ФС.3.1.0002.18. Фармакопейная статья. Амлодипина безилат, таблетки. Амлодипин, таблетки
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 14.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Амлодипина безилат, таблетки Амлодипин, таблетки Amlodipini besilatis tabulettae |
ФС.3.1.0002.18 Вводится впервые |
|---|
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат амлодипина безилат, таблетки. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и ниже приведенным требованиям.
Содержит количество амлодипина безилата эквивалентное не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества амлодипина C20H25ClN2O5.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».
Подлинность. 1. Спектрофотометрия. Спектры поглощения испытуемого и стандартного растворов в области длин волн от 200 до 400 нм должны иметь максимумы при одних и тех же длинах волн (раздел «Растворение»).
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания амлодипина на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Количественное определение»).
Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку (в случае дозировок менее 5 мг используют объединенную пробу из нескольких таблеток, содержащую не менее 5 мг амлодипина). Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор разводят средой растворения до концентрации амлодипина около 0,01 мг/мл.
Стандартный раствор. Около 13,9 мг (точная навеска) стандартного образца амлодипина безилата (соответствует 10,0 мг амлодипина) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки. Срок годности раствора — 1 сут.
Раствор сравнения. Среда растворения.
Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 239 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.
Количество амлодипина, перешедшее в раствор, в процентах (X), вычисляют по формуле:
X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 500 \cdot F \cdot 408,9}{A_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot L \cdot 567,1} = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot F \cdot 0,721}{A_{0} \cdot L \cdot 2} ,
где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 — оптическая плотность стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца амлодипина безилата, мг;
P — содержание амлодипина безилата в стандартном образце амлодипина безилата, %;
L — заявленное количество амлодипина в таблетке (таблетках), мг;
F — фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
408,9 — молекулярная масса амлодипина;
567,1 — молекулярная масса амлодипина безилата.
Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) амлодипина C20H25ClN2O5.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Взаимодействие растворов амлодипина с нержавеющей сталью приводит к разложению амлодипина.
Буферный раствор pH 3,0. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 900 мл воды и 7,0 мл триэтиламина. Доводят pH полученного раствора до значения 3,0 +/- 0,1 фосфорной кислотой и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол-ацетонитрил-буферный раствор pH 3,0 35:15:50.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 10 мг амлодипина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, встряхивают с 10 мл ПФ и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 5 мин. Охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки. Полученный раствор перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.
Стандартный раствор А. Около 27,7 мг (точная навеска) стандартного образца амлодипина безилата (соответствует 20,0 мг амлодипина) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор Б. Около 25,0 мг (точная навеска) стандартного образца примеси D амлодипина фумарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Стандартный раствор. 1,0 мл стандартного раствора А и 1,0 мл стандартного раствора Б помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют стандартный раствор.
Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующими изменениями:
- разрешение (R) между пиками амлодипина и примеси D амлодипина должно быть не менее 8,5;
- фактор асимметрии (As) пика амлодипина и пика примеси D амлодипина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика примеси D амлодипина должно быть не более 5,0% (6 определений).
Относительные времена удерживания соединений. Амлодипин — 1 (около 8 мин), примесь D амлодипина — около 0,5.
Примесь D амлодипина: 5-метил-3-этил[(4RS)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-6-метил-4-(2-хлорфенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат], CAS 113994-41-5.
Хроматографируют испытуемый раствор.
Содержание примеси D амлодипина, в процентах (X), вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 1 \cdot 25 \cdot 406,9}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot 10 \cdot a_{1} \cdot 522,9} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,778}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 400} ,
где S1 — площадь пика примеси D амлодипина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси D амлодипина на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — количество амлодипина в навеске порошка таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца примеси D амлодипина фумарата, мг;
P — содержание примеси D амлодипина фумарата в стандартном образце примеси D амлодипина фумарата, %;
406,9 — молекулярная масса примеси D амлодипина;
522,9 — молекулярная масса примеси D амлодипина фумарата.
Содержание единичной неидентифицированной примеси, в процентах (Xi), вычисляют по формуле:
X_{i} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 25 \cdot 408,9}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot a_{1} \cdot 567,1} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,721}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 40} ,
где S1 — площадь пика единичной неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика амлодипина на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — количество амлодипина в навеске порошка таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца амлодипина безилата, мг;
P — содержание амлодипина безилата в стандартном образце амлодипина безилата, %;
408,9 — молекулярная масса амлодипина;
567,1 — молекулярная масса амлодипина безилата.
Допустимое содержание примесей:
- примесь D амлодипина — не более 1,0%;
- единичная неидентифицированная примесь — не более 1,0%;
- сумма примесей — не более 2,0%.
Не учитывают пики менее 0,05% и пики, время удерживания которых менее 0,25 времени удерживания амлодипина.
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» (способ 1) методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 60 мл ПФ, выдерживают на ультразвуковой бане до полного распада таблеток, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. При необходимости полученный раствор разводят ПФ до концентрации амлодипина 0,01 мг/мл.
Стандартный раствор. 5,0 мл стандартного раствора А («Родственные примеси») помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Содержание амлодипина C20H25ClN2O5 в одной таблетке, в процентах (X) от заявленного количества, вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 5 \cdot 100 \cdot 25 \cdot 408,9}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot L \cdot 10 \cdot F \cdot 567,1} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1,25 \cdot 0,721}{S_{0} \cdot L \cdot F} ,
где S1 — площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска стандартного образца амлодипина безилата, мг;
P — содержание амлодипина безилата в стандартном образце амлодипина безилата, %;
L — заявленное содержание амлодипина в одной таблетке, мг;
F — фактор разведения испытуемого раствора;
408,9 — молекулярная масса амлодипина;
567,1 — молекулярная масса амлодипина безилата.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка таблеток, содержащую около 20 мг амлодипина, помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, встряхивают с 100 мл ПФ в течение 30 мин до полного распада таблеток, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.
Содержание амлодипина C20H25ClN2O5, в процентах от заявленного количества (X), вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 1 \cdot 200 \cdot 10 \cdot P \cdot G \cdot 408,9}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot a_{1} \cdot 2 \cdot L \cdot 567,1} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot G \cdot 0,721}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика амлодипина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика амлодипина на хроматограмме стандартного раствора;
a1 — навеска порошка таблеток, мг;
a0 — навеска стандартного образца, мг;
P — содержание основного вещества в стандартном образце амлодипина безилата, %;
G — средняя масса таблетки, мг;
L — заявленное количество амлодипина безилата в одной таблетке, мг;
408,9 — молекулярная масса амлодипина;
567,1 — молекулярная масса амлодипина безилата.
Хранение. В защищенном от света месте.