ФС.3.1.0013.18. Фармакопейная статья. Вальпроат натрия, таблетки. Вальпроевая кислота, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Вальпроат натрия, таблетки | ФС.3.1.0013.18 |
|---|---|
| Вальпроевая кислота, таблетки | |
| Natrii valproatis tabulettae | Вводится впервые |
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроат натрия, таблетки (таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества вальпроата натрия C8H15NaO2.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».
Подлинность. 1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, встряхивают с 10 мл воды и центрифугируют. К 5 мл надосадочной жидкости прибавляют 2 М раствор серной кислоты до кислой реакции среды, встряхивают с 25 мл дихлорметана и промывают органический слой с помощью 5 мл воды. Встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и упаривают до удаления слоя дихлорметана. ИК-спектр полученного остатка, снятый в виде тонкой пленки, в области от 4000 см-1 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вальпроевой кислоты, снятому в аналогичных условиях.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение. Таблетки с пролонгированным высвобождением»).
3. Качественная реакция. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,25 г вальпроата натрия, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют 1 мл 5% раствора кобальта (II) нитрата и нагревают на водяной бане; должен образоваться фиолетовый осадок.
Растворение. 1. Таблетки. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,05 М буферный раствор pH 6,8. 250 мл 0,2 М раствора калия дигидрофосфата и 118 мл 0,2 М раствора натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1) — ацетонитрил 45:55.
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат разводят средой растворения до концентрации вальпроата натрия около 0,02 мг/мл.
Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Количество вальпроата натрия, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 900 \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot P}{S_{0} \cdot L \cdot F \cdot 100 \cdot 10} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 9}{S_{0} \cdot L \cdot F \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора.
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,5 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку вместимостью 250 мл и диспергируют в 10 мл воды. Прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг стандартного образца вальпроевой кислоты и 12 мг стандартного образца 2-изопропилвалериановой кислоты, растворяют в гептане и доводят объем тем же растворителем до метки.
| Время, мин | Температура, °C | |
| Колонка | 0 — 5 | 80 |
| 5 — 15 | 80 — 150 | |
| 15 — 28,3 | 150 — 190 | |
| 28,3 — 30 | 190 | |
| Инжектор | 220 | |
| Детектор | 220 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками вальпроевой кислоты и 2-изопропилвалериановой кислоты должно быть не менее 3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения;
- суммарная площадь всех пиков примесей не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1 или способ 2). При использовании способа 1 определение проводят в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл спирта 95%, встряхивают до полного распада таблетки и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 10 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор — 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot L} ,
где S1 — отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке до полного распада таблетки и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор разводят до концентрации вальпроата натрия около 0,5 мг/мл.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 25}{S_{0} \cdot 50 \cdot L \cdot 5 \cdot F} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10}{S_{0} \cdot L \cdot F} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. 1. Таблетки. Определение проводят методом титриметрии.
Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,12 г вальпроата натрия, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл спирта 95%, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 5 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор — 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Раствор внутреннего стандарта. Около 0,1 г (точная навеска) октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.
Контрольный раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Стандартный раствор. Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Хроматографируют стандартный раствор, контрольный раствор и испытуемый раствор.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Фосфатный буферный раствор pH 2,3. 4,68 г натрия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,3 +/- 0,05, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 2,3 — ацетонитрил 63:37.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,25 г вальпроата натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Стандартный раствор. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Хроматографируют стандартный раствор.
Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют с помощью ОФС «Хроматография» со следующими уточнениями:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику вальпроата натрия, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок;
- фактор асимметрии пика вальпроевой кислоты должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика вальпроевой кислоты должно быть не более 2%.
Хроматографируют испытуемый раствор.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 25 \cdot G}{S_{0} \cdot 50 \cdot a_{1} \cdot 5 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 10}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка растертых таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;
P — содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;
G — средняя масса одной таблетки, мг;
L — заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.
Хранение. В защищенном от света месте.