1 года с весом менее 10 кг объем инфузии во время проведения ПХТ должен составлять 100 мл/кг в сутки под контролем суточного диуреза. В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 2 — 3 ммоль/кг веса больного (1 ммоль K+ = 2 мл 4% раствора KCl). Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид**) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови с периодической коррекцией уровня калия.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: начинается за 30 — 60 мин до первого введения химиопрепарата и продолжается на протяжении всего курса ПХТ. Антиэметическую терапию рекомендовано проводить препаратами из группы блокаторов 5НТ3 рецепторов серотонина в рекомендованных дозировках, которые можно сочетать с глюкокортикостероидами для усиления противорвотного эффекта.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: парентеральное питание назначается больным, которые не способны питаться через рот и/или прогрессивно теряют в весе (потеря веса более 10% от оптимального). Полное парентеральное питание назначается с включением концентрированных растворов глюкозы, аминокислот. Жировые эмульсии подключаются при полном парентеральном питании продолжительностью более 2 недель. Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов B1 и B2. Витамин K назначается при длительности полного парентерального питания более 21 дня. Важным компонентом сопроводительной терапии является поддержание альбумина крови в пределах границ нормы, особенно у больных, находящихся в лейкопении и на фоне инфекционного синдрома.
- При рецидиве заболевания у пациентов, получавших на предыдущих этапах химиотерапевтическое лечение, рекомендуются противорецидивные курсы ПХТ.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: в случае развития рецидива у больных, не получавших химиотерапию, лечение начинают со стандартной химиотерапии в режиме BER.
1.1.1.1 Винбластин** 0,1 мг/кг в/в 1 день;
2. Ифосфамид** 1,2 г/м2 (40 мг/кг) в/в 1 — 5 дни;
3. Цисплатин** 20 мг/м2 (0,8 мг/кг) в/в 1 — 5 дни.
1. Паклитаксел** 135 мг/м2 в/в 1 день;
2. Ифосфамид** 1,2 г/м2 в/в 1 — 5 дни;
3. Цисплатин** 20 мг/м2 в/в 1 — 5 дни.
1. Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в 1 и 8 дни;
2. Оксалиплатин** 130 мг/м2 в/в 2-й день.
4. Реабилитация
- Рекомендуется включить в план реабилитационных мероприятий на всем протяжении специального лечения оказание социально-педагогической помощи пациенту, а также социально-психологическую поддержку семьи.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)
- При жалобах на снижение слуха рекомендуется провести консультацию сурдолога и, при необходимости, сурдологическую коррекцию.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)
5. Профилактика
- После окончания лечения рекомендуется динамическое наблюдение детского онколога в течение первого года 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Анализ публикаций, посвященный вопросам состоянию репродуктивной функции у пациентов, леченных в детском возрасте от злокачественных новообразований, показывает сохранение репродуктивной функции у большинства пациентов. Однако возможно нарушения сперматогенеза, развития острой недостаточности яичников, преждевременной менопаузы и уменьшения детородного периода. При лечении пациентов следует учитывать возможные риски развития осложнений и проводить их своевременную коррекцию.
Анализ течения беременности и родов у женщин, в детстве достигших ремиссии, не показал увеличения риска развития уродств или смертности новорожденных. Установлен факт увеличения числа преждевременных родов и рождения детей с меньшей массой тела.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Список литературы
1. Schneider D.T., Schuster A.E., Fritsch M.K. et al. Multipoint imprinting analysis indicates a common precursor cell for gonadal and nongonadal pediatric germ cell tumors//Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, № 19. — P. 7268 — 7276.
2. McLaren A. Germ and somatic cell lineages in the developing gonad. Mol Cell Endocrinol. 2000; 163:3-9.
3. Saitou M, Barton SC, Surani MA. A molecular programme for the specification of germ cell fate in mice. Nature. 2002; 418:293-300.
4. Scholer HR, Dressier GR, Balling R, et al. Oct-4: a germline-specific transcription factor mapping to the mouse t-complex. EMBOJ. 1990; 9:2185-2195.
5. Hansis C, Grifo JA, Krey LC. Oct-4 expression in inner cell mass and trophectoderm of human blastocysts. Mol Hum Reprod. 2000; 6:999-1004.
6. Pesce M, Scholer HR. Oct-4: control of totipotency and germline determination. Mol Reprod Dev. 2000; 55:452-457.
7. Pesce M, Scholer HR. Oct-4: gatekeeper in the beginnings of mammalian development. Stem Cells. 2001; 19:271-278.
8. Rajpert-De Meyts E, Hanstein R, Jorgensen N, et al. Developmental expression of POU5F1 (OCT-3/4) in normal and dysge-netic human gonads. Hum Reprod. 2004; 19:1338-1344.
9. Hatano SY, Tada M, Kimura H, et al. Pluripotential competence of cells associated with Nanog activity. Mech Dev. 2005; 122: 67 — 79.
10. Yamaguchi S, Kimura H, Tada M, et al. Nanog expression in mouse germ cell development. Gene Expr Patterns. 2005; 5: 639 — 646.
11. Payer B, Chuva de Sousa Lopes SM, Barton SC, et al. Generation of stella-GFP transgenic mice: a novel tool to study germ cell development. Genesis. 2006; 44:75-83.
12. Buitrago W, DR. Oct-4: the almighty POUripotent regulator?) Invest Dermatol. 2007; 127:260-262.
13. Looijenga LH, Stoop H, de Leeuw HP, et al. POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ eel tumors. Cancer Res. 2003; 63:2244-2250.
14. de Jong J, Stoop H, Dohle GR, et al. Diagnostic value of OCT3/4 for pre-invasive and invasive testicular germ cell tumours. ] Pathol. 2005; 206:242-249.
15. Hart AH, Hartley L, Parker K, et al. The pluripotency homeobox gene NANOG is expressed in human germ cell tumors. Cancer. 2005; 104:2092-2098.
16. Kersemaekers AM, Honecker F, Stoop H, et al. Identification of germ cells at risk for neoplastic transformation in gonadoblastoma: an immunohistochemical study for OCT3/4 and TSPY Hum Pathol. 2005; 36:512-521.
17. Cheng L, Sung MT, Cossu-Rocca P, et al. OCT4: biological functions and clinical applications as a marker of germ cell neoplasia. J Pathol. 2007; 211:1-9.
18. Rogers P.S., Olson T.A., Cullen J.W. et al. Treatment of children and adolescents with stage II testicular and stages II ovarian malignant germ cell tumors and I: A Pediatric Intergroup Study — Pediatric Oncology Group 9048 and Children's Cancer Group 8891//J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22, № 17. — P. 3663 — 3569.
19. Malogolowkin M.H., Monforte H.L., Kovanlikava A. et al. Pediatric germ cell tumors/Raghavan D. (eds). Germ cell tumors. — London: BC Decker Inc Hamilton, 2003. — P. 265 — 286.
20. Moller H., Evans H. Epidemiology of gonadal germ cell cancer in males and females//APMIS. — 2003. — Vol. 111, № 1. — P. 43 — 46.
21. Canto P., Kofman-Alfaro S., Jiminez A.L. et al. Gonadoblastoma in Turner syndrome patients with nonmosaic 45,X karyotype and Y chromosome sequences//Cancer Genet Cytogenet. — 2004. — Vol. 150, № 1. — P. — 70 — 72.
22. Carli M., Colombatti R., Oberlin O. et al. European intergroup studies (MMT4-91) on childhood metastatic rhabdomyosarcoma: final results and analysis of prognostic factors//J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22, № 23. — P. 4787 — 4794.
23. Fizazi K., Prow D.M., Do K.A. et al. Alternating dose-dense chemotherapy in patients with high volume disseminated non-seminomatous germ cell tumors//Br J Cancer. — 2002. — Vol. 86, № 10. — P. 1555 — 1560.
24. Guven S., Basaran M., Usubutum A. et al. Management of ovarian dysgerminoma during a pregnancy complicated by preeclampsia; a case report//Eur J Gynaecol Oncol. — 2004. — Vol. 25, № 6. — P. 759 — 760.
25. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancer. International Germ Cell Cancer Collaborative Group//J Clin Oncol. — 1997. — Vol. 15, № 2. — P. 594 — 603.
26. Dumesnil C., Gatbois E., Leverger G. Infantile choriocarcinoma: an uncommon and curable tumor//Arch Pediatr. — 2005. — Vol. 12, № 12. — P. 1721 — 1725.
27. Amato R.J., Ro J.Y., Ayala A.G. et al. Risk-adapted treatment for patient with clinical stage I nonseminomatous germ cell tumor of testis//Urology. — 2004. — Vol. 63, № 1. — P. 144 — 148.
28. Best D.H., Butz G.M., Moller K. et al. Molecular analysis of an immature ovarian teratoma with gliomatosis peritonei and recurrence suggests genetic independence of multiple tumors//Int J Oncol. — 2004. — Vol. 25, № 1. — P. 17 — 25.
29. Bhala N., Coleman J.M., Radstone C.R. et al. The manangement and survival of patients with advanced germ-cell tumors: improving outcome in intermediate and poor prognosis patients//Clin Oncol (R Coll Radiol). — 2004. — Vol. 16, № 1. — P. 40 — 47.
30. Chen Z., Robison L., Giller R. et al. Risk of childhood germ cell tumors in association with parental smoking and drinking//Cancer. — 2005. — Vol. 103, № 5. — P. 1064 — 1071.
31. Billmire D., Vinocur C., Rescoria F. et al. Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study//J Pediatr Surg. — 2004. — Vol. 30, № 3. — P. 424 — 429.
32. Cushing B., Giller R., Cullen J.W., et al. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescent with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study-Pediatric Oncology Group 9049 and Children's Cancer Group 8882//J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22, № 13. — P. 2691 — 700.
33. O'Connor D.M., Norris H.J. The influence of grade on the outcome of stage I ovarian immature (malignant) teratomas and the reproducibility of grading//Int J Gynecol Pathol. — 1994. — Vol. 13, № 4. — P. 283 — 289.
34. Steeper T.A., Mukai K. Solid ovarian teratomas: an immunocytochemical study of thirteen cases with clinicopathologic correlation//Pathol Annu. — 1984. — Vol. 19, № 1. — P. 81 — 92.
35. Norris H.J., Zirkin H.J., Benson W.L. Immature (malignant) teratoma of the ovary: a clinical and pathologic study of 58 cases//Cancer. — 1976. — Vol. 37, № 5. — P. 2359 — 2372.
36. Robboy S.J., Scully R.E. Ovarian teratoma with glial implants on the peritoneum. An analysis of 12 cases//Hum Pathol. — 1970. — Vol. 1, № 4. — P. 643 — 653.
37. Umekawa T., Tabata Т., Tanida K. et al. Growing teratoma syndrome as an unusual cause of gliomatosis peritonei: a case report//Gynecol Oncol. — 2005. — Vol. 99, № 3. — P. 761 — 763.
38. Gabrys M., Blok K., Rabczynski J. et al. Gliomatosis peritonei with mature of the ovary//Ginecol Pol. — 2002. — Vol. 73, № 12. — P. 1224 — 1227.
39. Trabelsi A., Conan-Charlet V., Lhomme C. et al. Peritoneal glioblastoma: recurrence of ovarian immature teratoma (report of a case)//Ann Pathol. — 2002. — Vol. 22, № 2. — P. 130 — 133.
40. Marina N.M., Cushing B., Giller R. et al. Complete surgical excision is effective treatment for children with immature teratomas with or without malignant elements: a Pediatric Oncology Group/Children's Cancer Group Intergroup Study//J Clin Oncol. — 1999. — Vol. 17, № 7. — P. 2137 — 2145.
41. Harms D., Zahn S., Gobel U. et al. Pathology and molecular biology of teratomas in children and adolescence//Klin Padiatr. — 2006. — Vol. 218, № 6. — P. 296 — 302.
42. Schneider D.T., Calaminus G., Koch S. et al. Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols//Pediatr Blood Cancer. — 2004. — Vol. 42, № 2. — P. 169 — 175.
43. Gobel U., Calaminus G., Schneider D.T. et al. The malignant potential of teratomas in infancy and children: the MAKEI experiences in non-testicular teratoma and implications for a new protocol//Klin Padiatr. — 2006. — Vol. 218, № 6. — P. 309 — 314.
44. Adcock L.L., Oakley G.J. A pure brain metastasis of choriocarcinoma from a mixed germ cell tumor of ovary//Gynecol Oncol. — 1997. — Vol. 64, № 2. — P. 252 — 255.
45. Challis D.E., Rew K.J., Steigrad S.J. Choriocarcinoma complicated by splenic rupture: an unusual presentation//J Obstet Gynaecol Res. — 1996. — Vol 22, № 4. — P. 395 — 400.
46. Goswami D., Sharma K., Zutshi V. et al. Nongestational pure ovarian choriocarcinoma with contralateral teratoma//Gynecol Oncol. — 2001. — Vol. 80, № 2. — P. 262 — 266.
47. Smith H.O., Berwick М., Verschrraegen C.F. et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors//Obstet Gynecol. — 2006. — Vol. 107, № 5. — P. 1075 — 1085.
48. Wen K.C., Hu W.M., Twu N.F. et al. Poor prognosis of intraoperative rupture of mature cystic teratoma with malignant tramsformation//Taiwan J Obstet Gynecol. — 2006.- Vol. 45, № 3. — P. 253 — 256.
49. Habuchi T., Kamoto T., Hara I. et al. Factors that influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers//Cancer. — 2003. — Vol. 98, № 8. — P. 1635 — 1642.
50. Smith H.O., Berwick M., Verschrraegen C.F. et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors//Obstet Gynecol. — 2006. — Vol. 107, № 5. — P. 1075 — 1085.
51. Frazier A.L., Rumcheva P., Olson T. et al. Application of the adult international germ cell classification system to pediatric malignant non-seminomatous germ cell tumors: a report from the Children's Oncology Group//Pediatr Blood Cancer. — 2008. — Vol. 50, № 4. — P. 746 — 751.
52. Pectasides D., Pectasides E., Kassanos D. Germ cell tumors of the ovary//Cancer Treat Rev. — 2008. — Vol. 34, № 5. — P. 427 — 441.
53. Poncelet C., Fauvet R., BoccaraJ. Et al. Recurrence after cystectomy for borderline ovarian tumors: results of a French multicenter study//Ann Surg Oncol. — 2006. — Vol. 13, № 4. — P. 565 — 571.
54. Suita S., Shono K., Tajiri T. et al. Malignant germ cell tumors: clinical characteristics, treatment and outcome. A report from the study group for Pediatric Solid Malignant Tumors in the Kyushu Area, Japan//J Pediatr Surg. — 2002. — Vol. 37, № 12. — P. 1703 — 1706.
55. Odegaard E., Staff A.C., Langebrekke A. et al. Surgery of borderline tumors of the ovary: retrospective comparison of short-term outcome after laparoscopy or laparotomy//Acta Obstet Gynecol Scand. — 2007. — Vol. 86, № 5. — P. 620 — 626.
56. Song Y.N., Zhu L., Lang J.H. Recurrent mature ovarian teratomas: retrospective analysis of 20 cases//Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2007. — Vol. 87, № 17. — P. 1184 — 1186.
57. Smorqick N., Barel O., Halperin R. et al. Laparoscopic removal of adnexal cysts: is it possible to decrease inadvertent intraoperative rupture rate//Am J Obstet Gynecol. — 2009. — Vol. 200, № 3. — P. 237 — 240.
58. Salani R., Goodrich K., Song C. et al. Three cases reports of laparoscopic management of granulose cell tumor with intraoperative rupture and subsequent upstaging//J Minim Invasive Gynecol. — 2008. — Vol. 15, № 4. — P. 511 — 513.
59. Ishibashi M., Nakayama K., Oride A. et al. A case of PEP(BEP) — resistant ovarian disgerminoma successfully treated by VeIP therapy//Gan To Kagaku Ryoho. — 2009. — Vol. 36, № 3. — P. 513 — 517.
