ФС.2.1.0165.18. Фармакопейная статья. Преднизолона натрия фосфат. Преднизолон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0165.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0165-18" "ФС.2.1.0165.18. Фармакопейная статья. Преднизолона натрия фосфат. Преднизолон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0165"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0165" "ФС.2.1.0165. Фармакопейная статья. Преднизолона натрия фосфат. Преднизолон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(11\beta,17 - \text{Дигидрокси} - 3,20 - \text{диоксопрегна} - 1,4 - \text{диен} - 21 - \text{ил})\text{фосфатдинатрия}
C21H27Na2O8P	М.м. 484,4

Содержит не менее 96,0% и не более 103,0% преднизолона натрия фосфата C21H27Na2O8P в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в метаноле, очень мало растворим в спирте 96%.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в диапазоне от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца преднизолона натрия фосфата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец преднизолона натрия фосфата растворяют в минимальном объеме спирта 96%, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия. 10 мг субстанции растворяют в 5,0 мл воды и доводят объем безводным этанолом до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора помещают в пробирку с пришлифованной пробкой, прибавляют 10,0 мл фенилгидразина раствор в серной кислоте, перемешивают и нагревают при 60 °C в течение 20 мин. Быстро охлаждают. Оптическая плотность в максимуме поглощения при 415 нм должна быть от 0,10 до 0,20.

3. Качественная реакция. К 40 мг субстанции прибавляют 2 мл серной кислоты концентрированной и осторожно нагревают до выделения белых паров, прибавляют по каплям азотную кислоту концентрированную, продолжают нагревание до почти полного обесцвечивания раствора, после чего охлаждают. Прибавляют 2 мл воды, нагревают до повторного выделения белых паров, охлаждают, прибавляют 10 мл воды и нейтрализуют по красной лакмусовой бумаге аммиака раствором разведенным 3,4%. Полученный раствор должен давать реакцию А на натрий и реакцию Б на фосфаты.

4. Качественная реакция. К 2 мг испытуемой субстанции прибавляют 2 мл серной кислоты концентрированной и оставляют на 2 — 3 мин. Должно появиться красное окрашивание. К полученному раствору осторожно прибавляют 10 мл воды. Окраска должна исчезнуть и образоваться серый хлопьевидный осадок.

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Удельное вращение. От +94 до +100 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).

pH. От 7,5 до 9,0 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). К 1,36 г калия дигидрофосфата прибавляют 0,8 мл гексиламина, перемешивают и оставляют на 10 мин. Прибавляют 185 мл воды, перемешивают до растворения, прибавляют 65 мл ацетонитрила, перемешивают и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Испытуемый раствор. Около 62,5 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем до 25,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца преднизолона натрия фосфата и 25 мг стандартного образца преднизолона растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 25 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения В. 2,5 мл раствора сравнения Б доводят ПФ до 100,0 мл.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А разрешение (R) между пиками преднизолона и преднизолона натрия фосфата должно быть не менее 4,5.

Относительные времена удерживания компонентов. Преднизолона натрия фосфат — 1 (около 6,5 мин); преднизолон — около 1,31.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика преднизолона натрия фосфата на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 2%);
• площадь не более 1 пика может превышать половину площади пика преднизолона натрия фосфата на хроматограмме раствора сравнения Б (более 1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 3%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Вода. Не более 8,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,2 г субстанции.

Неорганические фосфаты. Не более 1,0%. 50 мг субстанции растворяют в воде и доводят объем водой до 100,0 мл. К 10 мл полученного раствора прибавляют 5 мл молибденованадиевого реактива. Перемешивают и оставляют на 5 мин. Степень желтого окрашивания не должна превышать таковой одновременно и аналогичным образом приготовленного раствора сравнения с использованием 10 мл стандартного раствора 5 мкг/мл фосфат-иона (ОФС «Фосфаты»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,16 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателю качества «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом УФ-спектрофотометрии.

Метод 1.

Буферный раствор борной кислоты и магния хлорида, pH 9,0. 3,1 г борной кислоты растворяют в 210 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, прибавляют 2,0 мл 10% раствора магния хлорида, доводят pH раствора до 9,0 +/- 0,1 0,2 М раствором борной кислоты или 0,1 М раствором натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Раствор щелочной фосфатазы. 0,1 г щелочной фосфатазы растворяют в 10 мл буферного раствора борной кислоты и магния хлорида, pH 9,0.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. К 2,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл раствора щелочной фосфатазы и оставляют на 2 ч с периодическим перемешиванием. К полученному раствору прибавляют 20,0 мл октанола и тщательно взбалтывают. Раствор центрифугируют, отбирают 10,0 мл слоя октанола и доводят его объем октанолом до 50,0 мл.

Раствор сравнения. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца преднизолона, предварительно высушенного в течение 3 ч при 105 °C, растворяют в октаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до 100,0 мл. К 6,0 мл полученного раствора прибавляют смесь 1,0 мл раствора щелочной фосфатазы с 2,0 мл воды и оставляют на 2 ч с периодическим перемешиванием. К полученному раствору прибавляют 14,0 мл октанола и тщательно взбалтывают. Раствор центрифугируют, отбирают 10,0 мл слоя октанола и доводят его объем тем же растворителем до 50,0 мл.

Определяют оптическую плотность испытуемого раствора (A1) и раствора сравнения (A0) при 245 нм.

Содержание преднизолона натрия фосфата C21H27Na2O8P в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot a_{0} \cdot 100}{A_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} \cdot 3 \cdot 1,344 \cdot 100,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

A0 — оптическая плотность раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца преднизолона, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

1,344 — коэффициент пересчета преднизолона в преднизолона натрия фосфат;

3 — коэффициент разбавления.

Метод 2 (альтернативный)

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят водой до 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой до 250,0 мл. Измеряют оптическую плотность при 247 нм.

Содержание преднизолона натрия фосфата C21H27Na2O8P в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A_{1} \cdot 5000 \cdot 100 \cdot 100}{312 \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где A1 — оптическая плотность испытуемого раствора;

a1 — навеска субстанции, г;

312 — удельный показатель поглощения, мл·см/г;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

5000 — фактор разведения.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.