ФС.2.1.0081.18. Фармакопейная статья. Гемцитабина гидрохлорид. Гемцитабин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0081.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0081-18" "ФС.2.1.0081.18. Фармакопейная статья. Гемцитабина гидрохлорид. Гемцитабин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0081"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0081" "ФС.2.1.0081. Фармакопейная статья. Гемцитабина гидрохлорид. Гемцитабин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

4-Амино-1-(2-дезокси-2,2-дифтор- \beta -D-эритро-пентофуранозил)пиримидин-2(1H)-она гидрохлорид

C9H11F2N3O4·HCl	М.м. 299,66

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% гемцитабина гидрохлорида C9H11F2N3O4·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в ацетоне.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца гемцитабина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 2,0 до 3,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Удельное вращение. От +43,0 до +50,0 в пересчете на сухое вещество (1,0% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).

Вода. Не более 1,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза A (ПФА). Доводят pH раствора натрия дигидрофосфата моногидрата с концентрацией 13,8 г/л до 2,5 +/- 0,1 фосфорной кислотой концентрированной.

Подвижная фаза B (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 25,0 мл воды.

Раствор сравнения. 10 мг стандартного образца примеси A (цитозин — 4-аминопиримидин-2(1H)-он, CAS 71-30-7) растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и доводят водой до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 100,0 мл.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

• разрешение (R) между пиками примеси A и гемцитабина должно быть не менее 10;
• фактор асимметрии пика (As) гемцитабина должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика гемцитабина должно быть не более 2,0% (6 определений).

Относительные времена удерживания соединений: гемцитабин — 1,0 (около 8 мин); примесь A — около 0,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более площади пика примеси A на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика гемцитабина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей (кроме примеси A) не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Контроль по показателю качества «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Испытуемый раствор. Около 25 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 250 мл.

Раствор сравнения. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца гемцитабина гидрохлорида растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 250 мл.

В изократическом режиме при использовании ПФА не менее 5 раз хроматографируют раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика гемцитабина должно быть не более 2,0% (6 определений).

Содержание гемцитабина гидрохлорида C9H11F2N3O4·HCl в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика гемцитабина гидрохлорида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика гемцитабина гидрохлорида на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца гемцитабина гидрохлорида, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце гемцитабина гидрохлорида, %.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.