60. Sim H.G., Lange P.H., Lin D.W. Role of post-chemotherapy surgery in germ cell tumors//Urol Clin North Am. — 2007. — Vol. 34, № 2. — P. 199 — 217.
61. Li J., Yang W., Wu X. Prognostic factors and role of salvage surgery in chemorefractory ovarian germ cell malignancies: a study in Chinese patients//Gynecol Oncol. — 2007. — Vol. 105, № 3. — P. 769 — 775.
62. Suita S., Shono K., Tajiri T. et al. Malignant germ cell tumors: clinical characteristics, treatment and outcome. A report from the study group for Pediatric Solid Malignant Tumors in the Kyushu Area, Japan//J Pediatr Surg. — 2002. — Vol. 37, № 12. — P. 1703 — 1706.
63. Smith H.O., Berwick М., Verschrraegen C.F. et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors//Obstet Gynecol. — 2006. — Vol. 107, № 5. — P. 1075 — 1085.
64. Aisenberg J., Hsiah K., Kataitzoglou G. et al. Bone mineral density (BMD) in long-term survivors of childhood cancer//J Pediatr Hematol Oncol. — 1998. — Vol. 20. — P. 241 — 245.
65. Critchley H.O. Factors of importance for implantation and after treatment for childhood cancer//Med Pediatr Oncol. — 1999. — Vol. 33, № 1. — P 9 — 14.
66. Hudson N.M., Greenwald C., Thompson E. et al. Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease//J Clin Oncol. — 1993. — Vol. 11. — P. 100 — 108.
67. O«Connor DM, Norris HJ. The influence of grade on the outcome of stage I ovarian immature (malignant) teratomas and the reproducibility of grading. Int J Gynecol Pathol. 1994; 13:283-289.»
68. Kooijman CD. Immature teratomas in children. Histopathology. 1988; 12:491-502.
69. Cushing B, Giller R, Ablin A, et al. Surgical resection alone is effective treatment for ovarian immature teratoma in children and adolescents: a report of the Pediatric Oncology Group and the Children«s Cancer Group. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181:353-358.»
70. Zhang Y, Graubard BI, Longnecker MP, et al. Maternal hormone levels and perinatal characteristics: implications for testicular cancer. Ann Epidemiol. 2007; 17:85-92.
71. Aschim EL, Grotmol T, Tretli S, Haugen TB. Is there an association between maternal weight and the risk of testicular cancer? An epidemiologic study of Norwegian data with emphasis on World War II. Int J Cancer. 2005; 116:327-330.
72. Rasmussen F, Gunnell D, Ekbom A, et al. Birth weight, adult height, and testicular cancer: cohort study of 337,249 Swedish young men. Cancer Causes Control. 2003; 14:595-598.
73. Richiardi L, Askling J, Granath F, Акте О. Body size at birth and adulthood and the risk for germ-cell testicular cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12: 669-673.
74. Shu XO, Nesbit ME, Buckley JD, et al. An exploratory analysis of risk factors for childhood malignant germ-cell tumors: report from the Childrens Cancer Group (Canada, United States). Cancer Causes Control. 1995; 6:187-198.
1. Капкова Ольга Александровна, врач хирургического отделения № 2 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
2. Нечушкина Иннеса Викторовна, д.м.н., проф. кафедры детской онкологии ФГБОУ ДО РМАПО Минздрава России, врач хирургического отделения № 2 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Конфликт интересов отсутствует.
МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Целевая аудитория клинических рекомендаций:
3. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.
В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.
Таблица П1 — Уровни достоверности доказательности
Таблица П2 — Уровни убедительности рекомендаций
Порядок обновления клинических рекомендаций
Клинические рекомендации обновляются каждые 3 года.
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:
1. Приказ Минздрава России от 31.10.2012 № 560н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „детская онкология“»
2. Приказ Минздрава России от 7 июля 2015 г. № 422ан «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»
3. Постановлением Правительства Российской Федерации «О порядке и условиях признания лица инвалидом» от 20 февраля 2006 г. № 95 (в ред. Постановлений Правительства РФ от 07.04.2008 № 247, от 30.12.2009 № 1121, от 06.02.2012 № 89, от 16.04.2012 № 318, от 04.09.2012 № 882). Изменения, которые вносятся в Правила признания лица инвалидом, утвержденные Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 апреля 2008 г. № 24
4. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального развития Российской Федерации от 17 декабря 2015 г. № 1024н «О классификации и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы».
