ФС.3.1.0053.18. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол, таблетки. Кеторолак, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru по состоянию на 28.01.2026. В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Взамен ВФС 42-3272-98.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кеторолака трометамол, таблетки Кеторолак, таблетки Ketorolaci trometamoli tabulettae | ФС.3.1.0053.18 |
| Взамен ВФС 42-3272-98 |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кеторолака трометамол, таблетки (таблетки, таблетки, покрытые оболочкой и таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и ниже приведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки».
1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения испытуемого и стандартного растворов, приготовленных для определения однородности дозирования, в области длин волн от 250 до 400 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн.
3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.
Подвижная фаза (ПФ). Метиленхлорид — ацетон — уксусная кислота ледяная 95:5:2 (о/о/о).
Испытуемый раствор. К навеске препарата, содержащей около 10 мг кеторолака трометамола, прибавляют 2 мл смеси метиленхлорид — метанол (2:1), помещают в ультразвуковую баню на 5 — 10 мин, осадок отделяют центрифугированием при 5000 об/мин в течение 5 мин.
Стандартный раствор. 10 мг стандартного образца кеторолака трометамола растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид — метанол (2:1).
На линию старта ТСХ пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого и стандартного растворов. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и опрыскивают 3% раствором нингидрина в спирте 96% и выдерживают при температуре 150 °C в течение 2 — 5 мин.
На хроматограммах в точках нанесения испытуемого и стандартного растворов должны наблюдаться розовые или фиолетовые пятна с желтой каймой (трометамол).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
| Аппарат: | «лопастная мешалка»; |
|---|---|
| Среда растворения: | вода; |
| Объем среды растворения: | 1000 мл; |
| Температура: | 37 +/- 0,5 °C; |
| Скорость вращения мешалки: | 50 об/мин; |
| Время растворения: | 45 мин. |
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку (в случае дозировок менее 10 мг используют объединенную пробу из нескольких таблеток, содержащую не менее 10 мг кеторолака трометамола). Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор разводят средой растворения до концентрации кеторолака трометамола 0,01 мг/мл. Раствор защищают от действия света.
Стандартный раствор. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу темного стекла вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу темного стекла вместимостью 100 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор сравнения. Среда растворения.
Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 322 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.
Количество кеторолака трометамола, перешедшее в раствор из одной таблетки, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 1000 \cdot 10 \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot 100 \cdot 100 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot L}
где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 — оптическая плотность стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;
P — содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;
L — заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора.
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ, используя хроматограмму испытуемого раствора, полученную в разделе «Количественное определение». Примеси «1-кетоаналога» (5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он, CAS 113502-52-6) и «1-гидроксианалога» ((1RS)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-ол, CAS 154476-25-2) идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.
Содержание любой примеси в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{k_{i} \cdot S_{i} \cdot 100}{\sum (k_{i} \cdot S_{i}) + S}
где Si — площадь пика примеси;
ki — поправочный коэффициент для площади пика примеси (ki = 0,52 для «1-кетоаналога», ki = 0,67 для «1-гидроксианалога», ki = 2,2 для примеси с относительным к кеторолаку временем удерживания 0,54, ki = 0,91 для примеси с относительным временем удерживания 0,66, ki = 1,00 для остальных примесей);
Содержание примеси «1-кетоаналога» должно быть не более 0,5%, примеси «1-гидроксианалога» — не более 0,5%, любой другой единичной примеси — не более 0,5%. Суммарное содержание примесей должно быть не более 2,0%.
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом спектрофотометрии в условиях испытания «Растворение» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. Порошок одной измельченной таблетки количественно переносят 80 мл воды в мерную колбу темного стекла вместимостью 100 мл и помещают в ультразвуковую баню на 15 мин. После охлаждения доводят объем суспензии водой до метки, перемешивают и центрифугируют в течение 15 мин при скорости 3000 об/мин, при необходимости фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Далее полученный раствор разводят водой до получения концентрации кеторолака трометамола 0,01 мг/мл. Раствор защищают от действия света.
Стандартный раствор. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу темного стекла вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу темного стекла вместимостью 50 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор используют свежеприготовленным.
Содержание кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в одной таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot 100 \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot F \cdot P}{A_{0} \cdot L \cdot 10}
где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 — оптическая плотность стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;
P — содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;
L — заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Фосфатный буферный раствор pH 3,0. 5,75 г аммония фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой до 3,0 +/- 0,1 и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 50 мг кеторолака трометамола, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, прибавляют смесь вода — тетрагидрофуран 7:3 и помещают в ультразвуковую баню на 15 мин. После охлаждения доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки, перемешивают и фильтруют. Раствор защищают от действия света.
Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода — тетрагидрофуран 7:3 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до метки. Раствор защищают от действия света.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 100 мл воды, прибавляют 100 мл метиленхлорида, 30 мг стандартного образца кеторолака трометамола и 1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты, встряхивают и оставляют стоять до разделения слоев. Отделяют нижний органический слой и выдерживают на прямом солнечном свету в течение 10 — 15 мин. 1 мл полученного раствора высушивают досуха в токе воздуха или азота, сухой остаток растворяют в 1 мл смеси вода — тетрагидрофуран 7:3. Полученный раствор содержит кеторолак и продукты его разложения: «1-кетоаналог» и «1-гидроксианалог».
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый и стандартный растворы.
Пригодность хроматографической системы.
- на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками «1-гидроксианалога» и «1-кетоаналога» должно быть не менее 1,5;
- на хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 1,5%.
Относительные времена удерживания соединений. Кеторолак — 1 (8 — 12 мин), «1-гидроксианалог» — около 0,63, «1-кетоаналог» — около 0,89.
Содержание кеторолака трометамола C15H13NO3·C4H11NO3 в одной таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 250 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 250 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L}
где S1 — площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кеторолака на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;
P — содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;
G — средняя масса таблетки, мг;
L — заявленное содержание кеторолака трометамола в одной таблетке, мг.
Хранение. В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте.