--- title: "\"Фармаконадзор\"" status: действует canonical: "https://bukva.ai/docs/farmakonadzor" --- ## "Фармаконадзор" # "Фармаконадзор" (2-е издание, исправленное и дополненное) (под общ. ред. А.С. Колбина, С.К. Зырянова, Д.Ю. Белоусова) ("Издательство ОКИ", "Буки Веди", 2025)
ФАРМАКОНАДЗОР
Издание 2-е, исправленное и дополненное Под общей редакцией
**А.С. КОЛБИНА, С.К. ЗЫРЯНОВА, Д.Ю. БЕЛОУСОВА**
### Рецензенты Петров Владимир Иванович, д-р мед. наук, проф., академик РАН, Президент ФГБОУ ВО "Волгоградский государственный медицинский университет", завкафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии, главный внештатный специалист - клинический фармаколог Минздрава России, президент МОО "Ассоциация клинических фармакологов", г. Волгоград. Сычев Дмитрий Алексеевич, д-р мед. наук, проф., академик РАН, завкафедрой клинической фармакологии и терапии, ректор ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования", г. Москва. Хохлов Александр Леонидович, д-р мед. наук, проф., академик РАН, завкафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ректор ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет", председатель Совета по этике при Министерстве здравоохранения РФ, г. Ярославль. ## Соавторы Аляутдин Ренад Николаевич, д-р мед. наук, проф., начальник управления экспертизы и безопасности лекарственных средств ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения", проф. кафедры фармакологии фармацевтического факультета (Институт фармации им. А.П. Нелюбина) ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)", г. Москва. Афанасьева Елена Владимировна, генеральный директор ООО "Издательство ОКИ", г. Москва. Белоусов Дмитрий Юрьевич, генеральный директор ООО "Центр фармакоэкономических исследований"; выпускающий редактор ООО "Издательство ОКИ", г. Москва. Бурбелло Александра Тимофеевна, д-р мед. наук, профессор, врач - клинический фармаколог клиник ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова", главный внештатный специалист по клинической фармакологии СЗФО МЗ РФ, г. Санкт-Петербург. Глаголев Сергей Владимирович, замминистра здравоохранения РФ, г. Москва. Горелов Кирилл Витальевич, заместитель начальника Управления - начальник отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции ФГБУ "Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения" (Росздравнадзор), г. Москва. Гусев Александр Владимирович, канд. техн. наук, директор по развитию ООО "К-Скай", г. Петрозаводск; с. н. с. отдела научных основ организации здравоохранения ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения"; эксперт сектора клинических и технических испытаний ГБУЗ "Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы", г. Москва. Журавлева Марина Владимировна, д-р мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)"; заместитель начальника научного отдела клинической фармакологии Института исследований и разработок ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России, г. Москва. Загородникова Ксения Александровна, канд. мед. наук, заведующая отделом клинической фармакологии ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова", руководитель центра безопасности лекарств при беременности и лактации Babyrisk, г. Санкт-Петербург. Зырянов Сергей Кенсаринович, д-р мед. наук, проф., завкафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы", г. Москва. Калиниченко Вадим Валентинович, департамент регулирования обращения лекарственных средств и медицинских изделий Минздрава России, г. Москва. Карпенко Людмила Игоревна, MBA, независимый эксперт по клиническим исследованиям и фармаконадзору. Колбин Алексей Сергеевич, д-р мед. наук, проф., завкафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова", г. Санкт-Петербург. Крашенинников Анатолий Евгеньевич, д-р фарм. наук, завкафедрой фармации Института фармации и медицинской химии ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова", г. Москва. Логиновская Ольга Александровна, исполнительный директор "ФЛЕКС базы данных", ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова", г. Санкт-Петербург. Максимов Максим Леонидович, д-р мед. наук, проф., завкафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" (РМАНПО), проф. кафедры фармакологии педиатрического факультета ИФМХ ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова", главный внештатный специалист - клинический фармаколог Минздрава РТ, декан ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Москва. Матвеев Александр Васильевич, канд. мед. наук, доцент, руководитель Академического образовательного центра фундаментальной и трансляционной медицины; доцент кафедры клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования", г. Москва. Мишинова Софья Андреевна, ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова", г. Санкт-Петербург. Ниязов Равиль Рашидович, канд. мед. наук, M. Sci. - химическая инженерия, специалист по разработке и регуляторным вопросам, ООО "Центр научного консультирования", г. Москва. Поливанов Виталий Анатольевич, руководитель центра фармаконадзора ФГБУ "Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Росздравнадзора, г. Москва. Решетько Ольга Вилоровна, д-р мед. наук, проф., завкафедрой фармакологии ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского", главный клинический фармаколог Приволжского федерального округа РФ. Рождественский Дмитрий Анатольевич, начальник отдела координации работ в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий Департамента технического регулирования и аккредитации Евразийской экономической комиссии, г. Москва. Романов Борис Константинович, д-р мед. наук, доцент, завкафедрой фармакологии ИФМХ ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова", г. Москва. Сеткина Светлана Борисовна, уполномоченное лицо по фармаконадзору, руководитель отдела безопасности лекарственных средств АО "БИОКАД", Республика Беларусь, г. Минск. Солодовников Александр Геннадьевич, канд. мед. наук, директор по управлению качеством ООО "Статэндокс"; доцент кафедры профилактической и семейной медицины ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет"; доцент кафедры биохимии им. акад. Т.Т. Березова Медицинского института ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы", г. Екатеринбург. Сыраева Гульнара Ислямовна, канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова", г. Санкт-Петербург. Теплова Наталья Вадимовна, д-р мед. наук, профессор, завкафедрой клинической фармакологии имени Ю.Б. Белоусова ИКМ ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова", г. Москва. Фицнер Виктория Александровна, менеджер по фармаконадзору отдела безопасности лекарственных средств АО "БИОКАД", Республика Беларусь, г. Минск. Фролов Максим Юрьевич, канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии, фармакологии и фармации Института НМФО; завлабораторией фармакоэкономики, цифровой медицины и искусственного интеллекта НЦИЛС ФГБОУ ВО "Волгоградский государственный медицинский университет"; руководитель экспертной группы МОО "Ассоциация клинических фармакологов", г. Волгоград. ## Предисловие Принцип Гиппократа "не навреди" (лат. primum non nocere) составляет основу медицины с древних времен. Для содействия данному принципу в 60-х годах XX века Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала создавать систему фармаконадзора, в 2017 году развернула компанию "Лекарства без вреда", целью которой является сокращение числа предотвратимых случаев причинения тяжелого вреда в результате использования лекарственных средств. Опубликованные в 2021 и 2022 гг. результаты анализа WHO-UMC VigiBase, базы данных по фармаконадзору ВОЗ, показали, что за последнее десятилетие было зарегистрировано 23 миллиона нежелательных реакций (НР) на лекарственные средства. У взрослых пациентов в 1,34% прием лекарственных средств закончился летальным исходом. В педиатрической популяции пациентов данный показатель значительно ниже, 0,13%. Однако, данные 2023 года свидетельствуют, что только 6% всех возникающих НР в мире уведомляются. Система фармаконадзора - процесс, разработанный для своевременного выявления потенциальных НР, оценки причинно-следственных связей и преобразования этой информации в стратегии по снижению риска. Фармаконадзор охватывает весь жизненный цикл лекарства, начиная с доклинических исследований и заканчивая данными реальной клинической практики. Особая роль отводится предрегистрационным клиническим исследованиям, но необходимо подчеркнуть, что они прежде всего предназначены для определения преимуществ по сравнению с риском вреда: в четко определенных условиях; в течение относительно короткого периода времени; в строго определенной и, как правило, небольшой выборке пациентов. В связи с этим пострегистрационный этап жизненного цикла лекарств остается основным в фармаконадзоре. Необходимо также отметить, что долгое время эта система была построена преимущественно для малых молекул. Беспрецедентный и быстрый рост терапевтических средств следующего поколения, таких как генная и клеточная терапия, широкое применение биотехнологических средств требуют современных методов мониторинга НР и новых планов управления рисками. За более чем 50-летнюю историю система фармаконадзора безусловно эволюционировала. В настоящее время выделяют текущую, новую и экспериментальную системы фармаконадзора. Спонтанные сообщения о НР наиболее распространенный источник сигналов о безопасности лекарств в текущей системе фармаконадзора. Однако для спонтанных сообщений существует ряд недостатков: занижение сведений о НР врачами; низкое качество отчетов. Опубликованные в научных журналах отчеты о НР продолжают также играть важную роль в текущей системе фармаконадзоре. Тем не менее отчеты в основном содержат неподтвержденные данные и, как таковые, не могут обеспечить валидность выводов в широких группах населения пациентов. Оцифровка письменных носителей и появление баз данных и поисковых систем позволяют собирать, хранить и быстро извлекать релевантные и исчерпывающие серии случаев, но данные представляют собой неструктурированный текст, который не подходит для строгого количественного анализа. Другими важнейшими источниками о НР в текущей системе фармаконадзора являются данные национальных (к примеру, автоматизированной информационной системы Росздравнадзора, АИС РЗН) и международных баз данных, которые также генерируют гипотезы для дальнейшего исследования. Новая система фармаконадзора включает анализ электронных медицинских карт, электронных медицинских систем, а в экспериментальной системе фармаконадзора - мониторинг социальных сетей, данные сенсоров и носимых устройств. При этом как в новой, так и в экспериментальной системе фармаконадзора технологии автоматизации и искусственного интеллекта востребованы на всех этапах сбора и анализа информации - от получения сообщения до предоставления отчетности в регуляторные органы и выявления сигналов по безопасности лекарственных препаратов. Использование этих технологий способствует увеличению объема обработанных данных, в том числе за счет включения в поисковый процесс данных реальной клинической практики. Уменьшение вовлеченности человека в рутинные процессы сбора, ввода, сверки и анализа информации снижает вероятность ошибок и повышает качество и точность результатов. Таким образом, фармаконадзор - это постоянно совершенствующая система с глобальной целью по использованию пациентами наиболее безопасных и эффективных лекарств. Обмен передовым опытом и обучение, а также повышение осведомленности и просвещение являются ключом к созданию современных систем фармаконадзора. Ближайшими задачами будет обеспечение согласованности в нормативно-правовом регулировании между странами мира, а также более широкое вовлечение пациентов в процессы фармаконадзора. ## Глава 1. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ### Как появился фармаконадзор? Впервые четкое понимание необходимости отслеживать нежелательные реакции (НР) при применении лекарственных препаратов и регулирования вопросов безопасности фармакотерапии на законодательном уровне возникло в Великобритании в Викторианскую эпоху. Так, снотворный мак Papaver somniferum, содержащий опий, использовался как средство от диареи, бессонницы, для лечения заболеваний нервной системы, как обезболивающее средство, от простуды и кашля. Например, Laudanum (опийная настойка на спирту; в 25 каплях содержалось около 60 мг, или 1 гран, опиума) считался универсальным лекарственным препаратом от множества болезней, распространялся свободно, стоил недорого и рекомендовался даже детям как успокоительное и снотворное средство. Несмотря на то что негативные последствия наркотической зависимости осознавались уже тогда, производители наркотических "лекарств" заявляли в рекламе, что все негативные эффекты ими удалены. Зачастую младенцы, находящиеся постоянно в состоянии наркотического опьянения, умирали не от передозировки, а от голода, поскольку наркотики резко снижали их аппетит и сонный ребенок не мог активно сосать грудь. На волне массовых отравлений опиумом-сырцом, который, помимо морфина, содержал большое количество токсичных дериватов, в 1868 г. британский парламент принял Фармацевтический закон (Pharmacy Act), регламентирующий процессы изготовления и продажи через аптечные учреждения морфия и снотворных средств на основе опиатов - было запрещено употребление без назначения врача. Также в Законе был перечислен список используемых фармацевтами потенциально опасных веществ и указывалось, что лекарственные препараты для наружного применения с этими субстанциями следует маркировать обозначением "яд", а для внутреннего - "принимать с осторожностью". Функции регулятора делегировались Фармацевтическому обществу (Pharmaceutical Society), основанному в 1841 г. Фармацевтический закон 1868 г. стал отправной точкой развития фармаконадзора. Хоть этот документ и не был совершенным, но введение в Великобритании ограничений на распространение потенциально опасных лекарственных препаратов стало ключевым моментом в становлении системы фармаконадзора западных стран. К тому же в этом акте (в отличие, к примеру, от принятых в 30-е годы XIX в. законов Пруссии, ограничивающих деятельность фармацевтов и химиков - производителей лекарственных средств) впервые ответственность за исполнение Закона ложилась не на полицейские учреждения, а на профессиональное сообщество, которое было обязано заботиться о выявлении рисков, связанных с лекарствами. На протяжении всего XIX века в США фармацевтические специалисты не были организованы в единые сообщества, обладающие контролирующими функциями. В этот период существовали несколько независимых друг от друга профессиональных организаций: Фармацевтическая ассоциация Америки (The American Pharmaceutical Association), основанная в 1848 г., Национальная ассоциация оптовой аптечной торговли (National Wholesale Druggists Association), основанная в 1882 г., и Национальная ассоциация розничной аптечной торговли (National Association of Retail Druggists), основанная в 1898 г. Каждое из этих сообществ так или иначе пыталось регулировать деятельность фармацевтического рынка, но ни у одного из них не хватало авторитета для этого. Ситуация кардинально изменилась в 1901 г. после трагедии, произошедшей в штатах Нью-Джерси и Миссури, окрещенной американскими средствами массовой информации "уроком от лошади по имени Джим". Речь идет об инциденте, приведшем к гибели более 39 детей в результате вакцинации дифтерийным анатоксином, контаминированным токсинами столбняка. Как выяснилось впоследствии, загрязненная лошадиная сыворотка, полученная 30 сентября 1901 г., по небрежности производителя была расфасована во флаконы, оставшиеся после фасовки лота (партии), датированного 24 августа. Так как этот лот сыворотки уже прошел микробиологический контроль, зараженная сыворотка без каких-либо исследований безопасности попала в продажу. В результате этих инцидентов 1 июля 1902 г. был принят Закон о контроле биологических продуктов (Biologics Control Act), которым была учреждена Лаборатория гигиены службы общественного здоровья и госпиталей Военно-морского флота (Hygienic Laboratory of the Public Health and Marine Hospital Service), которая стала предтечей Центра по оценке и исследованию биопрепаратов США (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). В компетенцию этой организации входил выпуск регулирующих актов по лицензированию производства и продажи вакцин, сывороток и антитоксинов. Также был организован контроль за условиями на производстве, и в случае гипотетической опасности загрязнения лицензия могла быть отозвана. Кроме того, законодательство обязало на каждом флаконе указывать наименование продукта, срок годности и фамилию лица, ответственного за контроль безопасности. В 1906 г. был принят Закон о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Pure Food and Drug Act), который, помимо определения фальсифицированных и недоброкачественных лекарств, предъявлял требования к силе действия лекарства, его стабильности и чистоте. Хотя Закон 1906 г. и устанавливал требования по безопасности для иммунопрепаратов и ограничивал распространение наркотиков, большинство лекарственных препаратов продолжало распространяться бесконтрольно. К началу 30-х гг. XX века в американском обществе укрепилось понимание необходимости внесения изменений в Закон 1906 г., а именно: установления в законодательном порядке стандартов качества пищевых продуктов; запрещения применения ЛП не по показаниям; распространения сферы деятельности агентства на косметику и медицинское оборудование; утверждения его полномочий в отношении инспекций, контроля за рекламой продуктов и др. Несмотря на поддержку со стороны журналистов, представителей организаций по защите прав потребителей, Конгресс медлил с принятием нового закона. Было собрано множество фактов о положении дел на фармацевтическом рынке, иллюстрирующих недостатки Закона 1906 г., в том числе о находящихся на рынке неправильно маркированных, неэффективных или опасных продуктах. Законопроект был одобрен вскоре после событий 1937 г., когда в США произошли массовые отравления препаратом Elixir Sulfanilamide ("Эликсир сульфаниламида"). Это средство в качестве растворителя содержало ядовитый для человека диэтиленгликоль - высокотоксичное вещество, применяемое в качестве антифриза. Химик компании S. E. Massengill Company не проводил тестирование на токсичность, но производитель все равно решил использовать его в составе ЛП, заглушив неприятный запах малиновым сиропом. Уже через несколько недель после старта продаж было зафиксировано более 100 случаев отравлений со смертельным исходом. В качестве ответа на этот случай был принят Федеральный закон 1938 г. о лекарственных средствах (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act), который вводил обязательные испытания безопасности лекарственных средств перед их допуском на рынок. Для этого было создано Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drugs Administration, FDA). В 1941 г. были введены требования к посерийной сертификации биологических лекарственных препаратов, первым под это требование попал инсулин. В 1943 г. Верховный суд США счел возможным наказание официальных представителей предприятий, а также самих предприятий за нарушение законодательства о ЛП, в том числе за непреднамеренные проступки (преступления) и даже при незнании о них. В 1950 г. раздел "Показания к применению" в информации о ЛП был признан обязательным, а в 1951 г. было введено разделение лекарств на рецептурные и безрецептурные. В 1955 году в США произошла трагедия, которая подчеркнула необходимость контроля за производством ЛП, использующихся у людей. В апреле 1955 года более чем 200 тысяч детей в пяти штатах США были инокулированы инактивированной полиовакциной Солка, в которой процесс инактивации вируса оказался дефективным. В течение считаных дней начала приходить информация о случаях паралитического полиомиелита, и в течение месяца первая массовая программа прививок против полиомиелита была остановлена. Последующее расследование показало, что дефектная вакцина, произведенная фирмой Cutter Laboratories, вызвала 40 тысяч случаев полиомиелита, оставив 200 детей с разными формами паралича и приведя к смерти 10. Последним значительным потрясением, сформировавшим мировую систему фармаконадзора, стала "талидомидовая трагедия". Разработанный в 1954 году немецкой компанией Chemie Grünenthal талидомид - лекарственный препарат на основе пептидных антибиотиков - быстро превратился в очень популярное средство, несмотря на то что изначально он предназначался для борьбы с судорогами, им лечили бессонницу, тошноту, головные боли, а также простуду и респираторные инфекции. Доклинические испытания на животных показали, что лекарственное средство безопасно. В 1957 году талидомид поступил в продажу в Германии, а уже через год его можно было приобрести в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки и Южной Америки под 37 разными брендами, в том числе как Contergan в Германии, Distaval в Великобритании. Позже талидомид стали назначать и беременным для профилактики утренней тошноты и рвоты. Однако с 1959 года компания Grünenthal начала получать от пациентов жалобы на НР лекарства, основным из которых стал периферический неврит. Несмотря на это, разработчики ЛП сопротивлялись ограничению поставок лекарства до выяснения всех обстоятельств, и талидомид продолжал широко применяться в разных странах мира. В 1961 г. в печати появились результаты первых исследований, связывавших применение талидомида женщинами в I триместре беременности с увеличением числа детей, имеющих врожденные пороки. В 1961 году немецкий врач Widukind Lenz выразил подозрение, что наблюдаемые ужасные пороки развития связаны с приемом матерями талидомида во время беременности. Поддержку аргументам Lenz вскоре после этого независимо предоставил австралийский акушер William McBride. Из-за обнаруженной Lenz и McBride связи между талидомидом и врожденными аномалиями препарат был изъят из продажи в конце 1961 года, хотя это было уже слишком поздно, чтобы предотвратить ущерб, который был нанесен около 10 000 детей по всему миру. У них в основном развивалась редкая врожденная патология - фокомелия (буквально "ласты тюленя" (от лат. phoca - "тюлень") - недоразвитие проксимальных отделов конечностей), уродство, при котором отсутствуют бедренная и берцовые кости, а кисти и стопы прикрепляются непосредственно к туловищу, напоминая при этом ласты тюленя. Талидомид официально не распространялся в США в период с 1957 по 1961 год, поскольку доктор Frances Kelsey из FDA отказала в его одобрении из-за побочного эффекта - периферической невропатии, которая наблюдалась у некоторых пациентов, принимавших талидомид в течение длительного времени. Талидомидовая трагедия послужила мощным толчком к развитию фармаконадзора в мире. После выявления тератогенного действия лекарства системы фармаконадзора в развитых странах приняли современный вид. В 1962 г. в США с принятием поправки Кефовера - Харриса (Kefauver - Harris) к Закону о пищевых, лекарственных и косметических продуктах от компаний стали требовать доказательства эффективности лекарств, основанные на результатах контролируемых клинических исследований. "С принятием поправок FDA перестало быть беспомощным свидетелем, в то время как непроверенные ЛС направлялись в аптеки и на прикроватные тумбочки пациентов", - говорит комиссар FDA Маргарет Гамбург. Основные изменения с принятием поправок Кефовера - Харриса - это новые полномочия, данные FDA: - производители должны доказывать эффективность ЛП до их появления на рынке и сообщать о любых серьезных побочных эффектах; - доказательства эффективности должны основываться на адекватных и хорошо контролируемых КИ, проводимых квалифицированными специалистами; - испытуемые должны дать свое информированное согласие; - у FDA появилось 180 дней для того, чтобы одобрить новую заявку на ЛП, прежде чем лекарственное средство можно будет продавать в США; - предписано, чтобы FDA провело ретроспективную оценку безопасности одобренных между 1938 и 1962 годами ЛП; - FDA установило надлежащую производственную практику для промышленности с обязанностью проводить регулярные инспекции производственных мощностей; - в FDA был передан контроль за рекламой ЛС, отпускаемых по рецепту, который должен включать точную информацию о побочных эффектах; - FDA стало контролировать маркетинг непатентованных ЛП, чтобы они не продавались как другие лекарства под новыми торговыми марками. В 1966 г. были введены обязательные требования к информированию потребителя (пациента), в 1970 г. Верховный суд США постановил, что коммерческий успех лекарства не является достаточным подтверждением его безопасности и эффективности. Далее были введены категории орфанного, воспроизведенного лекарства и другие, которые на сегодняшний день являются базовыми в регулировании и экспертизе лекарств. Глобальным учреждением, осуществляющим функции фармаконадзора по всему миру, является Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). После трагедии, связанной с талидомидом, в 1968 г. ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу лекарственных средств (International Drug Monitoring Program, IDMP). Эта программа предусматривает сотрудничество национальных регулирующих органов и ВОЗ в области сообщений о НР и мониторинга безопасности лекарств. Понятно, что ВОЗ как международная организация в сфере фармаконадзора не имеет регулирующих полномочий, а исполняет лишь функции координатора. Основные функции ВОЗ состоят в реализации возможности эффективного обмена информацией между государствами - членами IDMP, быстрого оповещения национальных органов здравоохранения о новых случаях серьезных нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов, в выпуске методических руководств для помощи развивающимся странам в создании собственных мониторинговых центров, регулирующих органов и систем оповещения о НР на национальном уровне, в обучении профессионалов в области здравоохранения по вопросам проведения исследований безопасности новых лекарств, координировании на глобальном уровне усилий регулирующих органов и силовых структур для борьбы с контрафактом. В качестве объединенной базы сообщений о НР программа IDMP функционирует с 1968 г. В рамках программы проводится сбор сведений о НР на стадии пострегистрационных исследований, в том числе полученных в виде спонтанных сообщений. Главные центры ВОЗ, занимающиеся фармаконадзором, - это Консультативный комитет ВОЗ по безопасности медицинских продуктов (WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products, ACSoMP) и одно из его структурных подразделений - Центр сотрудничества ВОЗ по вопросам международного мониторинга лекарственных препаратов (Collaborating Centre for International Drug Monitoring, CCIDM), а также Мониторинговый центр в Уппсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, WHO-UMC). ACSoMP и CCIDM были созданы в 2003 г. в качестве консалтинговой структуры по вопросам фармаконадзора. Комитет состоит из 12 членов, избираемых из экспертной группы по оценке лекарственных препаратов (Expert Advisory Panels for Drug Evaluation). ACSoMP заседает 1 раз в год. WHO-UMC (www.who-umc.org) был создан в 1978 году в ответ на талидомидовую трагедию. В своей работе WHO-UMC концентрируется на скрининге и анализе ранней информации о НР, оценке потенциальных угроз для пациентов и здравоохранения, агрегации информации о НР со всех стран, участвующих в программе (действительных и ассоциативных членов). Кроме того, WHO-UMC предлагает доступ к базе данных VigiBaseTM, которая содержит информацию о более чем 30 млн НР, зарегистрированных в 145 странах (на начало 2023 г.). Ежеквартальный анализ данных VigiBaseTM осуществляется с целью поиска сигналов о безопасности лекарственных препаратов. Определение новой потенциальной причинно-следственной связи или аспекта известной причинно-следственной связи "лекарственный препарат - нежелательная реакция" рассматривают как сигнал <1> от WHO-UMC, т.е. гипотезу вместе со всеми данными и аргументами. Сигнал не только неопределенный, но также и предварительный, по существу, и его значение может существенно измениться с течением времени, когда будет собрано больше данных. --- <1> Как правило, для генерирования сигнала требуется более одного сообщения в зависимости от серьезности нежелательной реакции и качества информации. Существующая процедура дает возможность фармацевтическим компаниям читать и комментировать данные по выявляемым сигналам до публикации. Статьи распространяются среди национальных центров фармаконадзора до публикации в бюллетене ВОЗ (WHO Pharmaceuticals). ### Регулирование системы фармаконадзора в Евросоюзе В Евросоюзе (ЕС) система фармаконадзора регулируется следующими структурами: уполномоченные органы по регуляции обращения лекарств в странах - членах ЕС, Европейская комиссия как уполномоченный орган по вопросам обращения лекарственных препаратов, разрешенных к применению централизованно, и Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency, EMA) - децентрализованная структура, ответственная за научную оценку, а также сбор и менеджмент информации по вопросам безопасности лекарственных препаратов, выявление сигналов, которые могут повлиять на оценку соотношения "польза-риск" в отношении препаратов, разработанных для регистрации в ЕС. EMA работает с 1995 года. В составе EMA имеется Рабочая группа по фармаконадзору, консультирующая Комитет по медицинским продуктам для применения человеком (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). В ее функции входили выявление сигналов из спонтанных сообщений о НР, рекомендации по подтверждению и оценке рисков, мониторинг регулирующих процедур, установление стандартов и методологий для обеспечения должной практики фармаконадзора, координирование действий внутри ЕС и за его пределами. В декабре 2010 года Европейский парламент и Европейский совет приняли новое законодательство в области фармаконадзора - Директиву 2010/84/EU о фармаконадзоре и руководство по его реализации. Новые регуляции вступили в силу в июле 2012 г. Основные цели изменений - определение четких ролей и уровней ответственности, обеспечение научной обоснованности фармаконадзора, формирование опережающей стратегии в планировании, уменьшение дублирования работы, интеграция пользы и риска, усиление точности и быстроты принятия решений ЕС, активное вовлечение пациентов и специалистов здравоохранения, увеличение прозрачности процедур и ответственности участников, обеспечение более полной информации о лекарствах как для специалистов, так и для широкой общественности. Комитет по оценке рисков в фармаконадзоре (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) берет на себя экспертные функции, ранее возлагавшиеся на рабочую группу по фармаконадзору, и многие другие. CHMP должен теперь целиком полагаться на анализ, проведенный этой структурой, и прислушиваться к предложенным ею рекомендациям. Комитет отвечает за анализ всех аспектов управления рисками лекарств для применения человеком, что включает выявление, анализ, минимизацию и обсуждение связанных с рисками НР, принимая во внимание терапевтические эффекты лекарств. Комитет также отвечает за дизайн и оценку пострегистрационных исследований безопасности (ПРИБ, Post-Authorization Safety Study (PASS)) лекарств и аудит в фармаконадзоре. Основная обязанность Комитета - подготавливать рекомендации по всем вопросам, относящимся к деятельности в рамках фармаконадзора за лекарствами для применения человеком и систем управления рисками, включая мониторинг эффективности этих систем. Комитет предоставляет эти рекомендации CHMP и Координационной группе по взаимному признанию и децентрализованным процедурам, секретариату EMA и, при необходимости, Исполнительному комитету Еврокомиссии. Для учета мнений и опасений общественности PRAC проводит публичные слушания - это обсуждения с участием общественности для выражения своего мнения и опасений относительно предварительно определенного набора вопросов по проблемам, связанным с безопасностью определенного ЛП, с рассмотрением также его терапевтических эффектов. Публичные слушания проводятся для ознакомления с мнением, предложениями и рекомендациями по приемлемости рисков, связанных с рассматриваемым лекарственным препаратом или классом лекарственных препаратов, особенно с учетом терапевтических эффектов ЛП и доступных вариантов терапии, а также целесообразности и приемлемости управления рисками и минимизации объема мероприятий. PRAC отвечает за предоставление научных рекомендаций по безопасности рассматриваемого ЛП. В функции PRAC входит анализ данных фармаконадзора, проводимого на пред- и пострегистрационном этапе, анализ периодических обновляемых отчетов по безопасности лекарственных препаратов (ПООБ, Periodic Safety Update Report (PSUR)), анализ и согласование планов управления рисками (ПУР, Risk Management Plan), внесение предложений по необходимым мероприятиям в случае, если возникли подозрения в небезопасности продукта. Также - анализ и одобрение или отклонение Протоколов ПРИБ, определение частоты предоставления ПООБ держателями РУ, разработка и обнародование списка медицинских продуктов, требующих дополнительного мониторинга. Мероприятия по фармаконадзору начинаются еще на стадии разработки, что позволяет до выхода лекарства на рынок собрать обширную информацию о преимуществах и рисках его применения. Возможности системы позволяют оперативно выявлять проблемы, связанные с безопасностью, что, в свою очередь, дает возможность уполномоченным органам здравоохранения в случае необходимости предпринимать незамедлительные действия и предоставлять рекомендации и предупреждения для целевой аудитории. Также новые правила позволяют пациентам и специалистам в области здравоохранения сообщать о НР. Для эффективного осуществления фармаконадзора в рамках введенных требований Директива обозначает необходимость установления одинаковых условий и требований к качеству проведения фармаконадзора всеми участниками системы. Поэтому одновременно с Директивой EMA подготовило Правила надлежащей практики фармаконадзора (НПФ, Good Pharmacovigilance Practice (GVP)). Эти Правила заменили утративший силу документ "Государственные правила по медицинским продуктам в Европейском союзе - Фармаконадзор" (The rules governing medicinal products in the European Union - Pharmacovigilance guidelines), известный как Volume 9A. Принятие современных правил по фармаконадзору - это наибольшее изменение в фармакологическом законодательстве Европейского союза с 1995 г. Правила НПФ представляют собой 16 модулей, каждый из которых разъясняет все детали ключевых моментов обновленной Директивы 2010/84/EU - системы фармаконадзора, Мастер-файла системы фармаконадзора, периодических отчетов по безопасности, пострегистрационных исследований, сообщения о НР и др. (см. табл. 1). Таблица 1 Структура НПФ ЕС | Модуль | Название | Дата / N директивы | | --- | --- | --- | | I | Системы фармаконадзора и их системы качества | 22 June 2012 EMA/541760/2011 | | II | Мастер-файл системы фармаконадзора | 31 March 2017 EMA/816573/2011 Rev 2* | | III | Инспекции фармаконадзора | 16 September 2014 EMA/119871/2012 Rev 1* | | IV | Аудиты фармаконадзора | 12 August 2015 EMA/228028/2012 Rev 1* | | V | Системы управления рисками | 31 March 2017 EMA/838713/2011 Rev 2* | | VI | Сбор, управление и подача сообщений о подозреваемых НР | 22 November 2017 EMA/873138/2011 Rev 2* | | VI
Прилож. 1 | Управление дубликатами сообщений о подозреваемых НР | 22 November 2017 EMA/405655/2016 | | VII | Периодические обновляемые отчеты по безопасности | 13 December 2013 EMA/816292/2011 Rev 1* | | VIII | Пострегистрационные исследования безопасности | 13 October 2017 EMA/813938/2011 Rev 3* | | VIII
Прилож. 1 | Требования и рекомендации по подаче информации, полученной в неинтервенционных пострегистрационных исследованиях безопасности | 9 August 2016 EMA/395730/2012 Rev 2* | | IX | Управление сигналом | 22 November 2017 EMA/827661/2011 Rev 1 | | IX
Прилож. 1 | Методологические аспекты обнаружения сигналов в спонтанных сообщениях о подозреваемой НР | 22 November 2017 EMA/209012/2015 | | X | Дополнительный мониторинг | 25 April 2013 EMA/169546/2012 | | XI | Вовлечение общественности в фармаконадзор | В разработке | | XII | Непрерывный фармаконадзор, текущая оценка пользы и риска, регуляторные действия и вовлечение общественности | В разработке | | XIII | Временно отменен | | | XIV | Международное взаимодействие | В разработке | | XV | Коммуникации по безопасности | 13 October 2017 EMA/118465/2012 Rev 1 | | XVI | Меры минимизации рисков: выбор инструментов и индикаторов эффективности | 31 March 2017 EMA/204715/2012 Rev 2 | | XVI
Прилож. 1 | Образовательные материалы | 16 December 2015 EMA/61341/2015 | Также в состав НПФ входит 5 приложений, содержащих определения терминов, принятые сокращения, шаблоны, особенности выполнения процедур фармаконадзора в особых популяционных группах или препаратов, имеющих важные свойства, например вакцин, а также руководства Международной конференции по гармонизации (International Conference of Harmonization, ICH) по фармаконадзору. Достижением новой Директивы является требование к улучшению качества получаемой информации. Держатели РУ обязаны проводить мониторинг опубликованных в научной литературе данных о своем продукте и о других продуктах со сходными показаниями. На этой основе необходимо своевременно вносить изменения в анализ соотношения "польза-риск" для своего ЛП с учетом новых, возможно, более безопасных альтернатив, анализировать результаты проведенных клинических исследований в свете новых научных парадигм, обновлять ПУР и дизайн пострегистрационных исследований безопасности своих продуктов. Еще одной значимой особенностью новой Директивы является оптимизация механизмов осуществления мониторинга безопасности препаратов. Облегчение сбора спонтанных сообщений обеспечивается тем, что все обращения без исключения должны регистрироваться в единой базе данных Евросоюза - EudraVigilance (eudravigilance.ema.europa.eu). Структура EudraVigilance приведена на рис. 1.
Структура EudraVigilance
![Регулирование системы фармаконадзора в Евросоюзе](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_0.png) Рис. 1 EudraVigilance - это система управления и анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях на ЛП, разрешенные к медицинскому применению или изученные в клинических испытаниях в Европейской экономической зоне. EMA управляет системой от имени сети регулирования лекарственных средств ЕС. Таким образом, система уведомляет страны ЕС обо всех подозреваемых НР с тем, чтобы они могли самостоятельно проводить идентификацию сигналов. С этим упрощением связано оптимизирующее изменение к требованиям по составлению ПООБ. Теперь в этих отчетах не нужно перечислять все зарегистрированные НР, поскольку они должны быть уже в базе данных. Вместо этого ПООБ должны содержать в себе анализ соотношения "польза-риск" на основе всей накопленной к этому времени информации. Информация, поступающая в базу данных EudraVigilance, включает отчеты медицинских специалистов, сообщения пациентов и информацию от держателя РУ о подозреваемых НР при применении лекарственных препаратов, получивших торговую лицензию в ЕС, которые собираются как на этапе, предшествующем их одобрению, так и после официального выведения таковых на рынок. EudraVigilance начала работу в декабре 2001 г., и с тех пор она значительно расширилась. Информация на сайте представлена в виде единого отчета о лекарственном препарате или активной фармацевтической субстанции. Каждое сообщение о НР со стороны медицинских специалистов состоит из сообщений о НР, переданных EudraVigilance из стран ЕС, а также держателями РУ на тот или иной препарат. Большинство данных в EudraVigilance анализируются ежемесячно, а список лекарственных препаратов, получивших торговую лицензию в ЕС, обновляется 1 раз в 3 месяца. Уровень и инструменты доступа к системе EudraVigilance различаются для разных групп пользователей: Держатели РУ ЕС - все данные спонтанных сообщений, непосредственно переданных в EudraVigilance, + включены случаи, связанные со спонтанными сообщениями и отчетами о неинтервенционных исследованиях, + ограниченный набор данных иных спонтанных сообщений. Доступны следующие инструменты управления: - система анализа данных (EudraVigilance Data Analysis System, EVDAS), включающая в себя инструменты обнаружения сигналов и анализа данных; - модуль по клиническим исследованиям (EudraVigilance Clinical Trial Module, EVCTM) системы управления базой данных (EudraVigilance Database Management System, EDBMS); - пострегистрационный модуль (EudraVigilance Post-Authorisation Module, EVPM) системы управления базой данных (EudraVigilance Database Management System, EDBMS); - в некоторых случаях (например, для проверки сигнала) доступ к определенным элементам системы может требовать соблюдения дополнительных обязательств по конфиденциальности. Национальные регуляторы ЕС - все данные с возможностью настройки ограниченного доступа для региональных центров фармаконадзора. Доступны следующие инструменты управления: - система анализа данных (EVDAS); - клинические испытания (EudraVigilance Clinical Trial, EVCT); - пострегистрационный модуль (EVPM) системы EDBMS. Академические учреждения - по умолчанию доступен ограниченный набор данных, однако при подаче заявки на проведение исследования через EMA организация может получить расширенный набор данных после получения подписанного обязательства о конфиденциальности. Для управления информацией используется публично доступная европейская база данных о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные средства. Врачи, пациенты и широкая общественность - доступен ограниченный набор данных публичной европейской базы данных о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные средства. Мониторинговый центр ВОЗ (Уппсала, Швеция) (WHO-UMC) - по умолчанию предоставляется определенный набор элементов данных с учетом требований к защите персональных данных, включающий спонтанные сообщения и сведения неинтервенционных исследований. Национальные регуляторы стран, не входящих в ЕС, - по запросу предоставляется определенный набор элементов данных с учетом требований к защите персональных данных, включающий спонтанные сообщения и сведения неинтервенционных исследований. Информация в публичном формате базы данных EudraVigilance о подозреваемых НР на лекарственные средства, разрешенные к медицинскому применению в ЕС, можно найти в сети Интернет www.adrreports.eu/en/index.html. В базу включены все известные EMA значимые НР, которые наблюдались после использования ЛС, но не обязательно связаны с ним или вызваны им. В связи с этим пользователи базы должны принимать во внимание, что опубликованная в базе информация: - не должна толковаться как означающая, что ЛП или активная фармацевтическая субстанция вызывает какой-либо упомянутый эффект или что их применение небезопасно. Только детальная и научная оценка всех доступных данных позволяет сделать надежные выводы о преимуществах и рисках медицинского применения того или иного ЛП; - не может использоваться для определения вероятности возникновения НР. Необходимо учитывать и другую информацию, например, сколько людей принимают ЛП и как долго он находится на фармацевтическом рынке; - является лишь частью информации, используемой EMA и национальными регуляторами для контроля за соотношением "польза-риск" от применения ЛС. К другим типам информации относятся пострегистрационные исследования безопасности, данные клинических испытаний и новые данные о токсикологии; - для получения более полной информации о рисках или подозреваемых НР EMA рекомендует обращаться к Общей характеристике ЛП, инструкции по медицинскому применению и иным официальным документам. Для централизованно разрешенных ЛП доступ к отчетам предоставляется как по их собственным названиям, так и по названию активной фармацевтической субстанции. Для ЛП, не имеющих централизованного доступа, вход предоставляется только на основе названия активной фармацевтической субстанции. Все данные обновляются онлайн по понедельникам. Источниками данных базы EudraVigilance, предоставляемых в публичном формате, являются сведения из спонтанных сообщений, полученных от врачей и пациентов на территории ЕС, поскольку все фармкомпании и регулирующие обращение ЛС органы ЕС обязаны представлять в EudraVigilance сообщения о подозреваемых НР. Данные, недоступные в публичном формате EudraVigilance, - это: - несерьезные НР, зарегистрированные вне территориальных границ ЕС; - какие-либо сведения, кроме данных спонтанных сообщений; - данные спонтанных сообщений, в которых препарат или активная фармацевтическая субстанция отнесены к сопутствующей терапии. В Директиве введено определение системы управления рисками (Risk Management System). План по управлению рисками обязаны поддерживать все страны ЕС. Для оптимизации деятельности Директива предусматривает возможность делегировать часть задач по фармаконадзору другим членам Евросоюза, на территории которых зарегистрирован данный ЛП. Информирование обо всех полученных данных должно осуществляться централизованно через PRAC. Помимо перечисленных обязанностей, страны Евросоюза должны создавать и поддерживать веб-ресурсы, посвященные безопасности зарегистрированных на их территории ЛП, создавать механизмы и стимулировать заполнение карт-извещений о НР врачами и пациентами. Также на страны ЕС возлагается обязанность наказывать участников системы фармаконадзора, не подчиняющихся требованиям данной Директивы. 11 сентября 2012 г. на заседании Европарламента была принята Резолюция (COM (2012)0051 - C7-0034/2012 - 2012/0023 (COD)) с расширенным списком ЛП, подлежащих пострегистрационному мониторингу безопасности. Резолюция в этом случае обязывает производителя на вторичной упаковке и информационном листе (листке-вкладыше) к препарату наносить специальный черный символ, и надпись предупреждает о том, что лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу и необходимо сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. То есть по ним не обязательно продолжаются дополнительные исследования, но требуется более активный мониторинг и репортирование при его рутинном применении. Дополнительный пострегистрационный мониторинг является одним из ключевых требований положений по фармаконадзору, а размещение символа является инструментом для его осуществления. Он является важным элементом коммуникации регулирующих органов, медицинских и фармацевтических работников и пациентов, а также указывает на повышенное внимание к НР. ### Особенности фармаконадзора в Великобритании В Великобритании система контролируется Агентством по контролю за качеством лекарственных средств и медицинской продукции (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA), а именно его специально выделенным Отделом по надзору и управлению рисками лекарственных препаратов (The Vigilance and Risk Management of Medicines Division). В Великобритании в целом действовали общие для ЕС нормы по фармаконадзору, но она имеет и некоторые собственные правила, касающиеся главным образом маркировки ЛП и вакцин, которые нуждаются в пристальном изучении по поводу безопасности ЛС и рекомендуемой методики составления отчетов о НР. Речь идет о так называемых черном треугольнике и желтой карте. Новые лекарственные препараты, которые проходят этап обязательных пострегистрационных исследований в течение как минимум 2 лет после выхода на рынок (этот срок может быть увеличен в зависимости от результатов пострегистрационных исследований), должны снабжаться специальным символом - черным треугольником (Black Triangle Scheme), обращенным концом вниз ( ![формула](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_1.png) ). "Желтая карта" (Yellow Card Scheme) - это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, представляющая собой извещение о подозреваемой НР на ЛП, включающая перечень вопросов, позволяющих провести ориентировочное определение степени причинно-следственной связи приема ЛП и его нежелательного действия. Данная форма была введена в обращение в 1964 г. после талидомидовой трагедии в целях рутинного контроля безопасности ЛП. Предлагается заполнить ее и отправить по почте в MHRA. Согласно британскому законодательству "желтая карта" должна быть доступна как для производителей лекарственных препаратов и профессионалов здравоохранения (врачей, медицинских сестер, фармацевтов), так и для пациентов (к примеру, "желтые карты" есть в каждой аптеке). Единственное различие - если пациенты сообщают о НР на добровольной основе, то производители ЛП и медицинский персонал должны делать это в обязательном порядке. В 90-е годы начали внедрять электронную передачу информации о НР. С 1995 г. держатели РУ могли сообщать информацию по фармаконадзору через ADROIT (the MHRAs Adverse Drug Reactions Online Information Tracking). С 2002 г. доступна электронная "желтая карта" для заполнения на вебсайте MHRA. В 2008 г. вебсайт был усовершенствован для возможности поддерживать формат ICH E2B. Данный формат был предложен ICH для всех стран, следующих этим рекомендациям, для облегчения обмена информацией по фармаконадзору. Таким образом данные с вебсайта могут автоматически загружаться в Sentinel, это база данных по фармаконадзору MHRA, которая полностью соответствует формату электронной подачи ICH E2B и в 2006 г. заменила ADROIT. Кроме того, в Великобритании для еще более удобного и оперативного сбора информации MHRA разработано и внедрено бесплатное приложение для смартфонов - Yellow Card Mobile App. Данное приложение рассчитано и на работников здравоохранения, и на пациентов, оно позволяет отправлять информацию по форме "желтой карты" для всех ЛП, включая вакцины, препараты факторов крови и иммуноглобулины, растительные и гомеопатические ЛП, доступные в Великобритании, а также получать официальные новости и уведомления по интересующим ЛП. После поступления по системе "желтой карты" сообщения о подозреваемой НР оно проходит оценку и сравнивается с другими сообщениями о данном лекарстве. Если сообщение выглядит достоверным, оно регистрируется в системе, оцениваются приоритет полученной информации и соотношение "польза-риск" с учетом новых данных. Выход Великобритании из Европейского союза (Brexit) привнес изменения в систему фармаконадзора Великобритании, особенно для держателей РУ: теперь необходимо иметь уполномоченное лицо по фармаконадзору (Qualified Person for Pharmacovigilance) и мастер-файл системы фармаконадзора (Pharmacovigilance System Master File) в Великобритании и в ЕС отдельно. ### США Одним из наиболее важных для системы фармаконадзора США законодательных актов является принятый 12 июня 2002 г. Конгрессом США Закон о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение в FDA (Prescription Drug User Fee Act). Вопреки своему названию, этот Закон регулирует не только взимание оплаты при подаче заявок, но и многие важные вопросы, касающиеся системы фармаконадзора. На основании этого Закона FDA, которое является главным регулирующим органом в сфере фармаконадзора в США, разработало три нормативных акта, описывающих саму систему: - "Оценка риска на предрегистрационном этапе" (Premarketing Risk Assessment); - "Планы действий по развитию и внедрению действий для минимизации риска" (Development and Use of Risk Minimization Action Plans); - "Надлежащая практика по фармаконадзору и фармакоэпидемиологической оценке" (Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment). Каждый из этих документов фокусирует внимание на одном из аспектов управления рисками в области фармаконадзора. Особое внимание уделяется сообщениям о НР, генерируемым операторами рынка: как во время пострегистрационных исследований, так и спонтанным сообщениям. Все вероятные НР производитель либо дистрибьютор должен сравнивать с сообщениями из глобальных баз данных НР и Системы сообщений о НР FDA (MedWatch), информация доступна по адресу: www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index.cfm?action=reporting.home. Отчеты производителей представлены документами двух типов. Это 15-дневные отчеты (postmarketing 15-day "alert reports"), посредством которых производитель сообщает о Подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции (ПНСНР, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)) не позднее 7 дней после ее выявления в случае смерти или угрозы для жизни и 15 дней в остальных случаях, и ПООБ. Периодические отчеты производитель подает в FDA ежеквартально в течение первых 3 лет маркетинга лекарства и далее - ежегодно. В США обязанность подавать срочные отчеты возложена не только на держателя РУ. В соответствии со статьей 310.305 Кодекса федеральных правил (Code of Federal Regulations, CFR) каждая организация, чье название указано в инструкции по применению лекарственного препарата (производитель, упаковщик или дистрибьютор), обязана сообщать FDA о каждом случае SUSAR не позднее 7/15 дней после получения такой информации. Во избежание ненужного дублирования этих сведений в FDA их может подавать владелец разрешения на маркетинг, к которому соответствующие сведения должны поступить не позднее 5 дней после их получения другим субъектом. Сотрудники системы здравоохранения и потребители могут сообщать о вероятных НР посредством системы MedWatch, где возможны коммуникации при помощи Интернета, электронной почты, факса и телефонных переговоров. Действует и программа MedWatch для производителя, которая позволяет держателю РУ получать отчеты о НР, которые добровольно предоставлены в FDA. Следует отметить, что форматы отчетов гармонизированы с нормами ICH и в ПООБ используется стандартизированная международная терминология (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Форма FDA 3500 - Добровольный отчет (Voluntary Reporting) - поступает непосредственно в агентство, которому не позволено разглашать сведения о сообщившем, если того не желает отправитель сообщения и делает соответствующую пометку в заполненной форме FDA 3500. Форму FDA 3500A - Обязательный отчет (Mandatory Reporting) - заполняет исследователь, импортер, дистрибьютор или производитель. Для выполнения своих требований по фармаконадзору FDA совместно с Центром по оценке и исследованиям лекарственных препаратов (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) департамента здравоохранения и социального обеспечения США (US Department of Health and Human Services, US DHHS) создали Программу по фармаконадзору (Pharmacovigilance Program).
**Основные задачи Программы по фармаконадзору:**
- контроль над клиническими испытаниями;
**- мониторинг исследований в области безопасности ЛП;**
- анализ спонтанных сообщений. Вся информация аккумулируется в базе данных FDA FAERS (FDAs Adverse Event Reporting System). Информация в FAERS может поступать двумя путями: из системы MedWatch (ручной ввод) и напрямую в стандартизованном электронном формате E2B от держателя РУ и других организаций, как правило производителя (рис. 2). Как отчеты по безопасности попадают в базу данных FDA ![США](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_2.png) Рис. 2 Наряду с FAERS в США действует отдельная система сбора информации о НР, развившихся вследствие применения вакцин (vaccine adverse event reporting system, VAERS). Данная система была запущена FDA и американским Центром по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в 1990 году. Она принимает спонтанные сообщения о неблагоприятных явлениях после введения любой лицензированной в стране вакцины, поступающие от медицинских работников, производителей вакцин и широкой общественности по электронной почте, факсу, а также в онлайн-формате на интернет-сайт VAERS. ### Канада HealthCanada - канадская государственная организация с широким спектром активности, в том числе и оценкой сообщений о НР. В HealthCanada действует служба выявления НР MedEffect (www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada.html). Служба поддерживает интернет-рассылку Canadian Adverse Reaction Newsletter. ### Австралия Тот факт, что случаи возникновения эмбриопатии после применения талидомида суммировал и опубликовал впервые в 1961 г. в журнале The Lancet именно австралийский акушер William McBride, явился мощным мотивирующим фактором для раннего создания системы фармаконадзора в Австралии. Первое совещание Австралийского комитета по оценке ЛС (The Australian Drug Evaluation Committee (ADEC)) состоялось в июле 1963 г. Под его эгидой система сообщений информации о НР заработала с августа 1964 г. Австралия одна из 10 стран - участниц пилотной программы ВОЗ, которая привела к запуску Международной программы мониторинга ЛС. В Австралии мониторинг безопасности лекарств находится в ведении Управления терапевтических товаров (Therapeutic Goods Administrations, TGA) - подразделения Министерства здравоохранения, которое отвечает за обращение ЛП в стране, куда поступают все отчеты о НР лекарственных препаратов, вакцин и медицинского оборудования. Для сбора сообщений создана специальная система AEMS (Adverse Event Reporting System), предназначенная как для производителей и дистрибьюторов лекарственных препаратов, медицинских специалистов и фармацевтов, так и для представителей общественности и потребителей (aems.tga.gov.au/). Отчетность является добровольной, анонимные сообщения не рассматриваются. Вся подтвержденная информация о НР и соответствующие рекомендации публикуются в Обновлениях по безопасности лекарственных препаратов (Medicines Safety Update), которые выходят 5 раз в год (www.tga.gov.au/publication/medicines-safety-update). ### Швейцария Швейцария не является членом Европейского союза, и на ее территории была выстроена отдельная система фармаконадзора, которая замкнута на национальное регуляторное агентство Swissmedic. Сообщения о НР собираются от специалистов здравоохранения и потребителей. На первом этапе эти сообщения отсылаются в один из шести региональных центров, в которых происходит первичная обработка сообщений, а затем их пересылают в Национальный центр фармаконадзора при Swissmedic. Производители лекарств с региональными центрами не взаимодействуют, а направляют информацию по безопасности непосредственно в Национальный центр. Примечательно, что каждый региональный центр фармаконадзора прикреплен к отделу клинической фармакологии местного университета, которые наряду с осуществлением функций по фармаконадзору оказывают потребителям консультативные услуги по рациональной фармакотерапии. Наряду со стандартной печатной формой, аналогичной системе "желтой карты" в Великобритании, в Швейцарии с 2012 года действует электронная система для подачи сообщений - ElViS (Electronic Vigilance System). Как правило, два раза в год Swissmedic издает журнал Swissmedic Vigilance News, в котором подытоживает новую информацию по безопасности лекарственных препаратов. ### Китай Система фармаконадзора в Китае похожа на большинство систем фармаконадзора в мире, но имеет свои уникальные особенности, например четырехуровневую структуру. Каждый уровень - национальный, провинциальный, муниципальный и окружной - состоит из двух частей (регуляторной и технической) и обеспечивает проведение мониторинга и оценки НР. Национальный центр по мониторингу за нежелательными реакциями (National Center for ADR Monitoring, NCADRM), созданный в 1989 г., также известный как Center for Drug Re-evaluation, - это организация, ответственная за техническую поддержку Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами КНР (China Food and Drug Administration, NMPA) для мониторинга НР и переоценки зарегистрированных на рынке ЛП. Сообщения, предоставляемые субъектами обращения ЛС в региональные центры, анализируются и направляются в NCADRM при NMPA. NMPA принимает соответствующие решения, например о внесении изменений в инструкцию, переводе ЛС из безрецептурного отпуска в рецептурный, приостановке продажи или использования. Таким образом, NCADRM предоставляет обоснования для решений NMPA, касающихся обращения ЛС. NCADRM публикует два издания: ADR Information Bulletin и Chinese Journal of Pharmacovigilance. В первом публикуются предупреждения и сигналы, генерируемые национальной базой данных НР, в то время как последний охватывает широкий спектр вопросов безопасности ЛС, таких как новые разработки в области фармаконадзора. Так, например, благодаря ADR Information Bulletin, к концу 2014 года обществу стало известно примерно о 109 ЛП с серьезными проблемами. До 2003 года сообщения об НР передавались в региональные центры в письменной форме, по факсу или по телефону. Затем региональные центры передавали эту информацию в NCADRM посредством CD-ROM. В 2003 году была создана Система по мониторингу нежелательных реакций КНР (China Adverse Drug Reaction Monitoring System, CADRMS) (расположена по адресу: www.adrs.org.cn). Система включает протоколы сбора данных, проработку случаев, последующие сообщения (follow-up) и оценку, диагностические критерии для НР и процедуры для коммуникации с производителями по вопросам безопасности и прицельного надзора за базовыми ЛС. Чтобы адаптироваться к быстрому развитию фармаконадзора в Китае, 1 января 2012 года была запущена обновленная система. К новой платформе были добавлены различные статистические функции, возможности более эффективного управления и использования данных. Медицинская информация, поступающая в CADRMS, пересматривается и проверяется на полноту и точность сотрудниками центров разных уровней. Первичные репортеры, наряду с центрами мониторинга, дают оценку причинно-следственной связи НР с приемом ЛС (по алгоритму ВОЗ). CADRMS также может выявлять и удалять дубликаты сообщений при совпадении данных о пациенте, ЛС, медучреждении, реакции и времени ее возникновения. На 2013 год онлайн-система объединила 34 провинциальных центра и более 400 муниципальных, а количество зарегистрированных пользователей достигло 200 тысяч. Модули управления данными в CADRMS: 1. ICSR (индивидуальные сообщения). 2. Group ADE reports (нежелательные явления, произошедшие с группой людей в относительно одинаковое время или в одинаковом месте при приеме одного и того же и требующие срочного лечения). 3. Foreign ADR and/or ADE reports (сообщения о нежелательных реакциях, произошедших за рубежом). 4. PSURs. 5. Key Monitoring Scheme (KMS) (pharmaceutical manufacturers as the primary party responsible for intensive ADR monitoring of their own products). 6. Quality evaluation. 7. Early warning. 8. Structured data. 9. Category analysis. Система мониторинга нежелательных явлений в Китае ![Китай](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_3.png) Рис. 3 NMPA в сотрудничестве с рядом медицинских учреждений основало Программу интенсивного мониторинга безопасности, цель которой - создать локальные центры фармаконадзора, укомплектованные высококвалифицированными специалистами по безопасности. Благодаря этим специалистам местные центры смогут более внимательно отслеживать НР для раннего обнаружения сигналов, управления высокорисковыми ЛС и представления отчетов по безопасности в NMPA на регулярной основе. Чтобы усилить наблюдение за пострегистрационной безопасностью и возможности мониторинга НР, NMPA также создало National Adverse Drug Reaction Monitoring Sentinel Alliance program. Это программа активного наблюдения, созданная в 2016 году на основе электронных медицинских записей. В настоящее время Альянс включает более 60 больниц и планирует увеличить их количество до 300. Альянс учредил Госпитальную систему фармаконадзора КНР (China Hospital Pharmacovigilance System, CHPS). С помощью CHPS информация о НР будет собираться более эффективно в целях содействия рациональному использованию лекарств и ранней оценке рисков. В Китае осуществляется мощная трансформация фармаконадзора в современную эффективную систему. Важным этапом явилось то, что 19 июня 2017 года Китай официально стал членом ICH. В Китае за последнее время было выпущено 89 новых правил и положений, и многие политики пересматриваются и публикуются. Происходит постоянный мониторинг обновлений и выпусков существующих правил, а также координация существующих рабочих процессов с региональными правилами, международными нормами. Последние годы Китай взял курс на реорганизацию NMPA, которая завершилась в 2019 г. Ведомство перестало быть обособленным подразделением и стало частью Государственного управления по регулированию рынка (State Administration for Market Regulation, SAMR). Рабочая группа NMPA наняла 100 новых сотрудников, которые сфокусировались на контроле за медицинскими изделиями, и сняла с себя обязанности по надзору за продуктами питания. Также NMPA уделяет повышенное внимание инспекциям иностранных организаций и штрафам за несоответствие требованиям. NMPA стремится создать систему, которая повысит ответственность производителей за информирование о НР. Реструктуризация не имеет цели ускорения процедур регистрации ЛС и медицинских изделий, а, скорее, сменит фокус с регистрации на жизненный цикл продукции. Локальные (городские) подразделения NMPA прекращают деятельность. Офисы NMPA продолжают функционировать только на уровне провинций. ### Фармаконадзор в Российской Федерации Изучение побочного действия лекарств в нашей стране имеет долгую историю. Например, еще в первой половине XIX века великий русский физиолог Алексей Матвеевич Филомафитский (1807 - 1849 гг.) предложил первую в мире классификацию нежелательных реакций, состоящую из трех типов: антипатии (необычное сильное действие лекарственного препарата, аналог реакций типа A в классификации Роулинса - Томпсона), гетеропатии ("противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости", соответствуют типу B) и апатии ("необыкновенное явление не приводящее в действие возбуждаемость", аналог реакций типа F). Большое значение в изучении побочного действия имели труды основоположника клинической фармакологии в СССР - академика Вотчала Б.Е. Система фармаконадзора на территории СССР возникла также после талидомидовой трагедии. В 1969 г. в СССР был создан Отдел учета, систематизации и информации о НР на лекарственные препараты, который в 1973 г. был преобразован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). Этот центр выполнял функции, которые сейчас возлагаются на систему мониторинга фармаконадзора: выявление и регистрация НР, анализ и систематизация данных по НР, предоставление обобщенных материалов уполномоченным органам здравоохранения для принятия мер по изменению инструкций по медицинскому применению или запрету ЛП, ознакомление медицинской общественности с возникшими НР на ЛП и профилактика их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области. Эта структура была упразднена в 1991 г. вместе с Минздравом СССР, что полностью приостановило работу по мониторингу безопасности ЛП в стране практически на 7 лет. В 1997 г. были организованы Федеральный центр по изучению НР Министерства здравоохранения РФ и несколько региональных центров. В 1998 г. Федеральный центр был преобразован в Научно-практический центр по контролю побочных действий лекарств, и позднее последовала череда переименований и преобразований данной структуры. Впервые обязанность медицинских работников по мониторингу НР была закреплена в России ФЗ "О лекарственных средствах" 1998 г., однако система сбора информации о НР не функционировала полноценно ввиду низкой осведомленности о данной проблеме. Новый виток в развитии системы фармаконадзора в России датирован 2007 годом, когда был организован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств на базе ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" (НЦЭСМП) Росздравнадзора. Центр также проводил экспертную оценку фактов и обстоятельств развития НР. С 2008 г. в России активно начали создаваться региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств. Росздравнадзор в это время издал ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора в России, в медицинских организациях было предложено ввести форму - извещение о НР, эта форма была размещена на официальном сайте Росздравнадзора: https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp. Новая череда преобразований в системе фармаконадзора была связана с принятием в 2010 г. нового Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". В соответствии с ч. 3 ст. 64 данного Закона субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать в Росздравнадзор "о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо животного при применении лекарственных препаратов и выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах". Следует отметить, что любые субъекты обращения лекарственных средств (включая медицинские и фармацевтические организации, пациентские сообщества) обязаны сообщать в Росздравнадзор данную информацию в соответствии с порядком, установленным уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (Росздравнадзором). Вместе с этим ч. 4 ст. 64 данного Закона устанавливает требование для держателей регистрационных удостоверений (фармацевтических компаний) работать с информацией по фармаконадзору, включая прием и анализ сообщений о возможных нежелательных реакциях и направление такой информации в Росздравнадзор. 1 апреля 2017 года вступил в силу Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора", разработанный в соответствии со ст. 64 и 65 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". В настоящее время подготовлен обновленный проект Приказа Росздравнадзора от 17.06.2024 N 3518 "Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения", который вступит в силу 1 марта 2025 года. Требования к субъектам обращения лекарственных средств указанного проекта аналогичны Приказу Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071. Порядок устанавливает требования к осуществлению фармаконадзора в РФ, определяет правовые рамки для проведения мониторинга безопасности ЛП на современном уровне, что обеспечивает раннее выявление угроз жизни и здоровью, возникающих при применении ЛС, и создает условия для эффективной защиты жизни и здоровья населения РФ от применения потенциально опасных ЛП. В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, вступившим в силу 6 мая 2017 года, государства-члены обеспечивают эффективное функционирование национальной системы фармаконадзора в соответствии с надлежащей практикой фармаконадзора, утверждаемой Евразийской экономической комиссией и законодательством государств-членов. С учетом этого Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 и новый Приказ Росздравнадзора N 3518 от 17.06.2024 содержат отсылочные нормы к Правилам надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (GVP ЕАЭС), утвержденным решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 87 (в ред. решения Совета Евразийской экономической комиссии N 81 от 19.05.2022), и Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (GCP ЕАЭС), утвержденным Советом ЕАЭК от 03.11.2016 N 79. Исполнение держателями РУ требований к осуществлению фармаконадзора, установленных Приказом, требует организации на предприятии системы фармаконадзора согласно GVP ЕАЭС, назначения уполномоченного лица по фармаконадзору, стандартизации деятельности по работе с данными по безопасности лекарственных средств в соответствии с принципами управления качеством, создания мастер-файла по фармаконадзору, организации работы по анализу сигналов о безопасности лекарственных средств, планирования выполнения деятельности по минимизации рисков использования лекарственных препаратов. В соответствии с п. 5.1.4.3 Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения, утвержденного Постановлением Правительства России от 30.06.2004 N 323, полномочия по федеральному государственному надзору в сфере обращения лекарственных средств посредством организации и проведения фармаконадзора возложены на Росздравнадзор. Вместе с этим п. 5.1.4(3) на Росздравнадзор возложена функция по организации и (или) проведению инспекций по фармаконадзору в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 87 "Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза". В Росздравнадзоре данную функцию выполняет отдел организации фармаконадзора Росздравнадзора (ООФ), являющийся составной частью Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции. Экспертной организацией, помогающей ООФ выполнять свои функции, является (с 2011 г.) Центр по мониторингу эффективного, безопасного и рационального использования ЛС (переименованный в 2018 году в Центр фармаконадзора) ФГБУ "Информационно-методический центр по экспертизе, учету, анализу обращения средств медицинского применения" Росздравнадзора. Учитывая научный характер сведений о безопасности лекарственных препаратов, по заданию ООФ Росздравнадзора эксперты центра выполняют: - анализ спонтанных сообщений с оценкой причинно-следственной связи и извещений о ПНСНР в ходе клинических исследований, поступающих в автоматизированную информационную систему (АИС) "Фармаконадзор" Росздравнадзора; - анализ ПООБ и ПУР, поступающих от держателей РУ; - анализ научной прессы, публикаций WHO-UMC, интернет-сайтов ведущих регуляторных агентств и специализированных научных и информационных ресурсов по фармаконадзору; - внесение информации в базу "Фармаконадзор", поступающей на бумажных и электронных носителях; - принимают активное участие в образовательных программах, проводимых Росздравнадзором для специалистов здравоохранения и сотрудников фармацевтических компаний; - подготовку рекомендаций в Минздрав России по дальнейшему обращению ЛП и изменению инструкции по медицинскому применению; - сообщение в WHO-UMC о сигналах и серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР), выявленных на территории РФ. При выявлении Росздравнадзором сведений, отсутствующих в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП, либо информации об иной проблеме безопасности Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения уведомляет об этом Министерство здравоохранения Российской Федерации для рассмотрения вопроса: - о необходимости внесения изменений в регистрационное досье ЛП (общую характеристику лекарственного препарата, инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата); - об отмене государственной регистрации, проведении доклинических или клинических исследований ЛП; - об иных дополнительных исследованиях качества, эффективности и безопасности ЛП; - о необходимости либо об отсутствии необходимости приостановления обращения ЛП на период проведения дополнительных исследований либо на период, необходимый для внесения изменений в регистрационную документацию ЛП, или в крайнем случае об отмене государственной регистрации лекарственного препарата. Экспертной организацией, помогающей Минздраву России принимать данные решения, является ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России, а именно Управление экспертизы безопасности лекарственных средств и Центр экспертизы и контроля лекарственных средств ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России. Основными направлениями деятельности данных структурных подразделений являются: - подготовка заключений по поручению Минздрава России; - выявление и анализ информации о безопасности ЛС; - научно-методическая деятельность по вопросам экспертизы безопасности; - образовательная деятельность в области безопасности; - международное сотрудничество; - подготовка экспертных заключений и информационных материалов о НР и безопасности лекарств. Сведения о регуляторных решениях Минздрава России, принимаемых на основании рассмотрения рекомендаций Росздравнадзора, публикуются на официальном сайте Росздравнадзора в сети Интернет. Порядок доступа в подсистему "Фармаконадзор 2.0" АИС Росздравнадзора, а также Инструкция по регистрации в системе расположены по адресу https://roszdravnadzor.gov.ru/services/npr_ais (раздел "Лекарственные средства", подраздел "Мониторинг эффективности и безопасности лекарственных средств", блок "Электронные сервисы", "Автоматизированная система "Фармаконадзор"). Также регистрация в подсистеме "Фармаконадзор 2.0" АИС Росздравнадзора может быть пройдена пользователем самостоятельно при выборе раздела "Регистрация" по адресу http://external.roszdravnadzor.ru/. С 1 апреля 2019 г. начала работать обновленная база "Фармаконадзор 2.0", основанная на международном формате Совета по гармонизации ICH E2B (R3), которая совместила две базы данных - "Фармаконадзор" и "Мониторинг клинических исследований лекарственных средств (МКИЛС)" АИС Росздравнадзора. База позволяет автоматически принимать сообщения из программных ресурсов по фармаконадзору как отечественных, так и зарубежных разработок, поддерживать информационный обмен анонимизированными данными с ВОЗ в рамках программы международного мониторинга безопасности лекарственных средств, обеспечивает весь арсенал современных методов анализа данных по безопасности, включая статистический поиск. В формат сообщений интегрирован русский перевод международного регуляторного словаря в сфере обращения лекарственных препаратов MedDRA. Главным звеном в выявлении проблем безопасности ЛП остаются врачи, активное участие специалистов здравоохранения в мониторинге безопасности ЛС позволяет своевременно предотвращать нежелательные последствия применения лекарственных препаратов. Приказ Росздравнадзора N 1071 от 15 февраля 2017 г. "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора" (с 1 марта 2025 г. будет действовать Приказ Росздравнадзора N 3518 "Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения" от 17.06.2024) подтверждает 15-дневные сроки сообщения держателя регистрационного удостоверения о СННР, выявленной на территории государства - члена ЕАЭС, и СННР, выявленной на территории иных государств, а также определяет следующие сроки предоставления информации о нежелательных реакциях для медицинских организаций: - в течение 15 календарных дней - о серьезных нежелательных реакциях, случаях передачи инфекционного заболевания через лекарственный препарат, случаях неэффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин, препаратов для предотвращения беременности, а также нежелательных реакциях, возникших вследствие злоупотребления препаратом, в случаях умышленной передозировки лекарственного препарата (согласно п. 36 Порядка осуществления фармаконадзора, утвержденного Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071); - в течение 3 рабочих дней - о нежелательных реакциях с летальным исходом или угрозой жизни (согласно п. 35 Порядка осуществления фармаконадзора, утвержденного Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071); - в течение 5 рабочих дней - о случаях индивидуальной непереносимости лекарственных средств, явившейся основанием для выписки препаратов по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения в порядке, установленном Приказом Минздрава России от 5 мая 2012 г. N 502н "Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации" (согласно п. 37 Порядка осуществления фармаконадзора, утвержденного Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071). Для юридических лиц, которым выданы разрешения на проведение клинических исследований, установлены следующие сроки представления информации о нежелательных реакциях: - в срок не более 7 календарных дней необходимо сообщить в Росздравнадзор о летальных или угрожающих жизни СННР на исследуемый ЛП, выявленных в ходе КИ, разрешенных к проведению в РФ, если иное не предусмотрено одобренным Протоколом КИ; - в срок не более 15 календарных дней необходимо сообщить в Росздравнадзор о других СННР во время проведения КИ. Пунктом 38 указанного Порядка предусмотрены критерии минимального объема информации о нежелательной реакции, соответствующие аналогичным требованиям надлежащей практики фармаконадзора, от даты получения которого отсчитываются сроки представления данных о ней в Росздравнадзор ("день-ноль"). Минимальный объем сведений включает в себя информацию, позволяющую идентифицировать лицо, сообщившее о нежелательной реакции, пациента, у которого наблюдалась данная реакция, а также данные, обеспечивающие возможность идентифицировать лекарственный препарат и симптом нежелательной реакции. Практика проведения фармаконадзора показывает, что ряд проблем безопасности лекарственных препаратов может быть связан с несоответствием их качества нормативным требованиям. По этой причине в Порядок включена норма, позволяющая Росздравнадзору принимать решение о проведении мероприятий по выборочному контролю качества лекарственного препарата (в порядке, определенном Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.06.2021 N 1049 "О федеральном государственном контроле (надзоре) в сфере обращения лекарственных средств"), вызвавшего нежелательную реакцию, в случае, если существуют основания предполагать, что причиной нежелательной реакции является несоответствие ЛП требованиям качества. При выявлении нежелательной реакции, потенциально обусловленной несоответствием качества ЛП требованиям нормативной документации, необходимо зафиксировать ее в медицинской документации пациента и сообщить об этом в Росздравнадзор с указанием в том числе количества образцов данной серии ЛП, имеющихся в распоряжении медицинской организации. Оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в сообщениях, поступающих в АИС Росздравнадзора, осуществляется Центром фармаконадзора ФГБУ "ИМЦЭУАОСМП" Росздравнадзора в течение 5 рабочих дней с даты поступления, оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в ПООБ и РОБ, - в течение 60 рабочих дней с даты их поступления. Периодичность и сроки представления ПООБ для лекарственных препаратов различных международных непатентованных наименований или группировочных наименований утверждаются Росздравнадзором. Для лекарственных препаратов, сроки и периодичность представления ПООБ на которые не утверждены Росздравнадзором, периодичность и сроки представления ПООБ отсчитываются от даты первой государственной регистрации лекарственного препарата в мире и составляют: 1) каждые 6 месяцев от даты первой государственной регистрации в мире на протяжении первых 2 лет;
2) ежегодно на протяжении последующих 2 лет;
3) далее - каждые 3 года.