KP337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/886)
Блок-схема обследования и лечения больных с герминогенными опухолями
Блок-схема лечения больных с герминогенными внегонадными опухолями
Блок-схема лечения больных с герминогенными опухолями гонад
Мукозит (стоматит) — поражение слизистой оболочки полости рта, приводящее к воспалению, а при тяжелых формах к болезненным язвам и инфекции. Эта тяжелая токсическая реакция, в которую могут быть вовлечены язык и десны. Наиболее часто стоматиты возникают, если в состав химиотерапии входят такие лекарства, как метотрексат, фторурацил, доксорубицин, блеомицин. Важно выявить стоматит на начальной стадии. Для этого во время курса XT, потенциально вызывающей стоматит, необходимо каждое утро съедать дольку апельсина и, если во рту начинает «пощипывать», сообщить лечащему врачу.
Меры профилактики возникновения стоматита:
1. полноценная санация ротовой полости до XT
2. криотерапия (терапия холодом): рассасывание кусочков льда за 10 — 15 мин до и во время XT (в общей сложности 30 — 60 мин)
3. объективная систематическая оценка состояния слизистой оболочки полости рта.
Признаки стоматита: «пощипывание», покраснение слизистой оболочки полости рта, обильное выделение слюны, болезненность при пережевывании пищи. Могут появиться пузырьки, отечность языка, жжение, дискомфорт.
Ниже приводим несколько советов, как справиться со стоматитом:
1. Чистите зубы в период бодрствования каждые 4 часа зубной щеткой с мягкой щетиной.
2. Полощите рот по 3 — 5 мин каждые 2 — 3 часа не менее 8 раз в день.
3. Полощите рот раствором соды (1 чайная ложка на 1,5 — 2 стакана воды) или комбинацией: 1 чайная ложка соды + 1 чайная ложка соли на 1000 мл воды. Дежурными средствами для полосканий давно стали теплые отвары ромашки, шалфея, коры дуба, зверобоя, а также белковый раствор (один белок куриного яйца на 0,5 литра воды).
4. При развитии язвенного стоматита проконсультируйтесь с лечащим врачом; 3 — 4 раза в день перед едой, слегка массируя больное место.
Диетические рекомендации при стоматитах:
Готовые смеси для детей (мясные, овощные и фруктовые), различные виды творога, йогурты, некислые желе, мягкие неострые сыры, взбитые сливки.
Включайте в рацион следующие блюда и напитки: овсяная каша, процеженный молочный суп, яйца всмятку, картофельное пюре, суп-пюре, творожный пудинг (можно размять с молоком), крем из яиц и молока и другую не раздражающую пищу. Не рекомендуется употреблять кислые фрукты и цитрусовые, так как они могут усилить раздражение слизистой оболочки полости рта. Используйте мягкую пищу, когда утихнут острых явлений стоматита. Готовьте тушеные, вареные, мятые блюда (мясо на пару, салаты с провернутым мясом и птицей, запеканки, суфле, пудинги, супы и бульоны с минимальным количеством соли и, естественно, без перца). Помидоры употребляйте с осторожностью, т.к. они обладают способностью усиливать раздражение слизистой оболочки полости рта. Многим помогает варенье из лепестков роз. Настоятельно рекомендуется при стоматитах сливочное и молочное мороженое без каких-либо добавок.
В тех случаях, когда у Вас появляется сухость или дискомфорт в полости рта или горле, когда пережевывание и глотание пищи затрудненно, попробуйте пить больше жидкости (до 2-х литров в день). Арбуз и дыня должны регулярно появляться на Вашем столе. Держите недолго во рту кусочки льда или не содержащие сахара леденцы и жевательные резинки.
Диарея — (жидкий стул), вызванная XT, в большинстве случаев обусловлена прямым токсическим действием химиопрепаратов на эпителий тонкой и толстой кишки или развитием патогенной флоры в кишечнике. Кроме того, другими причинами диареи могут быть обострение сопутствующих заболеваний (хронический гастрит, энтероколит, дисбактериоз после антибактериального лечения).
