ФС.2.1.0122.18. Фармакопейная статья. Левофлоксацин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0122.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0122-18" "ФС.2.1.0122.18. Фармакопейная статья. Левофлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0122"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0122" "ФС.2.1.0122. Фармакопейная статья. Левофлоксацин гемигидрат. Левофлоксацин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(3S)-3-Метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота гемигидрат
C18H20FN3O4·1/2H2O	М.м. 370,38

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% левофлоксацина в пересчете на безводное и не содержащее остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Светло-желтый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, растворим в уксусной кислоте, мало растворим в спирте 96%.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца левофлоксацина.

2. ВЭЖХ. Основной пик на хроматограмме испытуемого раствора должен соответствовать по времени удерживания основному пику на хроматограмме раствора стандартного образца левофлоксацина (см. «Количественное определение»).

Удельное вращение. От -92 до -106 в пересчете на безводное вещество (0,5% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Поляриметрия»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y5 или GY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы левофлоксацина используют свежеприготовленными и защищают от света.

Метод 1.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 8,5 г аммония ацетата, 1,25 г меди (II) сульфата и 1,3 г L-изолейцина, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол — буферный раствор (30:70).

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца левофлоксацина растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения А доводят ПФ до 50,0 мл. 1,5 мл полученного раствора доводят ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения В. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца офлоксацина растворяют в растворе сравнения А и доводят объем раствора тем же растворителем до 20,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Примечание:

Примесь A: (3S)-3-метил-7-оксо-10-(пиперазин-1-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 117707-40-1;

примесь B: (3S)-3-метил-10-{[2-(метиламино)этил]амино}-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 151250-76-9;

примесь C: 4-{(3S)-6-марбокси-3-метил-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-10-ил}-1-метилпиперазин-1-оксид, CAS 117678-38-3;

примесь D: (3S)-3-метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 117620-85-6;

примесь E: (3R)-3-метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 100986-86-5.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б и В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А относительное стандартное отклонение площади пика левофлоксацина не должно превышать 1,0% (6 определений). На хроматограмме раствора сравнения Б отношение сигнал/шум (S/N) для пика левофлоксацина должно быть не менее 10. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение между пиками левофлоксацина и офлоксацина должно быть не менее 2,0.

Относительные времена удерживания соединений. Левофлоксацин — 1; примесь A — 0,47; примесь B — 0,52; примесь C — 0,63; примесь D — 0,73; примесь E — 1,23.

Содержание каждой из примесей в препарате в процентах вычисляют согласно методу нормирования.

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,2%;
• примесь B — не более 0,3%;
• примесь C — не более 0,3%;
• примесь D — не более 0,3%;
• примесь E — не более 0,8%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• суммарное содержание примесей — не более 0,5%, не считая примесь E.

Метод 2.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 3,08 г аммония ацетата и 8,43 г натрия перхлората, растворяют в воде, доводят pH раствора до 2,2 +/- 0,1 фосфорной кислотой и разбавляют водой до 1000 мл.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 16:84 о/о.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 30:20:50.

Испытуемый раствор. Около 40 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 8,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. При необходимости используют ультразвуковую баню.

Стандартный раствор левофлоксацина 1. Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца левофлоксацина растворяют в 8,0 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до 100,0 мл. При необходимости используют ультразвуковую баню.

Стандартный раствор левофлоксацина 2. 1,0 мл стандартного раствора левофлоксацина доводят смесью ацетонитрил — вода (1:10) до 20,0 мл.

Стандартный раствор примеси A. Около 5,0 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A левофлоксацина растворяют в 0,2% растворе аммония гидроксида в метаноле и доводят объем этим же растворителем до 100,0 мл.

Стандартный раствор примеси F. Около 10,0 мг (точная навеска) стандартного образца примеси F левофлоксацина ((3S)-3-метил-7-оксо-9,10-дифтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, CAS 100986-89-8) растворяют в метаноле, используя при необходимости ультразвуковую баню; доводят метанолом до 50,0 мл. 10,0 мл полученного раствора доводят метанолом до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. К 1,0 мл стандартного раствора левофлоксацина 2 прибавляют 1,0 мл стандартного раствора примеси F и доводят объем раствора смесью ацетонитрил — вода (1:10) до 50,0 мл.

Раствор сравнения Б. К 5,0 мл стандартного раствора левофлоксацина 1 прибавляют 2,0 мл стандартного раствора примеси A и доводят объем раствора водой до 20,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл раствора сравнения А доводят смесью ацетонитрил — вода (1:10) до 100,0 мл.

Хроматографические условия

Градиентное элюирование

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б и В.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Б используется для идентификации пика примеси A, хроматограмма раствора сравнения А используется для идентификации пика примеси F.

Относительные времена удерживания соединений. Левофлоксацин — 1; примесь A — около 0,9; примесь F — около 2,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками левофлоксацина и примеси A должно быть не менее 2,0. На хроматограмме раствора сравнения А относительное стандартное отклонение площади пика левофлоксацина не должно превышать 5,0% (6 определений).

Чувствительность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В отношение сигнал/шум должно быть не менее 10.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0}}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1,25} ,

где S1 — площадь пика примеси F на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика примеси F на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска субстанции левофлоксацина, мг;

a0 — навеска стандартного образца примеси F, мг.

Содержание других примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0}}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика левофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска субстанции левофлоксацина, мг;

a0 — навеска стандартного образца левофлоксацина, мг.

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,2%;
• примесь F — не более 0,13%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• суммарное содержание примесей — не более 0,5%.

Вода. От 2,0% до 3,0% (ОФС «Определение воды», метод 1).

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг левофлоксацина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» и «Пирогенность» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В мерную колбу объемом 1 л вносят 8,5 г аммония ацетата, 1,25 г меди (II) сульфата и 1,3 г L-изолейцина, растворяют в воде и доводят водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол — буферный раствор 3:7.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца левофлоксацина растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл.

Хроматографические условия

Пригодность хроматографической системы. На хроматограммах стандартного раствора:

• фактор асимметрии должен быть от 0,5 до 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика левофлоксацина не должно превышать 1,0% (6 определений).

Содержание левофлоксацина C18H20FN3O4 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и не содержащее остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика левофлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика левофлоксацина на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции левофлоксацина, мг;

a0 — навеска стандартного образца левофлоксацина, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце левофлоксацина, %.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.