Уполномоченные органы и ДРУ должны регулярно мониторировать базу данных НР на предмет выявления сигналов безопасности информации о возможной причинной взаимосвязи между НЯ и ЛП. Как правило, для того чтобы говорить о сигнале, требуется два и более похожих сообщения о проблеме, и чем больше сообщений - тем выше степень достоверности сигнала. В то же время даже одного хорошо документированного эпизода НР может быть достаточно для формирования сигнала. На основе информации по безопасности оценивается соотношение "польза-риск" каждого ЛП в отдельности и по каждому показанию. При выявлении новых рисков для пациентов фармацевтической компанией или уполномоченными органами здравоохранения могут приниматься решения по их минимизации. Такими мерами могут быть: - изменение инструкции по медицинскому применению ЛП; - ограничение применения ЛП (например, перевод из безрецептурного отпуска в отпуск по рецептам); - проведение дополнительных доклинических и/или клинических исследований выявленного риска; - распространение информации среди врачей и пациентов с использованием ресурсов компании-производителя и уполномоченных органов; - приостановка регистрации либо отмена регистрации ЛП (запрет на обращение). Наряду с серьезными и непредвиденными реакциями специалисты здравоохранения вправе проинформировать Росздравнадзор и о других клинически значимых осложнениях применения ЛП: - применение ЛП при беременности и кормлении грудью, когда использование противопоказано или данные о безопасности в этот период отсутствуют; - неэффективность ЛП; - развитие лекарственной резистентности у возбудителей инфекционных заболеваний; - ошибки назначения и применения ЛП специалистами здравоохранения и (или) пациентами вследствие неправильной интерпретации сведений из инструкции по применению; - случаи злоупотребления ЛП, преднамеренной передозировки или использования их в целях умышленного причинения вреда жизни и (или) здоровью, развитие лекарственной зависимости; - случаи относительной передозировки ЛП, обусловленные повышенной чувствительностью пациента, взаимодействием с другими ЛС или полиморбидностью; - подозрение, что НР (или неэффективность) ЛП вызваны проблемами качества или применением фальсификата; - ранее неизвестные случаи опасных лекарственных взаимодействий. Для значимой оценки индивидуального случая и дальнейшего анализа данных важно предоставить как можно больше деталей о произошедшем событии: демографические данные пациента (пол, возраст), коморбидные заболевания и сопутствующие ЛП, описание случившегося, основанное на хронологии событий, оценка степени тяжести, критериев серьезности и причинно-следственной связи произошедшего с применением ЛП. Если после первичного сообщения стала известна дополнительная информация (например, другой диагноз, сведения об исходе НР, изменение причинно-следственной связи), ее также следует представить в Росздравнадзор (или другие уполномоченные органы в других странах). Для целей направления дополнительной информации к уже отправленному сообщению о нежелательной реакции существует признак "Дополнительная информация к сообщению" для бумажных карт-извещений и "Добавить повторное" в базе данных "Фармаконадзор 2.0". При определении причинно-следственной связи нежелательного явления (НЯ) и применения ЛП учитываются: - все клинические проявления у пациента (симптомы, время их развития, динамика, степень тяжести); - все ЛП и биологически активные добавки, принимаемые пациентом на момент развития НР, с дозами, датами и временем применения; - сведения из инструкции по медицинскому применению ЛП в отношении НР сходной природы, лекарственных взаимодействий, особых указаний и мер предосторожности; - сведения медицинского анамнеза пациента для выявления состояний, которые могут быть причиной и/или факторами, способствующими развитию НР; - сведения об исчезновении симптомов после отмены подозреваемых ЛП и сведения о развитии симптомов при повторном применении подозреваемых ЛП, если имеются. НР считается связанным с ЛП, если причинно-следственную связь нельзя исключить. Дополнительные разъяснения по оценке причинно-следственной связи между НР и применением ЛП даны в Методических рекомендациях Росздравнадзора "Определение степени достоверности причинно-следственной связи "Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство" (классификация и методы)", утвержденных руководителем Росздравнадзора 02.10.2008. Для анализа и последующей передачи в уполномоченные органы консолидированной информации по безопасности фармацевтические компании собирают сведения о НР, полученные из различных источников (врачи, пациенты, специалисты сферы здравоохранения, литература и др.). Помимо сообщений о НР, уполномоченные лица по фармаконадзору фармацевтических компаний собирают дополнительные данные по безопасности, включая: - НЯ (неблагоприятные с медицинской точки зрения события, возникшие у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственных препаратов. Это неблагоприятное событие необязательно должно быть связано с применением данного лекарства); - неожиданные благоприятные эффекты; - случаи воздействия ЛП, связанные с профессиональной деятельностью. Предпочтительным форматом подачи информации о нежелательных реакциях и другой информации по фармаконадзору является база данных "Фармаконадзор 2.0" (http://external.roszdravnadzor.ru). Но для экстренных случаев и в случае нефункционирования базы данных "Фармаконадзор 2.0" предусмотрена подача сообщений в Росздравнадзор по электронной почте и на бумажных носителях. Рекомендуемый образец формы-извещения: Извещение о неблагоприятной реакции (НР) лекарственного средства (см. форму 1).
Форма 1 Извещение о неблагоприятной реакции лекарственного средства
ФАРМАКОНАДЗОР
ИЗВЕЩЕНИЕ О НЕБЛАГОПРИЯТНОЙ РЕАКЦИИ (НР)
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
СообщениеПервичное N...
Повторное N...		Дата создания
Тип сообщенияСпонтанное Сообщение из исследованияДата получения информации от первоисточника
СВЕДЕНИЯ ОБ ОТПРАВИТЕЛЕ
Тип отправителя
Ф.И.О.
Должность
Организация
Подразделение в организации
Адрес организации
ТелефонФакс
Эл. почтаРегион
СВЕДЕНИЯ О ПЕРВИЧНОМ ИСТОЧНИКЕ
Первичный источник является основным?
Отправитель
Ф.И.О.
Должность
Организация
Подразделение в организации
Телефон
Адрес
Регион
СВЕДЕНИЯ О ПАЦИЕНТЕ
Ф.И.О./кодовое обозначение
Пол
ВозрастДата рождения
Вес (кг)Рост (см)
Наличие беременностиСрок в неделях
Аллергия (указать на что)
Лечение
Дата последней менструации
Номер пациентаНомер записи больницы
Номер записи специалистаНомер медкарты врача общей практики
Дополнительная информация из истории болезни
Проводилась ли сопутствующая терапия
Анамнез и сопутствующие состояния (MedDRA)
Комментарий о сопутствующем состоянии или заболевании
Дата начала медицинской процедуры (заболевания)Дата окончания медицинской процедуры (заболевания)
Продолжается ли сопутствующее состояние (заболевание) на момент представления?Наблюдалось ли сопутствующее состояние (заболевание) у другого члена семьи?
Дата смерти
Причина смерти (MedDRA)Причина смерти
Проводилась ли аутопсияПричина смерти, выявленная в результате проведения аутопсии
СВЕДЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ, ПРИМЕНЯВШИХСЯ В ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДНИХ 3 МЕСЯЦЕВ
МННТН
Номер партии/серииРазовая доза
Путь введенияДозировка
Дата начала приемаДата окончания приема
Показания к применению
Реакция
СВЕДЕНИЯ О РОДИТЕЛЕ ПАЦИЕНТА
Ф.И.О.
Пол
Дата рожденияВозраст на момент начала НР
Вес (кг)Рост (см)
Путь введения (для родителя)
Анамнез и сопутствующие состояния (MedDRA)
Комментарий о сопутствующем состоянии или заболевании
Дата начала медицинской процедуры (заболевания)Дата окончания медицинской процедуры (заболевания)
Продолжается ли сопутствующее состояние (заболевание) на момент представления?
Дополнительная информация из истории болезни родителя пациента
СВЕДЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ, ПРИМЕНЯВШИХСЯ В ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДНИХ 3 МЕСЯЦЕВ
МННТН
Номер партии/серииРазовая доза
Путь введенияДозировка
Дата начала приемаДата окончания приема
Показания к применению
Реакция
СВЕДЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ
Роль препарата
МНН
ТН
Лекарственная форма
Производитель
Страна
Номер серииПуть введения
Разовая дозаКратность приема
ДозировкаДоза, вызвавшая НР
Дата начала терапииДата окончания терапии
Показание
Показание (MedDRA)
Действие с препаратом
Страна получения препарата
Период беременности на момент приема
Дополнительная информация о препарате
Номер разрешения/заявления
Страна разрешения/заявления
Наименование владельца/заявителя
СВЕДЕНИЯ О НР
Описание реакции (MedDRA)
Страна, в которой произошла НР
Критерий серьезности
Подтверждено медработником?
Дата начала реакцииДата окончания реакции
Продолжительность НРИсход
Описание НР, указанной основным источником сообщения о НР (на языке оригинала)
Язык оригинала
Описание НР, указанной основным источником сообщения о НР (на англ. языке)
Предпочтительный термин
СВЕДЕНИЯ ОБ ОЦЕНКЕ СВЯЗИ С НР
Повторялась ли реакция при повторном приеме?
Матрица связи ЛС и НР
СВЕДЕНИЯ О РЕЗУЛЬТАТАХ АНАЛИЗОВ
Дата анализа
Обозначение анализа
Наименование анализа
Итоговый результат анализа
Структурный результат
Референсные значения от... до...
Результат анализа
Комментарий
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ
Описание случая, включая информацию о клиническом течении, методах лечения, исходе, и дополнительная значимая информация
Комментарий докладчика
Комментарий отправителя
Сведения о предполагаемых диагнозах от отправителя
Описание случая и комментарий отправителя (на языке оригинала)
Язык оригинала
Ссылки на литературу
СВЕДЕНИЯ О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Тип исследования, в рамках которого наблюдалась НР
Наименование исследования
Номер исследования, присвоенный спонсором
Номер регистрационной записи
Страна регистрационной записи
Сообщение может быть отправлено: - e-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru; - онлайн на сайте: http://external.roszdravnadzor.ru; - почтовый адрес: 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1. 27 февраля 2019 г. Минюстом РФ зарегистрирован Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.11.2018 N 777н "Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения" (N 53907). Документ опубликован на портале publication.pravo.gov.ru. Согласно документу основанием для рассмотрения вопроса о приостановлении применения ЛП являются: - получение информации о НР при применении, не указанных в инструкции ЛП; - СНР, об особенностях его взаимодействия с другими ЛП, которые могут представлять угрозу жизни или здоровью человека или животного, а также о несоответствии данных об эффективности и о безопасности ЛП, содержащихся в инструкции по его применению; - неисполнение или ненадлежащее исполнение держателями РУ, на имя которых выданы разрешения на проведение, клинических исследований в РФ; - представление Росздравнадзором заключения о недостоверности результатов клинического исследования ЛП, которое основано на результатах проверки медицинской организации, проводившей указанное КИ с нарушением Правил надлежащей клинической практики и получившей недостоверные результаты; - невыполнение предписания, выданного Росздравнадзором по итогам осуществления выборочного контроля качества ЛП; - состав и (или) технология производства ЛП для медицинского применения (с описанием стадий производства) отличаются от заявленных в регистрационном досье; - ЛП для медицинского применения произведен на производственной площадке, не указанной в регистрационном досье; - у производителя лекарственных средств отсутствуют документы, подтверждающие соответствие качества ЛП для медицинского применения, вводимого в гражданский оборот, требованиям, установленным при его государственной регистрации; - производителем ЛС в согласованный с Минпромторгом России срок не устранены нарушения требований Правил надлежащей производственной практики и (или) лицензионных требований, которые были выявлены в ходе проведения инспектирования производителя ЛС или осуществления лицензионного контроля в сфере производства ЛС и привели или могут привести к производству ЛП для медицинского применения, причинивших или способных причинить вред жизни или здоровью граждан. Держатель или владелец РУ, в отношении которого принято решение о приостановлении применения ЛП, вправе обратиться с жалобой на данное решение в Минздрав России, которая подлежит рассмотрению в течение 15 рабочих дней со дня ее регистрации. Несообщение или сокрытие сведений о рисках, связанных с безопасностью ЛС, влечет наступление административной и уголовной ответственности. При проведении проверки исполнения законодательных требований в области фармаконадзора в медицинской организации учитываются следующие аспекты (представлены в письме Росздравнадзора N 02И-208/20 от 31.01.2020): 1. Знание сотрудниками медицинской организации законодательства в сфере мониторинга безопасности лекарственных средств (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 (с 1 марта 2025 г. будет действовать Приказ Росздравнадзора N 3518 "Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения" от 17.06.2024)). 2. Наличие внутренних приказов, регламентирующих порядок регистрации и сбора информации о нежелательных реакциях в медицинской организации и передачу сведений о них в Росздравнадзор. 3. Наличие специалистов, ответственных за сбор и направление информации о нежелательных реакциях и проблемах безопасности лекарственных препаратов в Росздравнадзор. 4. Организация взаимодействия с территориальным органом Росздравнадзора. Организация информирования центрального аппарата Росздравнадзора или территориальных органов Росздравнадзора по субъектам Российской Федерации о летальных нежелательных реакциях на лекарственные препараты в течение 3 рабочих дней с момента, когда произошла данная реакция. 5. Наличие персонализированного доступа в базу данных "Фармаконадзор 2.0" Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (http://external.roszdravnadzor.ru). 6. Среднее число выявляемых нежелательных реакций, количество сообщений, направленных в Росздравнадзор. 7. Наличие навыков заполнения извещений о нежелательной реакции на лекарственные препараты (в электронной форме или на бумажном носителе). 8. Фиксация сведений о выявленных в медицинской организации нежелательных реакциях лекарственных препаратов в медицинской документации пациентов. 9. Направление в течение 5 рабочих дней врачебными комиссиями извещений о случаях индивидуальной непереносимости, явившихся основанием для выписки лекарственных препаратов по торговым наименованиям. 10. Обсуждение вопросов фармаконадзора на совещаниях, проводимых руководством медицинской организации (утренние конференции, планерки). 11. Консультирование медицинского персонала, проведение совещаний, учебных семинаров, направленных на повышение сообщаемости и качества сообщений о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов. Система мониторинга безопасности ЛП в России представлена на рис. 4. Схема исполнения Росздравнадзором государственной функции по осуществлению фармаконадзора (в соответствии с Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора") ![Фармаконадзор в Российской Федерации](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_5.png) ![Фармаконадзор в Российской Федерации](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_4.png) Рис. 4 В медицинской организации должен быть назначен ответственный за сбор, обработку и представление информации о выявляемых НР лекарственных препаратов (ответственный по фармаконадзору) из числа лиц с высшим медицинским образованием, имеющих по возможности специализацию в области клинической фармакологии или прошедших повышение квалификации по специальности "клиническая фармакология" или "фармаконадзор". В задачи ответственного по фармаконадзору в ЛПУ входит: - информирование врачей о существующем требовании фиксировать НР в медицинской документации пациента; - информирование врачей о порядке заполнения извещений; - сбор извещений; - заполнение карт-извещений о НР с оценкой причинно-следственной связи; - информирование врачей об изменении профиля безопасности лекарственных препаратов; - верификация и уточнение данных о выявленных НР в ЛПУ по обращению уполномоченного органа по фармаконадзору; - представление заполненных извещений в Росздравнадзор (см. рис. 5). Особенности представления информации о НР в Росздравнадзор ![Фармаконадзор в Российской Федерации](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_6.png) Рис. 5 В случае выявления НР врач - клинический фармаколог оценивает причинно-следственную связь, непредвиденность, вероятность влияния качества ЛП и направляет извещение с заключением клинического фармаколога (форма 2) в Росздравнадзор. Форма 2 Заключение клинического фармаколога регионального центра
Информация о лекарственном препарате
ТН (МНН)ПроизводительСерияПуть введенияЛек. формаДозаПродолжительность терапии до развития НПР
РазоваяСуточнаяВызвавшая ПР
Информация о НПР
Описание НПРИсходПричинно-следственная связьКомментарии (обоснование наличия или отсутствия причинно-следственной связи, в том числе с указанием мер, какие были предприняты для получения дополнительной информации)
Заключение:
Подпись
При недостаточности данных для оценки причинно-следственной связи запрашивается информация у ответственного по фармаконадзору в ЛПУ. Извещения с уточненными данными отправляются в установленном порядке как вторичные сообщения. В компаниях - держателях регистрационных удостоверений лекарственных средств назначается уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ). Держатели РУ должны регистрировать все спонтанные сообщения о подозреваемых НР. При выявлении СНР на лекарственные препараты на территории Российской Федерации УЛФ обеспечивает представление извещения в Росздравнадзор в срок не позднее 15 календарных дней. Компания уведомляет Росздравнадзор обо всех выявленных проблемах безопасности лекарственных средств (изменения профиля безопасности, изменения в инструкции по медицинскому применению, изменение регистрационного статуса). Ограничения на посещение представителями фармацевтических компаний медицинских и фармацевтических работников в рабочее время, установленные ст. 74 Федерального закона от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", не распространяются на мероприятия, связанные с получением информации по мониторингу безопасности лекарственных препаратов. Примечание. Несмотря на то что предполагается существенная активность в регистрации сообщений среди врачей, основные обязательства по контролю за безопасностью лекарственных средств возложены на держателей регистрационных удостоверений. ### Система электронного сбора информации по фармаконадзору в мире С начала XXI века отмечается четкая тенденция к информатизации многих сфер жизни, в том числе и мониторинга безопасности ЛС. Безусловно, работать с массивами информации по фармаконадзору (собирать, систематизировать, кодировать, анализировать) гораздо быстрее, дешевле и удобнее используя электронные системы. Очевидно, что для эффективной работы с информацией по безопасности существует необходимость переводить данные в цифровой формат на ранних этапах. В настоящее время это становится обязательным во многих странах для держателя РУ. Важным аспектом является единый формат данных. Так, ICH были разработаны технические требования к электронной подаче информации по безопасности ICH E2B, в частности к электронной подаче спонтанных сообщений. В 2001 г. вышло руководство по E2B (R2), а в июле 2013 г. по E2B (R3), и начался достаточно сложный переход на новый формат электронной подачи. В новой версии были учтены недочеты старой (например, возможность подавать информацию по одному случаю сразу на локальном и английском языках) и разработаны новые технические подходы (например, null flavor - возможность исходно кодировать причину отсутствия данных). Спонтанные сообщения поступают в базы данных национальных регуляторов (такие как АИС в РФ, FAERS в США, базы данных стран ЕС и др.) от первоисточника (медработник, пациент, другие заявители) через держателя РУ либо напрямую. Затем из национальных баз по фармаконадзору информация передается в наднациональные (EudraVigilance, база данных ЕАЭС). Затем информация поступает в базу данных ВОЗ VigiBaseTM (см. рис. 6). Поступление информации в VigiBaseTM ![Система электронного сбора информации по фармаконадзору в мире](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_7.png) Рис. 6 ## Глава 2. СИСТЕМА ФАРМАКОНАДЗОРА В ГОСУДАРСТВАХ - ЧЛЕНАХ ЕАЭС ### Введение 3 ноября 2016 г. Совет Евразийской экономической комиссии утвердил единые Правила надлежащей практики фармаконадзора (НПФ, Good Pharmacovigilance Practice (GVP)), которые разработаны международной рабочей группой специалистов государств-членов. Они регулируют все действия, направленные на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. Данный документ усиливает контроль в сфере отечественной фармацевтической индустрии и повышает ответственность компаний-производителей за качество и безопасность продукции. В государствах - членах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) подобного документа прежде не существовало. Национальные системы фармаконадзора функционировали на основании различных нормативно-правовых актов и методических рекомендаций. Организация и эффективность этой деятельности значительно варьировались в зависимости от культурных особенностей, степени проработанности законодательства, уровня подготовки кадров, доступности и развитости коммуникационных каналов и т.д. После вступления в ЕАЭС внутреннее законодательство государств-членов должно быть гармонизировано с международными договорами и другими наднациональными нормативно-правовыми актами, а значит, нормы и требования НПФ должны применяться всеми участниками Союза, что обуславливает унификацию систем фармаконадзора. Другая особенность - это введение ответственности уполномоченных органов за внедрение, обеспечение эффективного функционирования и контроль деятельности этих систем внутри своих стран. В случае нарушений они будут обязаны принять меры, направленные на минимизацию возможных рисков, вынести соответствующие решения, а также обеспечить обмен информацией. Фармацевтические компании - держатели регистрационных удостоверений обязаны организовать на предприятии систему фармаконадзора и назначить ответственного - уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ). ### Правила надлежащей практики фармаконадзора Рабочая группа по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) подготовила в 2021 году новую редакцию Правил НПФ ЕАЭС, которая была утверждена решением Совета ЕЭК N 81 от 19.05.2022 и вступила в силу с 06.12.2022. Данная редакция, помимо приведения формата документа и терминов к требованиям ЕАЭС, включает в себя достаточно существенные обновления, затрагивающие до 50% исходного текста документа и связанные с тем, что за время с момента вступления в силу 1-й редакции Правил НПФ ЕАЭС в Евросоюзе были обновлены надлежащие практики фармаконадзора (см. соответствующий [раздел](#p100090) выше). Текущая редакция Правил НПФ ЕАЭС, таким образом, включала в себя обновления, гармонизированные с изменениями, произошедшими в Правилах НПФ ЕС в 2017 году. При этом необходимо отметить, что обновленная редакция не является простым переводом НПФ ЕС, а содержит глубокую переработку этих практик с учетом положений и требований других нормативно-правовых актов ЕАЭС. Правила НПФ ЕАЭС состоят из 13 разделов, примерно соответствующих по содержанию ранним редакциям модулей НПФ Европейского союза, однако представленных в несколько ином порядке: 1. Определения. 2. Требования к системе качества. 3. Мастер-файл системы фармаконадзора. 4. Инспектирование системы фармаконадзора. 5. Аудит системы фармаконадзора. 6. Система управления рисками. 7. Организация работы с информацией о НР на ЛП. 8. Периодический обновляемый отчет по безопасности. 9. Управление сигналом. 10. Пострегистрационные исследования безопасности. 11. Информирование по безопасности. 12. Меры минимизации риска. 13. Дополнительный мониторинг. Мастер-файл системы фармаконадзора (МФСФ, Pharmacovigilance System Master File (PSMF)) - это подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах. Подразделения, задействованные в создании мастер-файла системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения ![Правила надлежащей практики фармаконадзора](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_8.png) Рис. 7 Он предназначен для описания системы фармаконадзора и документального подтверждения ее соответствия требованиям актов органов ЕАЭС и законодательства стран - членов ЕАЭС. МФСФ позволяет осуществить планирование и выполнение аудитов системы фармаконадзора держателем РУ, а также инспектирований уполномоченными органами. МФСФ включает обзор системы фармаконадзора держателя РУ, что позволяет сделать ее общую оценку уполномоченными органами на регистрационном и пострегистрационном этапах. Составление МФСФ и поддержание информации в нем на актуальном уровне позволяет держателю РУ и УЛФ: - подтвердить соответствие системы действующим требованиям законодательства и НПФ; - получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований; - получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по фармаконадзору. Использование информации МФСФ способствует: оптимизации процесса надлежащего управления системой; совершенствованию системы фармаконадзора; планированию и эффективному проведению инспекций национальными компетентными органами на основании методов оценки рисков. Сотрудники организации (предприятия) вовлекаются в процесс поддержки системы фармаконадзора и повышения качества системы фармаконадзора на уровне возложенных на них обязанностей. Система качества системы фармаконадзора должна быть отражена в документации по организационной структуре и обязанностям персонала. Персонал должен быть специально обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс может включать не только персонал отдела по фармаконадзору, но также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например персонал нормативно-правового отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть надлежащим образом документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию. В МФСФ должна быть описана система фармаконадзора одного или более лекарственных препаратов держателя РУ. К разным категориям лекарственных препаратов держатель РУ может применять разные системы фармаконадзора. Структура МФСФ должна содержать следующие обязательные элементы: I. Оглавление. II. Список сокращений. III. Обязательная информация: 1. Уполномоченное лицо по фармаконадзору. 2. Организационная структура держателя РУ. 3. Делегируемая деятельность по фармаконадзору. 4. Источники получения данных о безопасности. 5. Компьютеризированные системы и базы данных. 6. Процессы. 7. Функционирование системы фармаконадзора. 8. Система качества: контроль документации и записей, процедурные документы, обучение персонала, аудит. IV. ПРИЛОЖЕНИЯ: а) сведения об уполномоченном лице по фармаконадзору (приложение А); б) перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по фармаконадзору, или соответствующий процедурный документ; в) данные биографии уполномоченного лица по фармаконадзору и подтверждающие эти данные документы; г) дополнительные контактные данные (если необходимо); д) организационная структура держателя регистрационного удостоверения (приложение Б); е) перечни договоров и соглашений; ж) источники данных о безопасности (приложение В); з) перечни с описанием источников данных о безопасности (например, филиалы держателя регистрационного удостоверения и контактные данные третьих сторон); и) компьютеризированные системы и базы данных (приложение Г); й) письменные процессы и процедуры (приложение Д); к) перечень процедурных документов; л) эффективность системы фармаконадзора (приложение Е); м) перечни индикаторов эффективности; н) текущие результаты оценки эффективности по используемым индикаторам; о) система качества (приложение Ж); п) план аудитов; р) перечень проведенных и завершенных аудитов; с) лекарственные препараты (приложение З); т) перечень лекарственных препаратов, которые включены в данную систему фармаконадзора; у) комментарии в отношении держателей регистрационных удостоверений лекарственных препаратов; ф) контроль записей и документации (приложение И); х) журнал регистрации изменений; ц) документация по истории изменений содержания приложений, содержащая электронные индексы (в соответствии с приложениями А - И и их содержанием), если такая документация по истории изменений не предусмотрена в самом соответствующем приложении. МФСФ (независимо от формата - бумажный или электронный) должен находиться на территориях государств - членов ЕАЭС, либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору (например, в главном офисе иностранной компании), либо в месте, в котором УЛФ отвечает за осуществление фармаконадзора (при делегировании функции фармаконадзора сторонней организации). В краткой информации, представляемой в уполномоченные органы, не может быть указано несколько мест нахождения одного МФСФ. Информация в МФСФ должна быть исчерпывающей, правильной и отражать действующую систему фармаконадзора в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла и при необходимости выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса, изменений в нормах регулирования. На данный момент уполномоченный орган должен быть незамедлительно, не позднее 30 календарных дней, быть информирован о любых изменениях места хранения МФСФ. Держателем РУ должен быть обеспечен доступ уполномоченных органов государств-членов к МФСФ в течение 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса. МФСФ представляют в удобочитаемом электронном формате или четко структурированной печатной копии. МФСФ, как правило, не запрашивается в ходе проведения оценки новых заявлений на получение государственной регистрации (т.е. до регистрации ЛП), за исключением случаев, когда заявитель ранее не представлял мастер-файл системы фармаконадзора в уполномоченные органы. В случаях, если МФСФ представлялся ранее в рамках другого заявления (которое завершилось выдачей РУ), допускается представление в уполномоченный орган краткой характеристики системы фармаконадзора вместо МФСФ (в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы ЛС в ЕАЭС (решение Совета ЕЭК N 78 от 03.11.2016)). Инспектирование системы фармаконадзора. В целях подтверждения соблюдения держателями РУ требований и выполнения обязательств по фармаконадзору уполномоченные органы государств ЕАЭС обязаны проводить инспекции держателей РУ или иных организаций, привлеченных держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции должны проводиться инспекторами, назначаемыми национальными регулирующими органами, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и МФСФ у держателя РУ или иных организаций, привлеченных держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. Держатели РУ обязаны по требованию уполномоченного органа представлять МФСФ, который будет использоваться как источник информации о проведении инспекций. Аудит системы фармаконадзора. Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе его системе качества, выполняемых процедур по фармаконадзору, которые определяются требованиями законодательства и правил НПФ. Аудит проводится одним аудитором или группой аудиторов, в числе которых может быть сотрудник отдела менеджмента качества держателя РУ, который прошел обучение по фармаконадзору, понимает процессы фармаконадзора, имеет опыт проведения аудитов. Важным является принцип независимости проведения аудита, т.е. аудит проводит специалист, непосредственно не входящий в отдел по фармаконадзору, не являющийся УЛФ. Организация должна назначить конкретное лицо, которое будет отвечать за деятельность по аудиту в области фармаконадзора. Деятельность по выполнению аудитов системы фармаконадзора должна быть независимой. Система управления рисками. Применение любого лекарственного препарата связано с определенными рисками. Риск - это вероятность возникновения последствия чего-то. Термин "риск" не всегда, но часто указывает на нечто негативное. В случае ЛП понятие "риск" отождествляется с понятием "нежелательная реакция". На основании данных по безопасности, поступающих в форме спонтанных сообщений на пострегистрационном этапе можно принимать такие экстренные регулирующие решения, как отзыв лекарства с рынка, отсрочка, остановка или аннулирование регистрации. Однако принятие только радикальных мер может стать причиной уменьшения пользы для целевой популяции пациентов посредством ограничения доступа к важным терапевтическим альтернативам. Такого рода решения возможны только в том случае, если соотношение "польза-риск" является неприемлемым или риски выходят из-под контроля и становятся неуправляемыми. Очевидным является тот факт, что предупреждение возникновения неблагоприятных последствий фармакотерапии более целесообразно, чем применение мер по их устранению посредством изъятия лекарственного препарата из обращения, поэтому произошло смещение акцентов при осуществлении фармаконадзора в сторону управления рисками. Примечание. Основная цель управления рисками - это обеспечение применения ЛП при максимально возможном превышении пользы над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Управлять необходимо важными рисками, то есть теми, которые оказывают влияние на соотношение "польза-риск", увеличивая компоненту риска в этом соотношении. Такими рисками могут быть идентифицированные, для которых существуют адекватные доказательства связи неблагоприятного последствия с применением определенного ЛП, а также потенциальные, то есть неблагоприятные последствия, при которых существует подозрение их связи с определенным лекарственным препаратом, но не подтвержденное. Важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск - это идентифицированный риск или потенциальный риск, которые могут оказать влияние на соотношение "польза-риск" лекарственного средства или иметь последствия для общественного здоровья. Определение риска как важного зависит от нескольких факторов, включая степень влияния на человека, серьезность риска и влияние на общественное здоровье. Как правило, любой риск, который предположительно необходимо включить в раздел "Противопоказания и меры предосторожности" должен быть отнесен к числу важных рисков. К определяемым проблемам по безопасности, которые должны рассматриваться как важные риски, также относится и отсутствующая информация <1>. Если не управлять рисками, связанными с применением лекарственных препаратов, это может привести к кризису, который отразится на состоянии здоровья населения, на производителях лекарств и регулирующих органах. --- <1> Отсутствующая информация - недостаток сведений о безопасности или об особенностях применения лекарственного препарата у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми. Таким образом, управление рисками является единственным способом решения проблемы после идентификации важного риска. План управления рисками (ПУР, Risk Management Plan (RMP)) - подробное описание системы управления рисками. В ПУР должна быть представлена оценка профиля безопасности и эффективности лекарственного препарата, а также мер, которые должны быть выполнены на текущем этапе жизненного цикла с целью дальнейшего получения недостающих данных по безопасности и эффективности лекарственного препарата, а также необходимых мер минимизации важных рисков. При этом запланированные меры по фармаконадзору и меры минимизации рисков в ПУР должны быть пропорциональны рискам. Проведение пострегистрационного исследования безопасности или эффективности может быть условием регистрации, что также должно быть отображено в ПУР, как и результативность мероприятий по управлению рисками. С учетом того что все процессы в фармаконадзоре должны быть прозрачными, уполномоченные органы обеспечивают взаимную доступность отчетов по результатам оценки представляемых ПУР и резюме ПУР через соответствующий веб-портал. Процесс управления рисками состоит из трех взаимосвязанных и повторяющихся стадий: 1) характеристика профиля безопасности лекарственного средства, включая известные и неизвестные аспекты; 2) планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышению общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного средства; 3) планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценки эффективности данной деятельности. Структура ПУР включает в себя 7 информационных частей: Часть I. Обзорная информация по лекарственному препарату. Часть II. Спецификация по безопасности. 1. Модуль CI: Эпидемиология показания(ий) по целевой(ым) популяции(ям). 2. Модуль CII: Доклиническая часть. 3. Модуль CIII: Воздействие ЛП в ходе клинических исследований. 4. Модуль CIV: Популяции, не изученные в ходе клинических исследований. 5. Модуль CV: Пострегистрационный опыт применения. 6. Модуль CVI Дополнительные требования к спецификации по безопасности. 7. Модуль CVII: Идентифицированные и потенциальные риски. 8. Модуль CVIII: Обобщенная информация по проблемам безопасности. Часть III. План по фармаконадзору. Часть IV. План пострегистрационных исследований эффективности. Часть V. Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков). Часть VI. Резюме Плана управления рисками. Часть VII. Приложения. Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из них должна быть предусмотрена отдельная часть. Часть I "Обзорная информация по лекарственному препарату" должна содержать следующие обязательные элементы (слайд 1). Слайд 1 План управления рисками: Часть I "Обзорная информация по лекарственному препарату" | Информация об активном веществе:
- активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата(-ов);
- фармакотерапевтическая группа (код ATX/АТС);
- наименование планируемого держателя РУ;
- наименование и форма выпуска лекарственного препарата, для которого разработан данный ПУР;
Информация о процедуре регистрации (взаимного признания, децентрализованная, в соответствии с законодательством государства - члена ЕАЭС)
Торговое наименование в государствах - членах ЕАЭС
Краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя класс химических соединений, к которому он относится, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин))
Ссылка на раздел регистрационного досье, содержащий информацию о лекарственном препарате (если применимо)
Показания (одобренные и предлагаемые) (если применимо); режим дозирования (краткая информация по основной целевой популяции без дублирования раздела 4.2 общей характеристики лекарственного препарата)
Информация о лекарственных формах и дозировке
Указание о наличии у лекарственного препарата статуса подлежащего дополнительному мониторингу (при принятии решения о регистрации либо на этапах обновления ПУР) | | --- | Основным разделом ПУР, на котором базируются все активности по фармаконадзору и минимизации рисков, является часть II "Спецификация по безопасности" (слайд 2). Слайд 2 План управления рисками: Часть II "Спецификация по безопасности" | Целью раздела является представление известной информации по безопасности, а также определения разделов профиля безопасности, которые не являются достаточно изученными. Данные формируются на основании результатов доклинического и клинического изучения, пострегистрационного применения, а также представления оценки по важным аспектам профиля безопасности, таким как потенциальные риски передозировки, риск злоупотребления и использования в незаконных целях, передачи инфекционных агентов, риск возникновения ошибок при назначении/приеме лекарственного препарата, применения в педиатрической популяции, потенциал использования вне одобренных показаний к применению. На основании оценки данных формируется резюме спецификации по безопасности, которым определяются:
- важные идентифицированные риски;
- важные потенциальные риски;
- отсутствующая информация.
Спецификация безопасности в ПУР включает:
- 8 основных модулей;
- дополнительные элементы:
параметры качества лекарственных препаратов и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственных препаратов;
риски, связанные с формой выпуска и т.д.;
иные аспекты, модифицирующие профиль безопасности. | | --- | Держатель РУ должен определиться, достаточно ли будет рутинного фармаконадзора, или существует необходимость дополнительных мер по нему, которые также должны быть представлены в соответствующем разделе ПУР. Часть III "План по фармаконадзору" помогает запланировать мероприятия, направленные на дальнейшее исследование, изучение проблем безопасности лекарственных препаратов, получение дополнительной информации относительно важных рисков, включая отсутствующую информацию, однако он не предназначен для планирования мер по минимизации рисков. Целью плана по фармаконадзору является определение того, каким образом держатель РУ планирует далее: - выявление новых проблем по безопасности; - анализ или исследования известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска; - исследования потенциальных проблем по безопасности для подтверждения риска в качестве идентифицированного или исключения из перечня проблем по безопасности; - определение методов получения важной отсутствующей информации; - оценку эффективности мер минимизации риска. План по фармаконадзору должен быть основан на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле CVIII раздела II. Часть IV "Планирование пострегистрационных исследований эффективности" посвящена исследованиям исключительно по одобренным показаниям. Приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших исследований по следующим аспектам: - применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции; - факторы, которые могут повлиять на эффективность ЛП в повседневной медицинской практике; - вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях. Приводится сводная таблица запланированных исследований с указанием сроков и основных этапов выполнения. В части V "Меры минимизации риска" ПУР держатель РУ обосновывает и представляет, каким путем он намерен минимизировать важные риски, если таковые существуют. Мероприятия по минимизации рисков представляют собой действия, направленные: - на предотвращение развития НР; - снижение частоты развития или степени тяжести НР; - минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии НР. Для минимизации рисков в определенных ситуациях бывает достаточно рутинных мер, а иногда требуется проведение дополнительных мероприятий. Рутинные меры минимизации рисков включают в себя мероприятия (действия), которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Применение рутинных мер распространяется: - на общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению; - маркировку; - ограничении количества готовых лекарственных форм в упаковке; - категорию отпуска ЛП (перевод из безрецептурного в рецептурный отпуск). Дополнительные меры минимизации рисков предлагаются в тех случаях, когда условия применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском не достигаются посредством реализации рутинных мер минимизации рисков. При создании обучающих материалов рекомендуется консультироваться со специалистами по коммуникации, пациентами и специалистами здравоохранения по дизайну и формулировке, а также "пилотировать" материалы перед запуском. Дополнительные меры минимизации рисков могут включать образовательную программу, программу предотвращения беременности, программу контролируемого доступа, непосредственное информирование работников системы здравоохранения и иные меры. Обязательно следует оценивать эффективность мероприятий по минимизации рисков и проводить в случае необходимости их коррекцию. Часть VI "Резюме плана управления рисками" должна быть доступна общественности и включать ключевые элементы ПУР с особым выделением: - мероприятий по минимизации рисков; - важной информации об идентифицированных и потенциальных рисках; - важной отсутствующей информации. Данный раздел ПУР должен соответствовать информации, представленной в модулях CVII, CVIII части II и частях III - V плана управления рисками, и должен содержать следующую информацию: - наименование лекарственного препарата и цели, для которых одобрено его применение; - краткую характеристику проблем безопасности и отсутствующей информации; - рутинные и дополнительные меры минимизации рисков; - дополнительные мероприятия по фармаконадзору. Часть VII "Приложения к плану управления рисками" должна содержать следующие приложения (слайд 3). Слайд 3 План управления рисками: Часть VII "Приложения к плану управления рисками" | N | Содержание приложения | | --- | --- | | 1 | Текущая версия (или предлагаемая, если ЛП не зарегистрирован) общей характеристики ЛП, инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша | | 2 | Обобщенные данные по планируемым, выполняемым и завершенным исследованиям плана по фармаконадзору в табличной форме | | 3 | Протоколы предлагаемых, выполняемых и завершенных исследований плана по фармаконадзору | | 4 | Специальные формы последующего сбора информации о нежелательных реакциях | | 5 | Протоколы предлагаемых и выполняемых исследований, включенных в часть IV плана управления рисками | | 6 | Подробная информация о предлагаемых дополнительных мерах минимизации рисков | | 7 | Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал) | | 8 | Обзор изменений, внесенных в план управления рисками | | 9 | Информация об отличиях планов управления рисками в государствах-членах от действующей версии плана управления рисками | Согласно требованиям ЕАЭС представление ПУР может потребоваться в любое время в течение всего жизненного цикла лекарства. ПУР представляется в следующих случаях: - при первичной подаче заявления на государственную регистрацию; - по требованию национального регулирующего органа, если существует проблема безопасности, оказывающая влияние на соотношение пользы и риска; - при внесении изменений в регистрационное досье, которые сопровождаются изменением перечня проблем по безопасности, либо появлением новых дополнительных мероприятий по фармаконадзору, либо необходимостью внесения изменений в мероприятия по минимизации рисков; - при продлении удостоверения о государственной регистрации, если в отношении лекарства имеется существующий ПУР. При первичной подаче на регистрацию воспроизведенных лекарственных препаратов, в случае наличия у оригинального лекарства ПУР, модули CII - CVII части II могут быть опущены. Модуль CVIII должен включать в себя обобщенную информацию о проблемах по безопасности, которая формируется в соответствии с обобщенной информацией о проблемах по безопасности референтного препарата. Часть IV может не представляться при условии, что в отношении оригинального лекарства не введено требований по проведению пострегистрационных исследований эффективности. При представлении обновления ПУР необходимо включить модуль CV части II ПУР. При подаче на включение нового показания по медицинскому применению ЛП, зарегистрированного на территории государства ЕАЭС на протяжении 10 лет, данные клинических исследований, связанных с уже одобренными показаниями, могут быть исключены из модуля CIII части II ПУР. Модуль CIV части II ПУР должен включать информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию, но могут быть включены данные об опыте использования уже зарегистрированных лекарственных препаратов у особых групп населения, являющихся предметом рассмотрения модуля CIV части II ПУР. В первоначальном ПУР для лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории государства ЕАЭС на протяжении 10 лет, можно опустить модули CII и CIV части II при соблюдении следующих условий: - препарат существует на рынке 10 лет (и более) до момента установления требований к ПУР; - требование предоставить ПУР не связано с подачей заявки на внесение значительного изменения в существующее РУ, область применения, аспекты производственного процесса. Если второе условие неприменимо, то данные клинических исследований, связанных с этими изменениями, должны быть представлены в модуле CIII части II ПУР, а модуль CIV части II ПУР может быть исключен. Существующие пострегистрационные данные и их применимость к целевым группам пациентов должны быть подробно расписаны в модуле CV части II ПУР. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях. Регулирующим органам и держателям РУ следует принимать соответствующие меры, чтобы проводить сбор и упорядочение всех сообщений о подозреваемых НР, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу (также часто используются термины "стимулированное" и "нестимулированное репортирование"). В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о НР и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему фармаконадзора. Следует структурировать систему таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых НР (т.е. доказать, что представленная отчетность удовлетворяет требованиям для осуществления анализа) и обмениваться ими с уполномоченными органами и держателями РУ в сроки, устанавливаемые законодательством. Спонтанное сообщение (спонтанное извещение) (Spontaneous Report (spontaneous notification)) - добровольная передача специалистом системы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу в сфере фармаконадзора, держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата или другой уполномоченной организации (в том числе Всемирной организации здравоохранения, региональным центрам фармаконадзора, токсикологическим центрам) данных, которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или применения иного метода организованного сбора данных. К спонтанным не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных. Первоисточником подозреваемой НР является лицо, которое представило информацию о случае развития НР. Если информация об одной НР поступает от нескольких первоисточников, таких как работник системы здравоохранения, пациент или потребитель, данные по всем источникам должны быть включены в раздел "Данные сообщающего лица" формы сообщения о НР (см. [форму 1](#p100371)). Стимулированное получение сообщений, являющееся следствием обращений к специалистам системы здравоохранения, публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения или судебных исков в отношении класса ЛП, следует также считать спонтанными сообщениями. Источники спонтанных сообщений показаны на рис. 8. Источники спонтанных сообщений ![Правила надлежащей практики фармаконадзора](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_9.png) Рис. 8 Сообщения пациента или потребителя о НР следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное сообщение рассматривается как НР. Примечание. Все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых автором сделано указание об отсутствии взаимосвязи между НЯ и приемом подозреваемого лекарства. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе. Научно-медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения "польза-риск" препарата, особенно для обнаружения новых сигналов <2>. --- <2> Как правило, для генерирования сигнала требуется более одного единичного сообщения в зависимости от серьезности нежелательного явления и качества информации. Необходимо проводить систематический обзор литературы, не реже 1 раза в неделю, с целью выявления сообщений о подозреваемых НР. Держателю регистрационного удостоверения следует удостовериться, что обзор научной медицинской литературы включает в себя просмотр баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату. Помимо этого, следует предусмотреть, чтобы все представительства держателя регистрационного удостоверения были осведомлены о публикациях в местных медицинских изданиях и соответствующим образом информировали о них отдел безопасности держателя регистрационного удостоверения. Если в публикации упоминается несколько лекарственных препаратов, то необходимо рассматривать только те из них, которые определяются автором(ами) публикации как имеющие по меньшей мере возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми НР. Примечание. Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в уполномоченные органы согласно требованиям действующего законодательства. Отсчет времени, установленного для представления сообщения о НР, начинается с момента, когда появилась информация о НР, отвечающая требованиям по минимальной информации для срочного сообщения. Следует оформлять один случай НР для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении следует представлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылку(и) на публикацию следует приводить как источник сообщения о НР. Сообщения из других источников. Если становится известно о сообщении о подозреваемой НР из немедицинского источника, например из непрофильной прессы или других средств информации, его следует обрабатывать в соответствии с подходами, рекомендованными для спонтанных сообщений. Следует проработать данный случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о НР. Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из сети Интернет или цифровых средств информации. Необходимо регулярно просматривать Интернет или цифровые средства информации на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых НР. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми держателем РУ, если держатель РУ владеет, оплачивает или контролирует их. Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование по времени представления потенциальных валидных сообщений о НР в уполномоченные органы, считая с даты, когда информация была размещена. Также в настоящее время представляет интерес информация из социальных сетей как источника сведений о наличии потенциальных сообщений о подозреваемых HP на ЛС. Возможность использования информации социальных сетей для целей фармаконадзора обусловили последние достижения в технологиях интеллектуальной обработки данных, а также машинного обучения (machine learning) и обработки естественного языка (natural language processing), позволяющие распознавать и извлекать из массивов текста необходимые сведения. Выявленные сведения рекомендуется обрабатывать в соответствии с подходами, рекомендованными для спонтанных сообщений. Однако на практике появились трудности, которые включают в себя проблемы с надежностью, новизной, уникальностью, частотой и выраженностью данных, полученных из этих источников. Также существуют проблемы, связанные с обработкой и автоматическим извлечением терминов из текста, что связано с использованием потребителями разговорного и неформального языка, немедицинских описательных терминов и наличием орфографических ошибок. В связи с этим для полноценного использования социальных сетей как источника информации для фармаконадзора еще предстоит решить целый ряд технических, нормативно-правовых и этических проблем. В отношении случаев НР из Интернета или интерактивных электронных изданий идентифицируемость составителя сообщения относится к существованию реального лица, т.е. возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (например, действительного адреса электронной почты). Контактные данные следует использовать только для целей фармаконадзора. Если отсутствует страна первоисточника, то следует указывать страну, где информация была получена, в зависимости от того, где выполняется мониторинг. Если держателю РУ становится известно о сообщении о подозреваемой НР, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, - это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы применения незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания (применение лекарственного препарата при неизлечимых или не поддающихся лечению заболеваниях и др.) и мониторинга заболеваний, программы поддержки пациентов или сбор данных по эффективности или приверженности пациентов к лечению. Сообщения о НР, полученные по запросу, следует классифицировать как сообщения, полученные в ходе исследований, и выполнять соответствующую валидацию и оценку причинно-следственной связи в целях установления их соответствия условиям срочного представления сведений в уполномоченные органы. Валидация сообщений. Срочному представлению в уполномоченные органы подлежат только индивидуальные сообщения о НР, которые имеют положительные результаты валидации на наличие минимальной требуемой информации, которая включает: 1) сведения об одном или более идентифицируемом репортере (первоисточнике), который может быть идентифицирован по таким параметрам, как квалификация (например, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, а также пациент, потребитель или другое лицо, не имеющее медицинского образования), имя, инициалы или место нахождения (адрес) (например, наименование организации репортера, улицы, города, области, почтовый код, страна, электронная почта, номер телефона). При работе с личными данными репортеров должны выполняться соответствующие нормы законодательства государств-членов в области защиты персональных данных; 2) сведения об идентифицируемом пациенте. Для идентификации пациента допускается указание как минимум одной из следующих характеристик: инициалы пациента, номер медицинской карты (амбулаторной, карты стационарного больного, карты с результатами обследования), дата рождения, возраст или возрастная группа, период гестации и пол. Однако пациент считается идентифицируемым, если на основании имеющихся данных представляется возможным подтвердить существование данного пациента. Поэтому информация об идентификации пациента должна быть наиболее полной с учетом законодательства государства-члена в области защиты персональных данных. Сообщение может считаться валидным для последующего представления в уполномоченный орган при наличии как минимум одной из указанных характеристик пациента. Сообщение с указанием нескольких пациентов не считается валидным, если отсутствует информация как минимум об одной из указанных индивидуальных характеристик пациента для формирования валидного индивидуального сообщения о нежелательной реакции; 3) сведения об одном или более подозреваемом лекарственном препарате или действующем веществе. Взаимодействующие лекарственные препараты относятся к подозреваемым лекарственным препаратам; 4) сведения об одной или более подозреваемой нежелательной реакции. Если первоисточником сделано утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией и получатель (уполномоченный орган или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку это означает отсутствие подозреваемой нежелательной реакции. Сообщение также определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию, но не указан вид нежелательной реакции или не представлено описание перенесенной нежелательной реакции. Аналогично индивидуальное сообщение о нежелательной реакции определяется как невалидное, если содержит информацию только об исходе и при последующем сборе данных не представляется возможным получить клиническое обоснование нежелательной реакции в качестве причины развившегося исхода или первоисточником не указано наличие как минимум возможной взаимосвязи с приемом лекарственного препарата. Например, при получении информации о внезапной смерти пациента, находящегося на лечении в условиях стационара, необходимо дополнение сообщения медицинской оценкой с обоснованием определения данного состояния как исхода нежелательной реакции либо отнесения к числу нежелательных явлений. При оценке случаев внезапной смерти пациента, получающего терапию с назначением лекарственных препаратов, следует исходить из предположения наличия взаимосвязи данного исхода с лечением. При отнесении к числу валидных данные индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях подлежат незамедлительному репортированию. Примечание. Отсутствие одного из четырех содержательных элементов минимальной информации означает, что случай считается невалидным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательных реакциях. Уполномоченные органы и держатели РУ должны проявлять должную тщательность в работе по сбору недостающих данных в сообщениях. Тем не менее сообщения о НР, по которым минимальная информация является неполной, следует регистрировать в рамках системы фармаконадзора для использования в текущей деятельности по оценке безопасности. Если одной стороне (уполномоченному органу здравоохранения или держателю РУ) становится известно, что заявитель мог сообщить о подозреваемой НР также другой заинтересованной стороне, сообщение тем не менее следует считать валидным и включить в процедуру репортирования индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Сообщение о НР должно включать в себя всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения. В случае пострегистрационных неинтервенционных исследований, если имеется разногласие между исследователем и держателем РУ или компанией - организатором клинического исследования в оценке причинно-следственной связи между назначением подозреваемого лекарства и развитием НР, не следует переводить случай в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В сообщении о НР следует представить мнения исследователя, компании-организатора и держателя РУ. Последующая работа с сообщениями о НР. При первоначальном получении сообщения о подозреваемых НР информация в них может быть неполной. В этих случаях следует получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития НР. Выполнение данной работы является важным для мониторируемых явлений особого интереса, случаев воздействия лекарственного препарата в период беременности, случаев смерти пациентов, случаев, предполагающих выявление нового риска или новых аспектов характеристики известного риска. Действия по последующему сбору данных в сообщениях о нежелательных реакциях и полученные данные подлежат документированию. Сообщения пациента или потребителя о НР следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения о развитии НЯ, в котором отсутствует указание на наличие причинно-следственной связи, данное НЯ рассматривается как нежелательная реакция. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые НР исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между НЯ и приемом подозреваемого ЛП. Методы последующей работы следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. Насколько возможно, следует получать письменное подтверждение сведений, представленных устно. В случаях, когда информация получена непосредственно от пациента или потребителя, предполагающего наличие НР, если информация является неполной, следует предпринять попытки получения согласия на контакт с соответствующим медицинским работником, чтобы получить дополнительную информацию. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) такой случай, следует точно отразить данную информацию в индивидуальном сообщении о НР. В отношении подозреваемых НР, связанных с лекарственным препаратом биологического происхождения, особую важность имеет точная идентификация соответствующего лекарства в отношении его изготовления. Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания торгового названия лекарства и номера серии. В определенных случаях, когда не представляется возможным выполнить последующий сбор информации о нежелательной реакции в связи с анонимностью репортера в соответствии с законодательством государств-членов в области защиты персональных данных (например, в случае представления сообщения о медицинской ошибке с нанесением ущерба жизни или здоровью пациента и нежелания репортера раскрывать личные данные), сообщение должно рассматриваться как валидное для репортирования, если организация репортера способна подтвердить сообщение напрямую с репортером и соблюдаются остальные критерии валидности сообщения о наличии минимальной информации. Управление данными. Электронные данные и бумажные сообщения о подозреваемых НР следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями, включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и заявителей, и в соответствии с требованиями национального законодательства о сохранении конфиденциальности персональных данных. Обмен данными между держателями РУ и уполномоченными органами в части персональных данных пациентов и репортеров должен быть организован с учетом требований законодательства государств-членов в области защиты персональных данных. Процедура ввода данных с использованием специальной терминологии должна систематически мониторироваться и валидироваться путем выполнения аудита по обеспечению качества. Персонал должен быть проинструктирован в части ввода данных по использованию терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о НР, полученные от заявителя, следует обрабатывать непредвзято, без внесения изменений и приписываний. Сообщения должны включать в себя дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст следует изложить с использованием соответствующей терминологии. Хранение данных только в электронном виде допустимо при условии валидации электронной системы, в которой хранятся и обрабатываются данные по фармаконадзору. Система должна отвечать определенным техническим требованиям, важным из которых является прослеживаемость ("документальный след") всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источников полученных данных, а также даты и места, в которое данные передаются. В настоящее время на рынке предлагаются готовые электронные системы для хранения и обработки данных, соответствующие техническим и регуляторным требованиям, например "ФЛЕКС базы данных" и другие. Письменные стандартные рабочие процедуры должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех задействованных сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и, если требуется, изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, на которую заключается контракт с третьими сторонами, чьи процедуры следует проверять, чтобы удостовериться, что они являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям. При вводе данных и формировании сводных отчетов необходимо проверять базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о НР. Управление качеством. Уполномоченным органам здравоохранения и держателям РУ следует иметь систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие необходимым стандартам на каждой стадии обращения с сообщениями о НР: сбор, анализ, передача, управление, кодирование и архивирование данных, валидация и оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о НР и архивирование случая. Правильность введения информации, включая соответствие используемой терминологии, подлежит контролю качества, выполняемому на систематической основе или с использованием принципа регулярной оценки произвольной выборки. Следует проводить соответствующее обучение персонала, который непосредственно ведет деятельность по фармаконадзору, а также персонала других отделов, которые могут получать или обрабатывать сообщения по безопасности (например, отдел клинической разработки, продаж, медицинской информации, юридический, контроля качества). Обучение должно включать соответствующие разделы законодательства и руководств в сфере фармаконадзора, а также специальное обучение по обработке отчетов. Особые ситуации. Беременность. Необходимо обеспечить последующее отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод могли подвергаться воздействию лекарств (посредством либо воздействия на мать, либо передачи препарата через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка. Если действующее вещество (или один из его метаболитов) имеет длительный период полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия на плод, в случае если препарат принимался до зачатия. Следует обеспечить наличие наиболее подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарств во время беременности с целью возможности выполнения оценки причинно-следственной связи. Для этих случаев могут быть разработаны и использоваться стандартные опросники. Случаи серьезных нежелательных реакций во время беременности включают: - врожденные аномалии или отставание в развитии у плода или ребенка; - смерть плода и самопроизвольный аборт; - подозреваемые НР у новорожденного, которые классифицируются как серьезные. Примечание. Серьезная нежелательная реакция подлежит срочному сообщению в уполномоченные органы. Не подлежат срочному сообщению сообщения: - о прерывании беременности без информации о врожденном пороке развития; - воздействии на беременность без данных об исходе или сообщения, в которых имеется нормальный исход, поскольку отсутствует подозреваемая НР. Однако данные сообщения следует обрабатывать, как и другие сообщения о НР. В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственных препаратов в период беременности могут подлежать срочному сообщению в уполномоченные органы. Данное условие может быть включено в ПУР и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению во время беременности или выраженной тератогенностью лекарства и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга. Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, группа сходных аномальных исходов). Кормление грудью. Следует сообщать о подозреваемых НР, которые имеются у младенцев после воздействия лекарства при его проникновении в грудное молоко. Использование лекарственных препаратов в педиатрии и у пожилых людей. Следует прилагать все возможные усилия для указания возраста или возрастной группы пациента, чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы о безопасности, характерные для определенной группы населения. Если использование лекарственных препаратов распространено среди групп пациентов, не включенных в одобренную инструкцию по медицинскому применению, важно, чтобы осуществлялся мониторинг безопасности. Сообщения о передозировке, злоупотреблении, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью. В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка, воздействие, связанное с профессиональной деятельностью, не привели к развитию НР, они не подлежат срочному представлению в уполномоченные органы. Эти данные следует учитывать в соответствующем ПООБ и ПУР, если это применимо. Если эти сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение "польза-риск" лекарства, о них следует уведомлять уполномоченные органы в соответствии с требованиями законодательства. Необходимо выполнение обязательного последующего сбора дополнительной информации в целях получения полных данных в отношении симптомов, наименований подозреваемых лекарственных препаратов, исходов, типа несоответствия (например, ошибки прописывания, назначения, отпуска, дозировки, неодобренного показания к применению и иных). Отсутствие терапевтической эффективности. Сообщения об отсутствии терапевтической эффективности следует регистрировать. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочной отчетности в уполномоченные органы; они включаются в ПООБ. В определенных случаях может потребоваться представление сообщений об отсутствии терапевтической эффективности в течение 15 календарных дней: - при применении ЛП при заболевании, представляющем угрозу для жизни; - угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами либо развитием нового устойчивого штамма бактерии, ранее считавшегося восприимчивым; - если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы. В отношении вакцин следует сообщать о случаях отсутствия эффективности, в частности, чтобы выделить потенциальные сигналы о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы могут потребовать оперативных действий и дальнейшего изучения в ПРИБ. Исключение из данного требования будут составлять случаи, когда репортером сделано отдельное указание, что исход у пациента был обусловлен прогрессированием заболевания и не был связан с недостаточной терапевтической эффективностью лекарственного препарата. Не подлежат репортированию также случаи терапевтической неэффективности, выявленные в рамках проведения неинтервенционного пострегистрационного исследования эффективности как составляющие основные конечные точки данного вида исследований. При выявлении терапевтической неэффективности лекарственных препаратов при проведении антибиотикотерапии не требуется представление сообщений о случаях, обусловленных применением антибиотиков без учета спектра действия и чувствительности возбудителя. Незамедлительному репортированию подлежат случаи терапевтической неэффективности при проведении антибиотикотерапии жизнеугрожающих состояний, которые обусловлены появлением новых резистентных штаммов ранее считавшегося чувствительным микроорганизма. Представлению в уполномоченные органы подлежат только сообщения о НР, прошедшие валидацию. Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в уполномоченный орган согласно требованиям действующего законодательства. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о НР ("день-ноль"), определяется с момента, когда в распоряжении держателя РУ оказалась информация по случаю НР, отвечающая требованиям по минимальной информации для срочного репортирования. Следует оформлять один случай НР для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении следует представлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылку(и) на публикацию следует приводить как источник сообщения о НР. Если была привлечена контрактная исследовательская организация (КИО) для сбора информации по безопасности лекарственных препаратов, выполнения поиска в литературе и/или составления сообщений о НР (переданы функции фармаконадзора), то необходимо, чтобы у КИО были прописаны стандартные операционные процедуры (СОП) с временными шкалами процедуры обработки НР и обязанностью представлять сообщения о НР в уполномоченные органы. Следует избегать дублирования представления сообщений в уполномоченные органы. Если получена дополнительная важная <3> информация в отношении ранее представленного сообщения о НР, отсчет времени для составления последующего сообщения начинается снова для подачи последующего сообщения от даты получения важной последующей информации (follow up). --- <3> Важная последующая информация - это новая медицинская или административная информация, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем или которая может изменить его критерии тяжести. Несущественная информация включает: - обновленные комментарии по оценке случаев; - исправления ошибок в предыдущей версии случая. Требования по срочному представлению сообщений о нежелательных реакциях. Держатели РУ в срок до 15 календарных дней от даты получения держателем РУ или его уполномоченным представителем при наличии минимальной требуемой информации сообщают в уполномоченный орган страны - члена ЕАЭС сведения о нежелательных реакциях, указанных в Правилах надлежащей практики фармаконадзора государств - членов ЕАЭС: - сообщение о СНР на ЛП, выявленной на территории государства-члена; - сообщение о СННР на ЛП, выявленной на территориях иных государств. Установленный срок уведомления уполномоченных органов применяется к первичной и к последующей информации о НР. В случае переведения НР из категории СНР в НР данная информация должна быть представлена в уполномоченный орган государства-члена в срок не более 15 календарных дней. Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (Individual case safety report (ICSR)) - это отчет, составленный по определенной форме, об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственное средство, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени. Способ и форма представления сообщений о нежелательных реакциях. Индивидуальные сообщения о НР следует представлять в уполномоченный орган государства ЕАЭС в электронном виде. Формат индивидуальных сообщений о НР должен соответствовать руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по клинической безопасности - элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" ICH E2B R3. В индивидуальном сообщении используется терминология словаря MedDRA, при этом в сообщении должны использоваться термины нижнего уровня (LLT). Держателями регистрационных удостоверений должно быть обеспечено выполнение рекомендаций поддерживающей MedDRA сервисной организации для своевременного перехода на новые версии используемой терминологии MedDRA (русская версия MedDRA вышла в марте 2019 г.). Информация в электронном виде будет передаваться от уполномоченных органов национальных регуляторов государств - членов ЕАЭС в единую базу данных по фармаконадзору ЕАЭС. Держатели РУ и другие источники сообщений о НР заявляют информацию о НР национальному регулятору. Требования по срочному представлению иной информации по безопасности лекарственного средства. В срок не более 15 календарных дней подлежит срочному извещению информация, которая может свидетельствовать об изменениях в соотношении "польза-риск" ЛС: - превышение ожидаемой частоты СНР, которое может оказать влияние на соотношение "польза-риск"; - ограничения в распространении ЛП, отзыв лекарства с фармацевтического рынка, непродление, аннулирование или приостановка действия РУ на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью, инициированные регулирующими органами или держателями РУ; - внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территории других стран по причинам, связанным с безопасностью; - проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного, клинического или доклинического исследования; - данные по безопасности, установленные в результате деятельности по выявлению сигнала; - проблемы по безопасности, связанные с применением off-label; - проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в инструкции по медицинскому применению или в маркировке; - недостаточная эффективность (или ее отсутствие) при патологии, представляющей угрозу для жизни, а также вакцин и контрацептивных средств; - проблемы по безопасности, обусловленные поставками сырья. Данная информация по безопасности представляется в электронном виде в уполномоченный орган государства ЕАЭС, на территории которого зарегистрирован подозреваемый препарат, незамедлительно, как только о ней становится известно держателю РУ или его уполномоченному представителю. Порядок передачи индивидуальных сообщений о НР определяется соответствующим руководством уполномоченных органов государств - членов ЕАЭС. Следует описать вышеуказанные данные по безопасности или эффективности и меры, предлагаемые в отношении подозреваемого лекарства. Указанные аспекты профиля безопасности подлежат отражению и анализу в соответствующих разделах ПООБ. ПУР и ПООБ дополняют друг друга. Представление их в уполномоченные органы зависит от того, на каком этапе жизненного цикла находится ЛП. Подготовка и подача ПООБ. Подготавливается один ПООБ для всех лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество или комбинацию действующих веществ, по всем одобренным показаниям, способам введения, формам выпуска и режимам дозирования. В определенных случаях может потребоваться представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования в отдельном разделе ПООБ с соответствующим отражением аспектов профиля безопасности, без подготовки отдельного ПООБ. В исключительных случаях подготовка отдельного ПООБ может быть обоснована, например в случае отличной формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению по согласованию с уполномоченным органом. Периодичность и сроки представления ПООБ определяются согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами государств ЕАЭС. Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включено в указанный перечень, периодичность представления ПООБ составляет: - каждые 6 месяцев от международной даты регистрации на протяжении первых 2 лет; - ежегодно на протяжении последующих 2 лет; - далее - каждые 3 года. Срок подачи ПООБ от даты окончания сбора данных составляет не более 90 календарных дней. В случае запроса со стороны регуляторного органа о предоставлении внеочередного ПООБ документ подлежит подаче незамедлительно, в срок не более чем 60 календарных дней от даты получения письменного запроса уполномоченного органа государства ЕАЭС. ПООБ подлежат подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: - краткого изложения основного содержания; - интегрированного анализа соотношения "польза-риск" по одобренным показаниям; - заключения. По запросу уполномоченного органа необходимо в течение 30 календарных дней представить перевод на русский язык других разделов ПООБ. Информирование по безопасности. В правилах НПФ ЕАЭС четко сформулированы положения о процессе информирования по безопасности. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, являются: - специалисты системы здравоохранения; - пациенты и лица, осуществляющие уход; - средства массовой информации (СМИ). Распространение информации по безопасности через СМИ оказывает влияние на формирование общественного мнения, поэтому важно, чтобы СМИ получали информацию от уполномоченных органов в дополнение к той информации, которую они получают из других источников (например, от держателей РУ). Информация по безопасности: - не должна вводить в заблуждение, а также содержать какие-либо материалы и сообщения, которые могут представлять собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение ЛП; - должна быть представлена объективно. Каналы передачи информации для достижения целевых аудиторий, которые следует использовать: - непосредственное обращение к специалистам системы здравоохранения; - пресса: пресс-релизы и пресс-конференции; - веб-сайт и веб-приложения; - информационные письма и бюллетени; - научные журналы. Непосредственное обращение к специалистам системы здравоохранения - это представление держателями РУ или уполномоченными органами важной информации по безопасности напрямую работникам системы здравоохранения с целью сообщения им о необходимости совершения определенных действий или адаптации их практики в отношении ЛП в соответствии с новыми данными по безопасности. Непосредственное обращение к специалистам системы здравоохранения не является ответом на вопросы работников системы здравоохранения либо учебными материалами в рамках рутинной деятельности по минимизации рисков. Разработка информационного материала предполагает: - сотрудничество между держателем РУ и уполномоченным органом; - получение одобрения уполномоченного органа в части содержания информационного материала и плана информирования до начала его распространения. У держателя РУ есть не менее 2 рабочих дней для представления комментариев на замечания уполномоченного органа. В случае необходимости на данную процедуру может быть выделено больше времени по усмотрению уполномоченного органа, сроки могут быть адаптированы с учетом срочности ситуации. При наличии нескольких держателей РУ на одно и то же действующее вещество, для которого необходимо выпустить информацию, сообщение должно носить единый согласованный характер. При подготовке информации рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что представляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения может выступать в качестве дополнительных мер минимизации рисков. Информация должна распространяться при необходимости принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении ЛП в следующих случаях: - приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленные изменениями профиля безопасности ЛП; - важное изменение в рекомендациях по применению ЛП по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленных изменением профиля безопасности; - ограничения в доступности или прекращение производства ЛП, что может неблагоприятно сказаться на системе оказания медицинской помощи. Ситуации, при которых должна рассматриваться необходимость непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения: - появление в рекомендациях по применению ЛП новых важных предостережений или особых указаний; - новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска; - появление обоснованных данных о более низкой эффективности ЛП; - новые рекомендации по предотвращению развития НР или купированию НР либо злоупотребления ЛП, а также по снижению риска ошибок применения ЛП; - информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия регуляторных мер (в этом случае непосредственное обращение должно содействовать тщательному мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, представлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска). Уполномоченный орган вправе: - распространить информацию; - запросить держателя РУ подготовить, согласовать и распространить информацию; - опубликовать окончательный вариант информационного материала; - выпускать дополнительное сообщение. Информация в прессе - это пресс-релизы и пресс-конференции, которые в первую очередь предназначены для журналистов. Информационный материал для публикации в прессе должен быть написан простым (непрофессиональным) языком (например, в формате вопросов и ответов), помогать пациентам и населению разобраться в научных данных и регуляторных мерах, касающихся проблем по безопасности. Документы на непрофессиональном языке должны содержать рекомендации и советы уполномоченных органов по минимизации рисков для пациентов и работников системы здравоохранения в отношении проблем, связанных с безопасностью, и должны сопровождаться соответствующей справочной информацией. Уполномоченные органы размещают информацию для неспециалистов на медицинских интернет-порталах и могут дополнительно распространять их среди соответствующих сторон, например пациентов и организаций здравоохранения. Рекомендуется привлекать пациентов и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что представляемая информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории. Уполномоченные органы могут направлять пресс-релизы непосредственно журналистам в дополнение к их размещению на сайтах уполномоченных органов, что позволит журналистам напрямую получить информацию, прошедшую оценку уполномоченного органа. Взаимодействие со СМИ является важным способом охвата более широкой аудитории, а также способствует укреплению доверия к регуляторной системе. Держатели РУ могут подготовить и опубликовать пресс-релиз с представлением своей позиции по проблеме, связанной с безопасностью, удостоверения с указанием регуляторных мер, принимаемых уполномоченным органом. Поскольку пресс-релизы, кроме журналистов, могут быть прочитаны другими читателями (например, специалистами системы здравоохранения, пациентами и другими неспециалистами), в них необходимо делать ссылку на информационные материалы, имеющие отношение к данной проблеме по безопасности. В случаях, если планируется также непосредственное обращение к специалистам системы здравоохранения, следует обеспечить их информирование либо до публикации, либо одновременно с публикацией или распространением пресс-релиза, чтобы предоставить возможность медицинским специалистам подготовиться к ответам на вопросы пациентов. В случае если проблема по безопасности представляет повышенный интерес для СМИ, либо в случае необходимости доведения до населения многоплановой и сложной информации по важному для здоровья населения вопросу уполномоченными органами в качестве эффективного метода информирования общественности может быть рассмотрен вопрос проведения пресс-конференции с журналистами. Веб-сайт представляет собой важный инструмент сбора информации по безопасности и информирования населения (включая пациентов и специалистов системы здравоохранения). Уполномоченные органы, а также держатели РУ должны гарантировать, что важная информация по безопасности, размещенная на контролируемых ими веб-сайтах, будет легкодоступной и понятной пользователям. Информация на сайтах должна постоянно обновляться, а любая устаревшая информация должна быть отмечена соответствующим образом или удалена. Форма для репортирования случаев о развитии НР и/или контактная информация отдела фармаконадзора (например, телефон, адрес электронной почты, факс или канал интернет-мессенджера) должны быть доступны на главной странице сайта или располагаться в минимальном количестве кликов от главной страницы. Ссылка на страницу с формой или контактными данными должна быть заметной и легко читаемой. Другие средства интернет-коммуникаций. Информация по безопасности может также распространяться в сети Интернет посредством других веб-приложений. При использовании более новых, высокоскоростных каналов связи следует принять необходимые меры, чтобы не допустить нарушения точности передаваемой информации. В коммуникационной практике следует учитывать появляющиеся новые средства коммуникации, используемые различными целевыми аудиториями (интернет-мессенджеры и др.). Информационные письма и бюллетени предназначены для регулярного представления новой информации о лекарственных препаратах, их безопасности и эффективности. С помощью этих механизмов информирования уполномоченные органы могут охватить большую аудиторию, используя веб-приложения и другие доступные средства. Ответы на запросы населения. Держатели РУ должны располагать действующими системами реагирования на запросы населения о лекарственных препаратах. Ответы должны содержать информацию, находящуюся в открытом доступе, и включать в себя соответствующие рекомендации для пациентов и специалистов системы здравоохранения, представленные уполномоченными органами. Если вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту следует рекомендовать обратиться к специалистам системы здравоохранения. Другие средства передачи информации. Кроме рассмотренных выше способов информирования, существуют другие инструменты и каналы передачи информации по безопасности (например, публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций). Некоторые инструменты и способы информирования могут использоваться в области управления рисками. Мероприятия по минимизации рисков часто включают в себя специальные программы информирования о рисках. Эффективность информирования о безопасности. Информирование о безопасности считается эффективным, если передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было задумано, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информирования должны применяться соответствующие механизмы, основанные на четких параметрах (показателях). Показатели могут быть основаны на измерении различных результатов, включая, например, поведение, взаимоотношения, знания, а также иные параметры или факторы, характеризующие эффективность мероприятий по информированию. На основании выполненной оценки эффективности должны быть сделаны выводы, определены приоритеты в отношении дальнейшей деятельности по информированию, а также выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия информации потребностям целевой аудитории. Держатели РУ несут ответственность за оценку эффективности непосредственного информирования медицинских работников по проблемам безопасности. Держатели РУ должны информировать уполномоченные органы о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях (например, проблемах со списком получателей или сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректировочные и предупредительные меры должны быть приняты во всех случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения. Требования к системе качества информирования о безопасности - это наличие соответствующих СОП, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности. Должно быть обеспечено выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества. Требования к держателям регистрационных удостоверений. Держатель РУ обязан информировать уполномоченные органы о своем намерении сделать публичное сообщение, или информирование, или размещение информации, относящейся к фармаконадзору или проблемам, связанным с безопасностью, а также по проблемам, связанным с применением соответствующего ЛП. Представление информации уполномоченным органам с целью информирования и получения согласования должно быть сделано с условием запрета на ее опубликование до истечения срока как минимум 24 часа до ее публикации. Уведомление уполномоченных органов одновременно с представлением информации населению возможно только в исключительных случаях при наличии оснований: обоснованной угрозы жизни, здоровью или благополучию населения. Держатель РУ несет ответственность за объективность и точность представляемой населению информации. В случае если держатель РУ получает информацию о том, что третья сторона намеревается распространить информацию, которая может повлиять на соотношение "польза-риск" ЛП, держатель РУ должен сообщить об этом в соответствующие уполномоченные органы здравоохранения. Взаимодействие с третьими сторонами. Третьим сторонам (научным журналам, научным обществам, организациям пациентов и другим) следует информировать уполномоченные органы о появляющейся новой информации по безопасности лекарственных препаратов. В случае если планируется публикация данной информации, необходимо ознакомить с ней уполномоченные органы до ее публикации. Выбор языка и выполнение перевода при подготовке непосредственного обращения к специалистам системы здравоохранения. Важная информация о безопасности, распространяемая с применением различных способов информирования, должна быть доведена до целевой аудитории своевременно и на официальном языке государства-члена, на территории которого зарегистрирован соответствующий лекарственный препарат. При подготовке и одобрении информации о безопасности, предназначенной для распространения, уполномоченными органами государств-членов используется русский или другой государственный язык государства-члена. Информация непосредственного обращения к специалистам системы здравоохранения разрабатывается держателем РУ и представляется на согласование в уполномоченный орган на русском или другом государственном языке государства-члена. Допускается распространение исключительно согласованной уполномоченным органом государства-члена информации непосредственного обращения к специалистам системы здравоохранения на русском или ином официальном языке государства-члена. Меры минимизации риска представляют собой действия, направленные на предотвращение развития, снижение частоты развития или степени тяжести НР, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии НР. Меры минимизации риска могут быть рутинными или дополнительными. Рутинные меры распространяются на все лекарственные препараты и включают мероприятия, которые проводятся в отношении каждого лекарства. Эти меры распространяются: - на общую характеристику лекарственного препарата (ОХЛП) и инструкцию по медицинскому применению (ИМП(ЛВ)); - маркировку лекарственного препарата; - размер упаковки; - категорию отпуска препарата. Общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП) и инструкция по медицинскому применению (ИМП(ЛВ)) представляют собой контролируемый и стандартизуемый формат информирования медицинских и фармацевтических работников (ОХЛП), а также пациентов (ИМП(ЛВ)) о лекарственных препаратах. При ограничении количества единиц выписанного лекарства пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через определенные меньшие промежутки времени, что повышает вероятность выполнения контроля его состояния и сокращает время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковки на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях - на одну дозированную единицу) также может быть полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка. Контроль условий, при которых ЛП делается доступным (категория отпуска), может помочь снизить риски, связанные с его использованием или неправильным применением, т.е. подлежит ли лекарственный препарат продаже по рецепту или без рецепта. Он также может ограничивать места распространения (например, только в стационарном учреждении). Рецептурные лекарственные препараты иногда необходимо классифицировать как препараты, которые можно приобрести только по специальному рецепту (например, наркотики или сильнодействующие препараты). Дополнительные меры минимизации риска могут иметь различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры могут использоваться с целью обеспечения: - процедуры выбора пациентов, для которых польза применения ЛП превышает риск, и исключения пациентов, которым применение лекарства противопоказано; - надлежащего мониторинга при проведении терапии, связанного с контролем надлежащих рисков и/или надлежащим управлением НР в случае ее развития. Дополнительно могут быть разработаны специфические меры в отношении риска ошибки применения и/или в целях обеспечения надлежащего назначения ЛП в случаях, когда является практически неосуществимым достижение этой цели только посредством представления информации о лекарственном препарате в инструкции по медицинскому применению или на этикетке. Если сделан запрос на применение дополнительных мер, его обоснование должно быть задокументировано, указаны конкретные проблемы по безопасности и представлено детальное планирование этапов выполнения и оценки. Дополнительные меры могут включать: - образовательную программу; - программу контролируемого доступа; - другие меры минимизации риска. Образовательная программа основана на целевом информировании с представлением информации, содержащейся в ОХЛП и ИМП(ЛВ). Данная образовательная программа должна исключать рекламные цели. Мероприятия, которые должны быть выполнены до назначения и/или отпуска ЛП и/или использования в программе контролируемого доступа, выполняются индивидуально или в комплексе с другими мероприятиями. К таким мероприятиям относят в том числе: - специфические методы контроля и/или обследования пациента для подтверждения соответствия пациента строго определенным клиническим критериям назначения лекарственного препарата; - документальное подтверждение врачом, выписавшим ЛП, фармацевтическим работником, отпустившим лекарственный препарат, и/или пациентом получения и понимания информации, содержащей объяснение риска, сопряженного с применением ЛП; - использование точных процедур по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации информации о нем в специальной системе сбора данных, например в регистре пациентов; - отпуск (реализацию) ЛП только через аптеки, имеющие специальное разрешение (лицензию) на отпуск (реализацию) таких ЛП; - требования о проведении специального обследования или контроля состояния пациента (например, ЭКГ, анализы функции печени, почек, регулярные анализы крови, тест на беременность и пр.) до лечения и/или в процессе. К другим мерам минимизации риска относятся: - контролируемая система дистрибьюции ЛП; - программа по предотвращению беременности; - непосредственное обращение к специалистам системы здравоохранения. Дополнительный мониторинг. Регистрация лекарственных препаратов осуществляется на основании положительного на момент регистрации соотношения "польза-риск" для определенной целевой популяции пациентов, в пределах одобренного(ых) показания(ий) и рекомендаций по применению. Однако не все риски могут быть выявлены к моменту первоначальной регистрации, иногда это происходит на пострегистрационном этапе при широком применении лекарственных препаратов на протяжении всего их жизненного цикла. Для обеспечения контроля безопасности лекарственных препаратов в степени, пропорциональной уровню риска, связанного с их применением, формируются перечни, требующие расширенного сбора данных по безопасности после их регистрации, что означает применение концепции дополнительного мониторинга в отношении некоторых лекарственных препаратов. Уполномоченными органами здравоохранения должен создаваться, актуализироваться и публиковаться на официальных страницах в сети Интернет единый список лекарственных препаратов, подлежащих дополнительному мониторингу. Данные лекарственные препараты в ОХЛП и ИМП (ЛВ) обозначаются перевернутым черным равнобедренным треугольником ![формула](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_10.png) , который сопровождается следующей пояснительной информацией: "Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях". Примечание. Для лекарственных препаратов, содержащих новые действующие вещества, а также для всех лекарственных препаратов биологического происхождения начальный период включения в список дополнительного мониторинга составляет 5 лет от даты регистрации. На протяжении всего жизненного цикла возможно неоднократное включение лекарственных препаратов в список подлежащих дополнительному мониторингу. ## Глава 3. ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ФАРМАКОНАДЗОРА У ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ ### Введение Процессы фармаконадзора в фармацевтической фирме (держателе РУ) координируются уполномоченным лицом по фармаконадзору (УЛФ, Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV)), которое несет личную ответственность за процесс в целом. Однако усилиями только УЛФ эта деятельность не ограничивается. В процессы фармаконадзора должны быть вовлечены все сотрудники фармкомпании. При этом ряд из них, в силу специфики своей ответственности, ежедневно осуществляют процессы, тесно связанные с функциями фармаконадзора. Эффективность системы напрямую зависит от коллективных усилий множества сотрудников, координируемых УЛФ. Результатом является снижение рисков от применения лекарственных препаратов, что создает условия для наилучшей медицинской помощи отдельным пациентам и повышения защищенности популяции в целом. В соответствии с едиными требованиями ЕАЭС к организации системы фармаконадзора производители лекарственных препаратов обязаны обеспечить: - наличие отвечающего законодательным требованиям и отражающего реальное положение дел документооборота (мастер-файл, СОП, журналы, планы-графики и т.д.); - наличие обученных и компетентных специалистов, имеющих соответствующую подготовку; - осуществление непрерывного мониторинга информации по безопасности и оценку соотношения "польза-риск" выпускаемых лекарственных препаратов; *- организацию, контроль и аудит системы качества фармаконадзора;* *- создание и поддержание технической базы;* *- своевременную разработку и представление в регуляторные органы отчетов по безопасности (в формате периодически обновляемого анализа соотношения пользы и риска);* *- разработку и при необходимости реализацию мер минимизации риска.* ### Уполномоченное лицо по фармаконадзору *Согласно Правилам надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС держатель РУ должен назначить и иметь в постоянном распоряжении УЛФ. Другие возможные наименования этой должности: специалист по фармаконадзору, менеджер по фармаконадзору, специалист по лекарственной/фармакологической безопасности (Pharmacovigilance Manager, или Safety Manager, или Affiliate Safety Representative).* *Держатель РУ сообщает фамилию и контактную информацию об УЛФ в уполномоченные органы государств ЕАЭС. При изменении данной информации держатель РУ должен проинформировать уполномоченные органы в срок, устанавливаемый их законодательством.* *В каждой системе фармаконадзора может быть только одно УЛФ. Услуги УЛФ может использовать более чем один держатель РУ в общих или отдельных системах фармаконадзора, или лицо может выполнять функции УЛФ более чем для одной системы фармаконадзора одного держателя РУ при условии, что УЛФ в состоянии выполнять все свои обязанности.* *В дополнение к назначению УЛФ уполномоченные органы государств ЕАЭС вправе требовать назначения контактного лица по фармаконадзору на национальном уровне, подчиненного УЛФ. Контактное лицо на национальном уровне может выполнять функции УЛФ.* *Цель деятельности. Основная цель его деятельности - это обеспечение удовлетворения потребителей в отношении безопасности применения лекарственных препаратов; полное соответствие международным и местным требованиям процесса сообщения информации уполномоченным органам здравоохранения по безопасности лекарственных препаратов.* *Общие требования. УЛФ в фармкомпании - это сотрудник, как правило, с высшим медицинским или фармацевтическим образованием, прошедший дополнительную подготовку по фармаконадзору.* *УЛФ осуществляет контроль функционирования всех аспектов системы фармаконадзора, включая ее систему качества (например, стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к представлению данных в части полноты и своевременности, представление периодически обновляемых отчетов по безопасности, отчетов об аудитах и обучения персонала по фармаконадзору). УЛФ должно располагать информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на лекарственные препараты, включая все выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛФ также должно располагать информацией обо всех существенных изменениях, внесенных в базу данных (например, изменениях, которые могут оказать влияние на деятельность по фармаконадзору).* *УЛФ может делегировать выполнение специфических заданий, под своим наблюдением, лицам с соответствующей квалификацией и обучением, например осуществление деятельности в качестве экспертов по безопасности определенных лекарственных средств, при условии, что УЛФ будет осуществлять контроль функционирования всей системы и профилей безопасности всех лекарственных препаратов. Такое делегирование выполняемых функций должно быть надлежащим образом документировано.* *УЛФ должно хорошо разбираться:* *- в методах получения информации о НР;* *- доклинических, клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях;* *- спонтанных сообщениях;* *- отечественных и международных регулирующих требованиях;* *- обсервационных когортных исследованиях;* *- исследованиях "случай-контроль";* *- систематическом обзоре и метаанализе, прямых, непрямых и смешанных сравнениях, сетевом метаанализе;* *- неинтервенционных исследованиях.* *УЛФ функционирует в качестве единого контактного лица по фармаконадзору для уполномоченных органов, а также в качестве контактного лица для инспекций по фармаконадзору с обеспечением 24-часового доступа.* *На рис. 9 показано взаимодействие УЛФ и сотрудников группы по безопасности.* *Взаимодействие уполномоченного по фармаконадзору* *и сотрудников группы по безопасности* *![Уполномоченное лицо по фармаконадзору](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_11.png)* *Рис. 9* *Должностные обязанности. Общий перечень должностных (функциональных) обязанностей УЛФ включает в себя:* *- иметь обзор профилей безопасности лекарственных препаратов и выявляемых проблем, связанных с безопасностью;* *- владеть в полном объеме информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений, и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению лекарственных препаратов;* *- владеть в полном объеме информацией о мерах минимизации рисков;* *- принимать участие в оценке и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности;* *- владеть полной информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности, проведение которых назначено уполномоченным органом, включая результаты таких исследований;* *- владеть информацией о содержании планов управления рисками и иметь достаточные полномочия для внесения изменений в планы управления рисками;* *- обеспечивать выполнение функций по фармаконадзору и представление всех документов, имеющих отношение к фармаконадзору, согласно требованиям актов органов ЕАЭС и законодательства государств - членов ЕАЭС;* *- обеспечивать необходимое качество (включая точность и полноту) данных о фармаконадзоре, представляемых в уполномоченные органы;* *- обеспечивать представление в полном объеме и своевременно ответов на запросы уполномоченных органов о представлении дополнительной информации, необходимой для оценки соотношения "польза-риск" лекарственных препаратов;* *- представлять любую информацию, имеющую отношение к оценке соотношения "польза-риск", в уполномоченные органы;* *- оказывать помощь в подготовке регуляторных мер при выявлении проблем, связанных с безопасностью (например, изменения в рекомендациях по медицинскому применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов и медицинских специалистов);* *- функционировать в качестве единого контактного уполномоченного лица по фармаконадзору для уполномоченных органов государств - членов ЕАЭС, а также в качестве контактного лица для инспекций в области фармаконадзора с обеспечением круглосуточного (24-часового) доступа уполномоченного органа к уполномоченному лицу по фармаконадзору.* *Мониторинг данных по безопасности лекарственных препаратов и внесение информации в базы данных. Процесс управления информацией по фармаконадзору координируется УЛФ и осуществляется сотрудниками группы по безопасности лекарственных препаратов (фармаконадзору) с консультативной поддержкой компетентных сотрудников других групп (например, медицинских советников, менеджеров по продукту). Любое сообщение о подозреваемой НР подлежит обработке, которая включает в себя последовательные процессы выявления сигнала, его изучения (включая валидацию, анализ и приоритизацию) и итоговой оценки.* *При работе с сообщением о НР, полученным в ходе рутинного применения лекарственных препаратов, начальным процессом является сбор информации о НР, который осуществляется всеми сотрудниками компании, но преимущественно представителями группы продвижения и продаж, группы клинических исследований и непосредственно УЛФ и представителями возглавляемой им группы по безопасности лекарств. Результатом является первичная информация о НР, которая подвергается анализу, и при необходимости выполняются запросы и получение недостающих данных.* *Данные процессы осуществляются УЛФ или сотрудниками группы по безопасности лекарственных препаратов с привлечением при необходимости других групп.* *Результатом является аккумулированная информация о НР, собранная в электронной базе данных. Далее силами УЛФ или сотрудников Группы по безопасности лекарственных препаратов проводится контроль качества сообщений о НР, в результате которого она валидируется. Все сообщения нумеруются, валидированные сообщения составляют рабочую базу данных, остальные архивируются для возможности возврата к ним в особых случаях.* *С целью актуализации внутренней базы данных, а также для исключения дублирующих и ошибочных сообщений также проводится выявление повторных и связанных сообщений. На следующем этапе УЛФ или специалисты группы по безопасности лекарственных препаратов в тесном взаимодействии с сотрудниками других групп компании (например, медицинскими советниками, менеджерами по продукту) осуществляют классификацию и оценку сообщений о НР.* *Внедрение, реализация и оценка системы управления рисками. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственных препаратов при максимально возможном превышении пользы над существующими рисками как для отдельного пациента, так и для целевых популяций.* *Деятельность по управлению рисками контролируется и координируется УЛФ и выполняется с привлечением всех лиц, задействованных в системе фармаконадзора компании. На некоторых этапах процесса управления рисками необходимо непосредственное участие представителей руководства компании.* *Как и большинство других процессов фармаконадзора, управление рисками имеет непрерывный и цикличный характер. Закономерным итогом является подготовка и/или актуализация Отчета по безопасности разрабатываемого ЛП, периодического обновляемого отчета по безопасности, плана управления рисками, а также обновление версий инструкций по медицинскому применению.* *Оценка эффективности системы управления рисками проводится на основании результатов независимых внутренних и внешних аудитов с формированием отчетов для руководства компании. Ключевой мерой эффективности предпринятых мер является изменение соотношения пользы и риска в виде снижения ранее идентифицированных рисков по безопасности.* *Участие в доклинических, клинических и пострегистрационных исследованиях безопасности лекарственных препаратов. На этапе доклинических исследований УЛФ получает информацию по безопасности от специалистов по доклиническим исследованиям, научных сотрудников, медицинских советников и консультантов в виде отчетов, литературных обзоров, входящих в состав подготавливаемого регистрационного досье и содержащих данные по безопасности в виде сведений об острой и хронической токсичности, местно-раздражающем действии, мутагенности, тератогенности, канцерогенности, аллергенности, влиянии на репродуктивную систему и т.п. Основной функцией УЛФ или назначенного им сотрудника на этом этапе является обработка и систематизация такой информации для последующего включения в текущую документацию по безопасности.* *На этапе проведения клинических исследований в соответствии с требованиями GCP все данные по безопасности в обязательном порядке должны учитываться и обрабатываться. Впоследствии эти данные должны войти в состав документации, подаваемой в уполномоченные органы здравоохранения, в виде срочного извещения о серьезном нежелательном явлении (СНЯ) и отчета по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (РООБ, Development Safety Update Report (DSUR)). Регистрации подлежат абсолютно все НЯ, независимо от наличия или отсутствия предполагаемой связи с исследуемым препаратом, важно, что НЯ возникло во время приема исследуемого препарата или после возникновения намерения лечить (после рандомизации).* *Сведения о НЯ передаются исследователем из исследовательского центра в компанию - спонсор клинического исследования или в КИО, которой компания-спонсор делегировала эти обязанности. Исследователь обязан передать информацию о серьезном нежелательном явлении (СНЯ) в кио/спонсору в течение 24 часов с момента получения. Информация о НЯ подается по мере поступления в сроки, установленные протоколом исследования для заполнения индивидуальной регистрационной карты. В обязанности исследователей входит своевременное информирование спонсора и локального этического комитета (ЛЭК) о СНЯ или НЯ. Порядок информирования ЛЭК прописан в СОП ЛЭК и может варьироваться в зависимости от практики, принятой в конкретном ЛЭКе. В обязанности компании-спонсора входит информирование регуляторных органов о СНЯ/НЯ в клиническом исследовании. Причем информация о случившихся СННР в регуляторные органы должна поступать в срок 7/15 дней (7 дней в случае смерти или угрозы жизни и 15 дней - для остальных СННР).