Диетические мероприятия при диарее направлены на восстановление водно-минерального, витаминного и белкового равновесия. При этом пища должна максимально щадить слизистую оболочку кишечника. На первом этапе лечения кишечник нуждается в отдыхе, поэтому диета должна включать только мягкую и жидкую пищу (приготовленную на пару или вареную). Кроме того, в течение 3 — 5 дней желательно ограничивать калорийность пищи за счет уменьшения углеводов и жиров. Из диеты исключают жирные сорта мяса и рыбы, копчености, маринады, консервы, острые специи и раздражающие кишечный тракт овощи (редька, лук, редис, чеснок). Запрещаются бобовые, щавель, шпинат, кислые сорта ягод и фруктов, крепкие бульоны, жаренные и тушеные вторые блюда, свежее цельное молоко, а также мягкий хлеб, кондитерские изделия, блины, пирожки.
Следует принимать больше жидкости. Питье должно быть теплым или комнатной температуры. Минеральную воду можно принимать только без газа. Полезны соки, желе, кисели и муссы из черники, черемухи, черноплодной рябины, черной смородины. Показаны отвары сушеной груши, шиповника, травы зверобоя, кожуры зеленых яблок. При большой потере жидкости можно рекомендовать следующий раствор: 1 литр кипяченной минеральной воды, 1 чайная ложка соли, 1 чайная ложка соды, 4 чайные ложки сахара, — пить в течение дня. Если диарея продолжается длительное время, необходимо восполнить недостаток калия. С этой целью рекомендуется употреблять в пищу продукты с большим содержанием этого минерала — бананы, картофель, абрикосы, персиковый нектар. Если Вам нельзя есть эту пищу, принимайте препараты калия — аспаркам или панангин.
Дополнительно используйте следующие практические советы:
1. В первые сутки диареи постарайтесь перейти на чисто водную диету.
2. Употребляйте меньше пищи, имеющей волокнистую структуру, — она обычно груба и трудно переваривается. Если кишечник воспален или раздражен, даже небольшое количество грубой пищи для него непосильная нагрузка.
3. Старайтесь, есть чаще, но маленькими порциями.
4. Употребляйте только очищенные от кожуры фрукты и овощи.
5. Пейте больше жидкости, но помните, что частое и большое употребление жидкости во время жидкого стула приводит к вымыванию солей, которые Вам необходимо восстанавливать. Обязательная рекомендация: пить теплые минеральные воды, только предварительно нужно выпустить газ.
6. Полезны соки из черники, черемухи, груш, некрепкий сладкий чай. Жидкость должна быть комнатной температуры, недопустимы очень горячие и ледяные напитки.
7. Не употребляйте в пищу сырые овощи.
8. Закрепляющим действием обладают следующие продукты: вареный рис, бананы, тосты без масла и картофель.
9. Не употребляйте газообразующие продукты, такие как фасоль, горох, брюссельская капуста, огурцы, виноград.
10. Исключите из рациона пряные блюда.
11. Избегайте приема пищи, которая может вызвать дополнительную работу кишечника: фасоль, орехи, сладости, спаржу, а также кофе.
12. Ешьте не торопясь, тщательно пережевывая пищу.
13. Запрещается принимать продукты, которые могут усилить диарею: жирная пища, сало, газированные напитки, молоко и молочные продукты. Не употребляйте фрукты и соки, способствующие бродильным процессам (виноград, цитрусовые, сливы).
14. Если диарея не прекращается или сопровождается кровянистыми выделениями, незамедлительно обратитесь к врачу.
