ФС.3.1.0019.18. Фармакопейная статья. Гликлазид, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гликлазид, таблетки	ФС.3.1.0019.18
Гликлазид, таблетки
Gliclazidi tabulettae	Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гликлазид, таблетки (таблетки; таблетки с пролонгированным высвобождением). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества гликлазида C15H21N3O3S.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».

Подлинность.

1. Спектрофотометрия. Спектры поглощения испытуемого и стандартного растворов в области длин волн от 200 до 300 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн (раздел «Растворение»).

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Среда растворения:	фосфатный буферный раствор pH 7,4;
Объем среды растворения:	900 мл;
Температура:	37 +/- 0,5 °C;
Скорость вращения мешалки:	100 об/мин.

Испытуемый раствор (таблетки). В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор разводят средой растворения до концентрации гликлазида около 0,0165 мг/мл.

Испытуемый раствор (таблетки с пролонгированным высвобождением). В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 2 ч, 4 ч и 12 ч отбирают пробу раствора, восполняя содержимое сосуда после каждого отбора пробы аналогичным объемом предварительно нагретой среды растворения. Каждую пробу фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При ожидаемой концентрации гликлазида в полученном растворе более 0,0165 мг/мл, его дополнительно разводят средой растворения до указанной концентрации.

Раствор стандартного образца гликлазида. Около 16,5 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 10 мл метанола и доводят объем раствора средой растворения до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки. В случае ожидаемой концентрации гликлазида в испытуемом растворе (таблетки с пролонгированным высвобождением, пробы 2 и 4 часа) менее 0,0165 мг/мл, полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации.

Раствор сравнения. Среда растворения.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца гликлазида на спектрофотометре в максимумах поглощения при длинах волн 226 нм и 290 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Количество гликлазида, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

где A(226) — оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 226 нм;

A(290) — оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 290 нм;

A0(226) — оптическая плотность раствора стандартного образца гликлазида при длине волны 226 нм;

A0(290) — оптическая плотность раствора стандартного образца гликлазида при длине волны 290 нм;

a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;

P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

F0 — фактор дополнительного разведения раствора стандартного образца гликлазида.

Для таблеток через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) гликлазида C15H21N3O3S.

Для таблеток с пролонгированным высвобождением через 2 ч в раствор должно перейти не менее 15% и не более 35%, через 4 ч — не менее 30% и не более 55%, через 12 ч — не менее 75% (Q) гликлазида C15H21N3O3S.

Примечание. При расчете количества гликлазида, перешедшего в раствор через 4 ч и 12 ч (таблетки с пролонгированным высвобождением), необходимо учитывать потерю вещества при предыдущих отборах проб.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие гликлазид и его примеси, готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин — трифторуксусная кислота — ацетонитрил — вода 1:1:450:550.

Растворитель. Ацетонитрил — вода 45:55.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, эквивалентную около 60 мг гликлазида, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 80 мл ацетонитрила, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 1 ч, доводят тем же растворителем до метки и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата.

Раствор стандартного образца гликлазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 30 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида, растворяют в 23 мл ацетонитрила и доводят объем раствора растворителем до метки.

<*> Раствор стандартного образца примеси A гликлазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 22,5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси F гликлазида, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси F гликлазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 6 мг (точная навеска) стандартного образца примеси F гликлазида, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают по 1,0 мл растворов стандартного образца гликлазида и стандартного образца примеси F гликлазида и доводят объем раствора до метки растворителем. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора до метки растворителем.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объем раствора до метки растворителем.

Примечание:

примесь A: 4-метилбензолсульфонамид, CAS 70-55-3;

примесь F: N-[гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]-N'-[(2-метилфенил)сульфонил]мочевина, CAS 1076198-18-9.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,4 см, силикагель октилсилильный для хроматографии (C8), 4 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,9 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения, растворы стандартных образцов A и F гликлазида и раствор для проверки чувствительности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид — 1 (около 13 мин), примесь A — около 0,3, примесь F — около 0,9.

Пригодность хроматографической системы:

на хроматограмме раствора сравнения:

• разрешение (R) между пиками примеси F и гликлазида должно быть не менее 1,8;
• фактор асимметрии пика (AS) гликлазида должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;
• фактор асимметрии пика (AS) примеси F гликлазида должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 5,0% (6 определений);
• относительное стандартное отклонение площади пика примеси F гликлазида должно быть не более 5,0% (6 определений);

на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

• отношение сигнал/шум (S/N) для пика гликлазида должно быть не менее 10;
• отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F гликлазида должно быть не менее 10.

Содержание примесей A и F в процентах (Xi) вычисляют по формуле:

X_{i} = \frac{S_{i} \cdot a_{0i} \cdot 100 \cdot P_{i} \cdot G}{S_{0i} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot L} = \frac{S_{i} \cdot a_{0i} \cdot P_{i} \cdot G}{S_{0i} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 50} ,

где Si — площадь пика примеси A или F на хроматограмме испытуемого раствора, соответственно;

S0i — площадь пика примеси A или F на хроматограмме раствора стандартного образца A или F, соответственно;

a1 — навеска порошка таблеток, мг;

a0i — навеска стандартного образца примеси A или F, соответственно, мг;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг;

Pi — содержание примеси A или F в стандартном образце примеси A или F, соответственно, %.

Содержание любой неидентифицированной примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 50 \cdot 10 \cdot L} = \frac{S_{i} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L \cdot 250} ,

где S1 — площадь пика любой неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска порошка таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного гликлазида, мг;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг;

P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %.

Допустимое содержание примесей:

• <*> примесь A не более 0,75%;
• примесь F не более 0,2%;
• любая неидентифицированная примесь не более 0,2%;
• суммарное содержание неидентифицированных примесей не более 0,4%.

Не учитывают примеси, содержание которых менее 0,05%.

---

<*> Примечание. Примесь A отдельно определяют в таблетках с пролонгированным высвобождением.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования», способ 2 или методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение», способ 1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают одну таблетку гликлазида, прибавляют 23 мл ацетонитрила, встряхивают в течение 1 ч и доводят объем раствора водой до метки. При необходимости полученный раствор разводят растворителем до номинальной концентрации гликлазида 0,4 мг/мл.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца гликлазида.

Содержание гликлазида C15H21N3O3S в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot F}{S_{0} \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F}{S_{0} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора стандартного образца гликлазида;

a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;

P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, эквивалентную около 0,8 г гликлазида, встряхивают в течение 1 ч с 200 мл ацетонитрила и фильтруют. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца гликлазида. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 23 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца гликлазида.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гликлазида:

• фактор асимметрии пика (AS) гликлазида должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 2,0% (6 определений).

Содержание гликлазида C15H21N3O3S в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 200 \cdot 10 \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 40}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,

где S1 — площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора стандартного образца гликлазида;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца гликлазида, мг;

P — содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.

---