ФС.3.1.0018.18. Фармакопейная статья. Гидрохлоротиазид, таблетки

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гидрохлоротиазид, таблетки	ФС.3.1.0018.18
Гидрохлоротиазид, таблетки
Hydrochlorothiazidi tabulettae	Взамен ВФС 42-2278-93

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гидрохлоротиазид, таблетки. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества гидрохлоротиазида C7H8ClN3O4S2.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».

Подлинность

1. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Этилацетат.

Раствор серной кислоты 7 М. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 400 мл воды, 378 мл серной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор калия йодида 3%. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 г калия йодида, растворяют в 50 мл воды и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Спиртовой раствор нафтилэтилендиамина дигидрохлорида 0,5%. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 г нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, растворяют в 50 мл спирта 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. Навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 10 мг гидрохлоротиазида, помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетоне, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг стандартного образца гидрохлоротиазида, растворяют в ацетоне и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (5 мкг) и раствора стандартного образца гидрохлоротиазида (5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 15 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Опрыскивают пластинку серной кислоты раствором спиртовым 10%, выдерживают при 105 °C в течение 30 мин и немедленно помещают в камеру с парами азота (пары азота получают прибавлением по каплям серной кислоты раствора 7 М к раствору, содержащему натрия нитрита раствор 10% и калия йодида раствор 3%). Пластинку выдерживают в потоке теплого воздуха в течение 15 мин и опрыскивают нафтилэтилендиамина дигидрохлорида спиртовым раствором 0,5%. При необходимости пластинку высушивают и опрыскивание повторяют. Просматривают при дневном свете.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности окраски и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида.

2. Спектрофотометрия. Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца гидрохлоротиазида в области длин волн от 220 до 350 нм должны иметь максимум при длине волны 273 нм (раздел «Количественное определение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Условия испытания

Аппарат:	«Вращающаяся корзинка»;
Среда растворения:	хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М;
Объем среды растворения:	900 мл;
Температура:	37 +/- 0,5 °C;
Скорость вращения корзинки:	100 об/мин;
Время растворения:	60 мин.

Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена таблетка, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 60 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор разводят средой растворения до концентрации гидрохлоротиазида около 10 мкг/мл.

Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца гидрохлоротиазида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 5 мл метанола и доводят объем раствора средой растворения до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Раствор сравнения. Среда растворения.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца гидрохлоротиазида на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 272 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Количество гидрохлоротиазида, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot 900 \cdot F \cdot a_{0} \cdot 2 \cdot P}{A_{0} \cdot L \cdot 100 \cdot 100} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,18}{A_{0} \cdot L} ,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца гидрохлоротиазида;

a0 — навеска стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;

P — содержание гидрохлоротиазида в стандартном образце гидрохлоротиазида, %;

L — заявленное количество гидрохлоротиазида в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.

Через 60 мин в среду растворения должно перейти не менее 60% (Q) гидрохлоротиазида C7H8ClN3O4S2.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран — метанол — фосфатный буферный раствор pH 3,2 (1) 1:6:94.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран — метанол — фосфатный буферный раствор pH 3,2 (1) 5:50:50.

Испытуемый раствор. Навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 50 мг гидрохлоротиазида, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 25 мл смеси ацетонитрил — метанол 1:1, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до метки и фильтруют через стеклянный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью ацетонитрил — метанол — фосфатный буферный раствор pH 3,2 (1) 1:1:2 до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 15 мг стандартного образца гидрохлоротиазида и около 15 мг стандартного образца хлоротиазида, прибавляют 25 мл смеси ацетонитрил — метанол 1:1, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 (1) до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью ацетонитрил — метанол 1:1 до метки.

Хроматографические условия

Колонка	10 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 3 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 224 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Колонку уравновешивают ПФА в течение не менее 20 мин.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 17	100 \rightarrow 55	0 \rightarrow 45
17 — 30	55	45
30 — 35	55 \rightarrow 100	45 \rightarrow 0
35 — 50	100	0

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения и раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками хлоротиазида и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика единичной неидентифицированной примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1%);
• суммарная площадь пиков примесей не должна превышать 2,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования», способ 2 или методом спектрофотометрии в условиях испытания «Количественное определение», способ 1.

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, встряхивают в течение 20 мин, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. При необходимости полученный раствор разводят водой до концентрации гидрохлоротиазида около 15 мкг/мл.

Содержание гидрохлоротиазида C7H8ClN3O4S2 в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot 100 \cdot P \cdot F}{A_{0} \cdot 100 \cdot 100 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F}{A_{0} \cdot L \cdot 20} ,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца гидрохлоротиазида;

a0 — навеска стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;

P — содержание гидрохлоротиазида в стандартном образце гидрохлоротиазида, %;

L — заявленное количество гидрохлоротиазида в одной таблетке, мг;

F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 30 мг гидрохлоротиазида, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, встряхивают в течение 20 мин, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца гидрохлоротиазида, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, встряхивают в течение 20 мин, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и доводят объем раствора водой до метки.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца гидрохлоротиазида при длине волны 273 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Содержание гидрохлоротиазида C7H8ClN3O4S2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot P \cdot 100 \cdot 100 \cdot G}{A_{0} \cdot 100 \cdot 100 \cdot a_{1} \cdot 5 \cdot L} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{A_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора стандартного образца гидрохлоротиазида;

a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;

a0 — навеска стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;

P — содержание гидрохлоротиазида в стандартном образце гидрохлоротиазида, %;

G — средняя масса одной таблетки, мг;

L — заявленное количество гидрохлоротиазида в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.

---