Запор — (задержка стула) — является более редким осложнением химиотерапии, но не менее серьезным. Лечение запора, если оно не обусловлено причинами, требующими оперативного вмешательства, должно начинаться с назначения диеты, содержащей достаточное количество растительной клетчатки, кисломолочных продуктов, растительного масла. Из диеты исключаются копчености, соления, маринады, какао, шоколад, частично ограничиваются жареные блюда, колбасные изделия, ржаной хлеб. Старайтесь, есть меньше хлеба и хлебобулочных изделий из пшеничной муки высшего сорта (особенно свежие, мягкие), макаронных изделий, блюд из манной крупы. Рекомендуется пища с большим содержанием клетчатки и балластных веществ (содержатся в продуктах растительного происхождения, прежде всего в зерновых). К продуктам, способствующим нормализации стула, относятся: свежий кефир, простокваша, ацидофилин. Положительный эффект оказывают размоченный в воде чернослив, инжир, настой из них, сливовый сок, вареная свекла, пюре из сухофруктов. Из первых блюд полезны супы, борщи, щи на крепком овощном отваре.
Диетологи рекомендуют пудинг из моркови, чернослива, яблок с добавлением лимона, свекольное пюре, винегрет с растительным маслом. По утрам натощак рекомендуется выпить стакан минеральной воды, фруктовый сок (сливовый, персиковый, абрикосовый) или горячий лимонный напиток. Послабляющее действие оказывают съеденные натощак тертая морковь, сырое яблоко, простокваша, 5 — 7 штук чернослива, вымытого и залитого с вечера кипятком. Кроме того, при общем удовлетворительном состоянии показаны прогулки и незначительная физическая нагрузка. Полезны утренняя гимнастика, физические упражнения с акцентом на мышцы живота, рекомендуются быстрая ходьба.
Лекарственная терапия запоров должна проводиться с большой осторожностью, кратковременными курсами, под строгим контролем врача.
Токсическое действие химиотерапии на кроветворение
Большинство противоопухолевых препаратов поражает костный мозг, снижая его способность производить кровяные клетки. К ним относятся форменные элементы крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Действие на кроветворение является самым главным побочным явлением химиотерапии. Наиболее часто страдают лейкоциты, в меньшей степени тромбоциты, и еще реже повреждается красный кровяной росток — эритроциты. Противоопухолевые препараты наиболее активно действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки. Так как лейкоциты имеют наиболее короткую продолжительность жизни, то поражаются они значительно чаще и в большей степени, чем другие элементы крови. Благодаря более медленному делению и длительному (по сравнению с лейкоцитами) сроку жизни эритроцитов, анемия из-за подавления эритроцитов встречается редко и не имеет серьезного клинического значения.
Как правило, лейкопения, нередко сопровождаемая тромбоцитопенией, возникает на 7 — 14 день от начала лечения с последующим восстановлением числа лейкоцитов к 21 — 28 дню. Контроль за показателями крови целесообразно продолжать и после окончания введения препаратов. Планируемый очередной курс химиотерапии может быть отложен до тех пор, пока число лейкоцитов не восстановится.
Главная опасность лейкопении — возможность развития инфекций. В этот период источником инфекционных заболеваний являются микробы, которые находятся как внутри организма, так и в окружающей среде.
Низкое число лейкоцитов может привести к маскировке классических симптомов воспаления, в частности, к отсутствию высокой температуры, что затрудняет диагностику инфекции. Признаки инфекции, которые должны насторожить родителей ребенка, получающего химиотерапию:
- Температура выше 38.
- Явления простуды (кашель, насморк, боли в горле).
- Повышенная потливость, особенно по ночам.
- Жидкий стул.
- Чувство жжения при мочеиспускании.
В случае появления описанных выше симптомов, сообщите об этом лечащему врачу.
Роль психологической поддержки при химиотерапии
Наибольшее значение имеют следующие факторы: общее влияние химиотерапии на организм, вызывающее многочисленные побочные явления и психические изменения: тревога, напряжение, страх, возбуждение, депрессия являются наиболее частыми реакциями для многих больных.
Не стесняйтесь задавать интересующие Вас вопросы лечащему врачу. Помните, что Ваше эмоциональное благополучие так же важно, как и физическое здоровье.
Приложение Г
1. Термин предложил в 1959 г. G. Teilum, так как структура опухоли схожа с эндодермальным синусом мышей.
2. Здесь и далее следует оценивать размеры наименьшего опухолевого очага, который был определен на момент начала терапии.
------------------------------------------------------------------