* *Информация о подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции (ПНСНР, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)) должна также передаваться в регуляторные органы всех стран, где проводится клиническое исследование, вне зависимости от страны возникновения, а также исследователям и через исследователей в ЛЭК, это ответственность компании-спонсора (см. [рис. 8](#p100810)).* *Все индивидуальные случаи НЯ подаются в регуляторные органы в составе периодического отчета РООБ раз в год.* *Сведения о НЯ в клинических исследованиях поступают в блок информационной системы МЗ, предназначенный для клинических исследований.* *Схема сообщения о серьезном нежелательном явлении* *![Уполномоченное лицо по фармаконадзору](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_12.png)* *Рис. 10* *Разработка, подготовка, представление и оценка ПООБ на лекарственный препарат. Подготовкой ПООБ занимается УЛФ лично или в составе группы/отдела по безопасности лекарственных препаратов (отдел по фармаконадзору) фармкомпании. В структуре деятельности международных компаний должна быть предусмотрена функция перевода и структурной адаптации ПООБ под требования отдельных стран. Разработка ПУР, как правило, осуществляется лично УЛФ или под личным контролем его подчиненными. Как уже было описано выше, управление рисками представляет собой сложный процесс, в который вовлечены различные специалисты и ответственные лица компании.* *В связи с этим все мероприятия, предшествующие подготовке ПУР, следует надлежащим образом документировать, принятые решения - регистрировать, для чего необходимо разработать свод типовых документов (форм) и правил ведения таких записей.* *Взаимодействие с уполномоченными органами здравоохранения, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами по вопросам безопасности лекарственных препаратов. Взаимодействие УЛФ с уполномоченными органами здравоохранения включает в себя:* *- периодическое взаимодействие по вопросам общего характера;* *- текущее взаимодействие с целью подачи документов по безопасности;* *- срочное взаимодействие:* *сообщение о СНР и СННР;* *представление информации о СННР в клинических исследованиях;* *информирование об изменениях в оценке соотношения "польза-риск" зарегистрированных лекарственных препаратов;* *представление информации по запросу уполномоченного органа здравоохранения.* *Взаимодействие по вопросам общего характера имеет своей целью актуализацию информации, имеющейся у уполномоченных органов. Оно проводится в установленные законодательством сроки и включает в себя обязательное уведомление:* *- о контактных данных УЛФ;* *- месте расположения МФСФ;* *- существенных изменениях структуры фармаконадзора в фармкомпании, описанных в МФСФ.* *Подача основных документов по безопасности (ПООБ, ПУР) осуществляется в форме, с периодичностью и в сроки, которые установлены уполномоченными органами здравоохранения, подача срочных сообщений - как можно быстрее (сообщений о СНР/СННР - до 15 календарных дней от даты получения держателем РУ или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации); представление информации по запросу - в установленные уполномоченным органом сроки.* *К иным видам взаимодействия с уполномоченными органами относится обмен информацией и представление документов в рамках процессов государственной регистрации лекарственных препаратов и получения связанных с ними разрешений, уведомлений, запросов и проч.* *Как правило, этот вид взаимодействия осуществляют специалисты группы по регистрации с обязательным уведомлением УЛФ обо всех контактах с уполномоченными органами здравоохранения, имеющих отношение к безопасности лекарств.* *Проведение обучающих мероприятий, касающихся безопасности лекарственных препаратов. Процесс обучения сотрудников фармацевтической фирмы направлен на повышение их профессиональных навыков и обеспечение соответствия требованиям к квалификации, знаниям и пониманию выполняемых процедур.* *Данный процесс включает:* *- планирование обучения: долгосрочное, краткосрочное, отражается в планах обучения и повышения квалификации сотрудников;* *- проведение обучения:* *внутреннее - ответственными сотрудниками компании, в том числе УЛФ,* *внешнее - с помощью сторонних организаций;* *обучение может осуществляться индивидуально и в группах;* *последующая аттестация персонала.* *Ответственность за подготовку и переподготовку УЛФ в области фармаконадзора с документальным подтверждением квалификации лежит на руководстве фармкомпании; остальных сотрудников - на УЛФ и, если применимо, на отделе обучения компании.* *Проведение аудита системы фармаконадзора. Одним из важных инструментов контроля работы системы фармаконадзора является аудит - систематический упорядоченный документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы. Аудит должен выполняться специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. Это могут быть как внутренние аудиты, так и внешние.* *Начальным процессом является планирование аудитов на стратегическом, тактическом и оперативном уровнях. Планирование осуществляет УЛФ при участии представителей руководства фармкомпании. Непосредственно перед аудитом разрабатывается программа его проведения. По результатам аудита должен быть составлен отчет, который представляется руководству. Все выявленные несоответствия документируются, в связи с ними могут быть назначены корректирующие и предупреждающие действия, включаемые в соответствующий план, выполнение которого контролирует УЛФ. При необходимости УЛФ совместно с руководством может быть также принято решение о проведении внеплановых аудитов.* *Информирование по безопасности. Информирование по безопасности направлено на решение следующих задач:* *- представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов;* *- разрешение неопределенностей в данных по безопасности;* *- оптимизация применения лекарственных препаратов в медицинской практике;* *- реализация мер по минимизации рисков.* *Мероприятия по информированию направлены на следующие виды целевой аудитории:* *- работники системы здравоохранения;* *- пациенты, которые используют лекарственные препараты;* *- сотрудники фармкомпании - держателя РУ лекарственных препаратов.* *Информация по безопасности может принимать следующие формы:* *- публичная официальная документация/информация о препарате (резюме ПООБ, инструкция по медицинскому применению, информация на упаковке);* *- публикации в прессе, включая специализированную (статьи, краткие сообщения, пресс-релизы, новостная лента);* *- печатные издания (брошюры по препарату, информационные буклеты, справочники и прочее);* *- публикации в сети Интернет, включая как отдельные сообщения на различных интернет-ресурсах (медицинских, научных, информационно-аналитических), так и специально созданные для этой цели сайты, веб-порталы;* *- целевые информационные мероприятия (конференции по безопасности, школы для врачей/пациентов, информационные семинары, пресс-конференции);* *- переписка с отдельными специалистами/гражданами/организациями (общественными, научными, медицинскими и проч.).* *Вне зависимости от формы представления и целевой аудитории информация по безопасности должна отвечать следующим требованиям:* *- необходимость информирования возникла в ходе фармаконадзорной деятельности как логичная мера для минимизации рисков, эта необходимость документирована, обоснована и согласована с УЛФ;* *- информация должна содержать актуальные, достоверные и однозначно понимаемые сведения;* *- для передачи информации должны быть установлены конкретные сроки и определены ожидаемые результаты;* *- если задачей информирования является сообщение о новом риске, такая информация должна быть представлена с учетом общей оценки пользы ЛП и включать в себя доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте НР, факторах, влияющих на появление риска, времени начала, обратимости и, если это возможно, о предполагаемом периоде восстановления; в определенных случаях следует учитывать также конкурирующие риски (например, риск отказа от лечения);* *- информация об отдельных клинических случаях должна соответствовать нормативным требованиям о защите персональных данных.* *Рекомендации по подготовке информационных сообщений:* *- целесообразно проводить предварительное консультирование или тестирование восприятие информации у медицинских работников или пациентов, в особенности в случаях подготовки информации по сложным проблемам безопасности либо при очевидной трудности донесения ее до целевой аудитории;* *- по возможности необходимо использовать наиболее наглядные способы представления информации: количественные показатели при сравнении рисков, графическое представление соотношения риска и пользы, инфографику и прочее;* *- информация должна быть адаптирована для определенной целевой аудитории с учетом различного уровня медицинских знаний и потребности в информации путем использования соответствующего языка и терминологии, при этом должны быть сохранены точность и соответствие передаваемой информации истинному положению дел.* *Процесс информирования о безопасности подлежит периодическому контролю со стороны УЛФ, цель контроля заключается в оценке эффективности информирования. Информация может быть расценена как эффективная при условии принятия и понимания передаваемого сообщения целевой аудиторией в соответствии с поставленной задачей, а также должного реагирования на информацию посредством принятия ожидаемых мер. Отдаленной мерой эффективности информирования по безопасности является изменение соотношения пользы и риска в виде снижения ранее идентифицированных рисков на фоне аналогичной или более высокой частоты использования ЛП в медицинской практике.* *Фармацевтическая компания должна накапливать опыт эффективного информирования по безопасности и применять наиболее эффективные решения для минимизации новых идентифицированных рисков.* ### Сигналы *Одним из ключевых этапов процесса фармаконадзора является работа с сигналами о безопасности ЛС. Термин "сигнал" в фармаконадзоре определяется как информация, поступающая от одного или нескольких источников, о наличии высокой степени достоверности причинно-следственной связи между НР и применением ЛС, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточно информативными.* *Примечание. Выявление сигналов и управление сигналами - важная часть процесса фармаконадзора и необходимая часть периодических отчетов по безопасности. По сути, сигнал - это связующий этап между отдельными сообщениями о НР и признанным риском.* *В настоящее время в связи с развитием электронных систем по безопасности ЛС процесс выявления сигналов получил значительное развитие. Электронные системы позволяют автоматизировать процессы фармаконадзора от планирования системы фармаконадзора на предприятии до получения сообщений о НР, их обработки, включая медицинское кодирование, представления в глобальные офисы, уполномоченным регуляторным органам и в международные системы контроля безопасности ЛС в соответствии с международными и локальными требованиями. Регуляторные органы и центр мониторинга безопасности ЛС ВОЗ - WHO-UMC - используют электронные системы для мониторинга безопасности ЛС и выявления сигналов.* *Внедрение электронной системы и ее валидация в настоящее время необходимы для обеспечения качества и надлежащей эффективности фармаконадзора в компаниях - держателях РУ, что также позволяет увеличивать скорость обработки данных и количество правильно обрабатываемых сообщений.* *Современные методы работы с сигналами в фармаконадзоре на примере системы Flex Database. Работа электронной системы с сигналами по безопасности ЛС начинается с уведомления о возможном появлении потенциального сигнала уже на этапе ввода индивидуального сообщения о случае по безопасности (Individual Case Safety Reports, ICSR) в базу данных. На этом этапе система предупреждает о возможном появлении сигнала на основании информации, которая вводится в карточку сообщения о НР. Система автоматически сообщает пользователю, обычно это специалист по фармаконадзору, о наличии возможного сигнала в одном из следующих случаев:* *- попадание закодированного по словарю MedDRA симптома НЯ/НР в списки:* *IME (Important Medical Events) - список EMA (не изменяется пользователями) (см. пример на рис. 11);* *TME (Targeted Medical Events) - список симптомов по конкретному ЛС (настраивается пользователем);* *DME (Designated Medical Events) - список симптомов НЯ по компании в целом (настраивается пользователем);* *- появление ПНСНР, информация о которой отсутствует в документации ЛС или клиническом исследовании и которая приводит к смерти, угрозе жизни, стойкой или выраженной утрате трудоспособности, инвалидизации, госпитализации или ее продлению, к врожденным аномалиям или порокам развития, к серьезным клинически значимым событиям либо требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний);* *- повторное появление СНР по одному и тому же препарату.* *Попадание закодированного по словарю MedDRA симптома НЯ/НР* *в списки IME. Пример работы системы "ФЛЕКС базы данных"* *![Сигналы](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_13.png)* *Рис. 11* *В карточке случая появляется признак "Подозрение на возможный сигнал".* *Далее, это сообщение может стать ключевым в серии случаев (striking case/index case). На основе серии случаев при помощи количественных и качественных методов пользователь может сделать вывод о появлении возможного сигнала.* *Качественные методы выявления возможных сигналов и формирование серий случаев основаны на клинической оценке со стороны специалиста по фармаконадзору, который рассматривает имеющиеся данные, поступившие в составе ICSR для одного или нескольких случаев, включая повторные сообщения и дубликаты, которые также выявляются системой.* *Пользователь может сформировать серию случаев, чтобы использовать их как доказательную базу для усиления и подтверждения сигнала. Пользователю системы доступен набор фильтров по закодированным симптомам, попаданию в списки IME, TME, DME, времени появления реакции после приема препарата, вопросам Dechallenge (прекращение использования препарата при наступлении НР) и Rechallenge (продолжение приема препарата после его прекращения), критерии серьезности сообщения и др.* *Это трудоемкая ответственная деятельность, требующая высокой квалификации вовлеченных в непрерывный мониторинг специалистов по фармаконадзору. Так, например, специалисты Уппсальского центра мониторинга ВОЗ (WHO-UMC) в октябре 2017 г. за 7 рабочих дней провели оценку 400 комбинаций "ЛС-НР", выявив среди них 15 потенциальных сигналов.* *Количественные методы выявления возможных сигналов позволяют пользователю дополнительно провести по серии случаев статистическую проверку диспропорциональностей в частоте сообщений о НР. Применение количественных методов позволяет автоматизировать рутинные процессы, уменьшить субъективную оценку специалиста, повысить качество и объем обработки информации, особенно при больших ее количествах. Так, например, WHO-UMC было выявлено и подтверждено 100 сигналов по результатам анализа ICSR, поступивших в базу данных VigiBaseTM за период с апреля 2013 по сентябрь 2017 г. Эта информация представлена в аналитическом инструменте WHO-UMC.* *К количественным методам выявления сигналов относят статистический анализ, который позволяет выявить комбинации "ЛС-НР", встречающиеся чаще, чем можно было бы ожидать исходя из ранее известных характеристик.* *Основной проблемой при изучении баз данных спонтанных отчетов является то, что контрольная группа, с которой можно было сравнить частоту НР при приеме изучаемого препарата, отсутствует. Поэтому для обнаружения сигнала было предложено использовать тот факт, что если между ЛП и НР существует связь, то данная НР в базе будет встречаться с большей частотой при приеме ЛП, чем при приеме всех других ЛП, о которых есть информация. Поэтому вначале формируется запрос, обычно с использованием словаря MedDRA (точнее, стандартизированных медицинских запросов (SMQ) этого словаря). Причем в базах данных, таких как FAERS, ЛП часто делятся на категории, в случае FAERS это первично подозреваемый препарат (primary suspected drug, PS), вторично подозреваемый препарат (secondary suspected drug, SS), сопутствующий (concomitant) и взаимодействующий (interacting). После этого можно разделить полученный результат на две подгруппы - ту, где упоминается изучаемый препарат, и ту, где упоминаются все остальные препараты (например, той же группы). Оставшаяся часть базы данных также делится на подгруппы в зависимости от упоминания ЛП. Очевидно, что можно пойти и обратным путем, а именно, взять информацию по препарату и посмотреть, какие НР наблюдаются при его приеме и как часто эти НР встречаются в базе данных в сочетании с другими препаратами. В любом случае для того, чтобы провести расчеты, информация организуется в виде четырехпольной таблицы (табл. 6), так же как она организуется по результатам эпидемиологического исследования.* *Таблица 6* *Организация данных из базы данных спонтанных* *отчетов о НР для анализа* | | Изучаемая НР | Остальные НР | | --- | --- | --- | | Интересующий препарат | a | b | | Остальные препараты | c | d | *На основании такой таблицы может быть рассчитан ряд показателей:* *пропорциональное отношение сообщений (proportional reporting ratio, PRR), равное [a / (a + b)] / [c / (c + d)]. Этот показатель аналогичен показателю относительного риска (RR), который часто используется при описании результатов когортных исследований;* *отношение шансов для сообщений, равное [a / b] / [c / d] (proportional odds ratio, POR). Этот показатель аналогичен отношению шансов, которое часто используется в исследованиях по типу "случай-контроль". Теоретически POR больше подходит для описания результатов скрининга препаратов, ассоциированных с НР, а RR - для описания результатов определения НР, связанных с ЛП. Проблемы с его использованием возникают, если речь идет о специфических НР, когда знаменатель равен нулю;* *- критерий $\chi^{2}$ для таблицы сопряженности:* *$\frac{(a + b + c + d) \times (|a \times d - b \times c| - \frac{a + b + c + d}{2})2}{(a + b)(a + c)(c + d)(b + d)}$ .* *Этот критерий базируется на оценке соотношения ожидаемых и наблюдаемых частот в таблице, и его распределение хорошо известно;* *- вероятность события по распределению Пуассона, которая напрямую рассчитывается по формуле:* *$p = 1 - \sum_{k}^{a} = 0 \frac{e^{- E} \times E^{k}}{k!}$ , где* *E - ожидаемое число сообщений о НР ([a + c] / [a + b + c + d]);* *a - наблюдаемое число сообщений.* *Этот показатель хорош для редких событий, но дает только величину p - вероятность того, что наблюдаемое и ожидаемое число сообщений совпадает (чем это значение меньше, тем выше вероятность сигнала);* *- информационный критерий (IC), который основан на оценке наблюдаемых (a / (a + c)) и ожидаемых частот ([a + c] / [a + b + c + d]). Сам информационный критерий равен:* *$log_{2} \frac{\frac{a}{(a + c) + 0,5}}{\frac{(a + c)}{(a + b + c + d) + 0,5}}$ ;* *- если используется этот критерий, то любое изменение показателя на единицу соответствует удвоению (или ополовиниванию) отношения наблюдаемых и ожидаемых частот. Добавление 0,5 делается для "сдвига" отношения в сторону единицы при небольшом числе случаев НР, и теоретически можно использовать и другие значения, чтобы "сдвинуть" его еще больше. IC в таком виде близок к байесовским показателям, описанным ниже;* *- ряд других, например Q Юла.* *Сами по себе точечные оценки описанных выше показателей малоинформативны (кроме критерия $\chi^{2}$ , для которого можно сказать, с какой вероятностью наблюдаемые частоты отличаются от ожидаемых). Поскольку принятый в медицине как статистический порог для отклонения гипотез об отсутствии связи между событиями ассоциирован с уровнем ошибки первого типа в 5%, а эта вероятность соответствует значению $\chi^{2}$ , равному 3,84, то часто для признания связи используют округленное значение 4.* *Для остальных случаев рассчитывается доверительный интервал и берется его нижняя граница. Из обычной статистики известно, что если нижняя граница 95% доверительного интервала не пересекает значение, равное единице, то речь идет о повышении частоты НР при приеме ЛП (надо отметить, что поскольку выполняется, фактически, одностороннее тестирование, вероятность случайного отклонения гипотезы об отсутствии связи препарата и НР составляет 2,5%). Так, для расчета 95% доверительного интервала ROR можно использовать метод Woolf:* *$e^{ln(ROR) \pm 1,} \sqrt[96 \times]{\frac{1}{a} + \frac{1}{b} + \frac{1}{c} + \frac{1}{d}}$ .* *Для информационного коэффициента был предложен следующий подход - если обозначить наблюдаемую частоту как О, а ожидаемую частоту как Е, то как показали Noren и соавт. (2011 г.), нижняя граница 95% двухстороннего доверительного интервала определяется следующей формулой:* *$log_{2} \frac{O + a_{1}}{E + a_{2}} - 3,3 \times (O + a_{1})^{-}^{\frac{1}{2}} - 2 \times (O + a_{1})^{-}^{\frac{3}{2}}$ .* *В данной формуле a1 и a2 - показатели, которые приближают IC к нулю. Выше было показано, что они могут быть равны, например, 0,5. Noren и соавт. (2011 г.) также показали, что при a1 = a2 = 1 данная формула соответствует более ранней версии IC, предложенной DuMouchel, а также что если база данных включает как минимум 1 000 записей, упрощенная формула с a1 = a2 = 0,5 хорошо аппроксимирует показатель IC, используемый ВОЗ. Если надо обеспечить большую защиту от случайного отклонения гипотезы отсутствия связи "НР-ЛП", то значения a должны быть выше, если же надо учесть предшествующую информацию (например, данные предрегистрационных исследований) и направить оценку в сторону определенного соотношения ожидаемых и наблюдаемых частот, то для этого меняется соотношение a1 / a2.* *Для анализа берется нижняя граница доверительного интервала (95% или 90%). Для 90%-ного доверительного интервала индекс называется IC05 (поскольку односторонняя вероятность случайного отклонения гипотезы об отсутствии связи между НР и препаратом составляет 5%). В случае использования 95%-ного двухстороннего доверительного интервала (как в формуле выше) соответствующий показатель называется IC025. Если был рассчитан 99,9%-ный доверительный интервал, то соответствующий показатель называется IC0005 и он используется в анализе подгрупп, поскольку когда начинается поиск ассоциации между препаратом и НР при различных комбинациях пола, возраста и других показателей, то вероятность случайно отклонить гипотезу об отсутствии связи резко возрастает (известная в статистике проблема множественных сравнений).* *В практике для признания наличия связи часто используется "сигнальный порог", при превышении которого считается, что связь есть. Так, например, Szarfman и соавт. (2002 г.) рекомендовали для похожего на IC05 показателя EB05 границу, равную 2 (т.е. превышение частоты НР ожидаемой величины более чем в 4 раза).* *При выявлении сигнала в базе спонтанных сообщений EudraVigilance для PRR считается, что сигнал есть, если нижняя граница 95%-ного доверительного интервала превышает единицу и количество сообщений о НР не менее 3 либо значение PRR более или равно двум, значение критерия $\chi^{2}$ более или равно четырем и количество сообщений о НР не менее трех.* *Для ROR сигнал считается детектированным, если нижняя граница 95% доверительного интервала превышает 1 и выявлено не менее двух случаев НР (van Puijenbroek и соавт., 2002 г.).* *PRR используется для целей фармаконадзора (например, британским MHRA) в рамках композитного критерия, POR - Голландским центром фармаконадзора (Netherlands Pharmacovigilance Centre) и Японским агентством по фармацевтическим средствам и медицинским устройствам, IC используется ВОЗ. В принципе, если количество подозрительных сочетаний ЛП-НР превышает два, большинство показателей дают сходный результат по выявлению сигнала.* *Пример. Из 1 439 сообщений об НР перорального сахароснижающего препарата (ПССП) куниглифлозина было выявлено 69 случаев тяжелой гипогликемии. Таким образом, доля НР "тяжелая гипогликемия" у куниглифлозина составила 0,048 (69 / 1 439). Предположим, что мы хотим сравнить куниглифлозин со всем классом ПССП, для которых НР "тяжелая гипогликемия" сообщалась 1 741 раз, из 72 493 всех НР в данном классе ПССП. Таким образом, "тяжелая гипогликемия" была сообщена с долей 0,024 (1 741 + 72 493) для данного класса ПССП.* *PRR "тяжелая гипогликемия" в данном случае равен 2 (0,048 / 0,024). Это говорит нам о том, что НР "тяжелая гипогликемия" сообщалась более чем в два раза чаще (среди всех отчетов о НР) для куниглифлозина по сравнению с другими препаратами в классе ПССП. Значение критерия хи-квадрат составит 32,85. POR будет равно 2,05, и нижняя граница 95% доверительного интервала для POR составит 1,60. Соответственно, по всем этим признакам можно заподозрить наличие в данном случае сигнала.* *В последнее время все более популярными становятся байесовские методы выявления подозрительных сочетаний НР-ЛП. Байесовская статистика базируется на том, что при появлении нового сообщения используется информация, полученная на предыдущем этапе (строго говоря, описанный выше IC относится тоже к байесовским, когда упомянутые выше значения а1 и а2 выбираются не вручную, а используется априорное распределение значений).* *Среди методов, относящихся к DataMining (байесовские подходы), можно выделить:* *Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS). Если коэффициенты PRR, ROR, RRR не применимы в случае малого количества наблюдений или малого количества сообщений на определенную пару событий, а каждое поступившее сообщение может представлять собой потенциальный сигнал, то может использоваться метод MGPS. Статистические модификации, используемые в данной методологии, уменьшают влияние ложноположительных сигналов безопасности. Отличие MGPS-метода от коэффициентов, представленных выше, в том, что MGPS в качестве показателя диспропорциональности рассчитывает эмпирическое геометрическое среднее Байеса (EGBM). При этом расчет EBGM аналогичен PRR, но позволяет получить показатель диспропорциональности по отношению к нулевому значению при ограниченном количестве данных и малом числе интересуемых случаев.* *Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) - расчет коэффициентов связи с использованием нейросети. Принцип работы данной нейросети заключается в следующем:* *1. Нейросеть получает на вход значения E (отношение RRR/N, где N - все случаи).* *2. После обработки входных данных нейросеть готовит массив данных для вычисления весов нейрона.* *3. Нейросеть начинает применять к полученным весам решающую функцию и принимает решение о том, является ли данное сочетание сигналом.* *Если решение нейросети принимает значение больше 0, то сочетание "ЛС-НР" считается подозреваемым, как сигнал по безопасности (см. пример на рис. 12).* *Решение нейросети принимает значение больше 0, и сочетание* *"ЛС-НР" считается подозреваемым как сигнал* *по безопасности. Пример работы системы "ФЛЕКС базы данных"* *![Сигналы](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_14.png)* *Рис. 12* *Управление сигналами, валидация, приоритизация, оценка. На основании методов, указанных выше, происходит валидация информации и принятие решения о сигнале - нужно ли дальнейшее исследование этого сигнала или нет. Если сигнал опровергнут - происходит дальнейший мониторинг стандартными методами фармаконадзора либо же сообщение о сигнале закрывается.* *Если же сигнал определен, то на основе серии случаев создается карточка возможного сигнала. В карточке сигнала пользователь может провести валидацию, приоритизацию и оценку сигнала согласно рекомендациям Совета международных научно-медицинских организаций (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) - отчету его VIII рабочей группы "Практические аспекты обнаружения сигналов в фармаконадзоре".* *Оценка сигнала представляет собой продолжение применения качественных методов работы с сигналами - анализ серии случаев, существующих клинических данных, поиск и обзор литературы, фармакоэпидемиологические исследования, рутинные исследования, дополнительные клинические исследования, включая ПРИБ и другие виды исследований.* *Перспективные методы работы с сигналами. Процессы фармаконадзора, и в частности методы работы с сигналами, постоянно развиваются. Появляется все больше новых, более точных методов выявления сигналов. К таким методам можно отнести:* *Адаптация Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS) для продольных данных (Longitudinal Data: LGPS). Для анализа данных продольных наблюдений одним из новых методов работы с сигналами является преобразование структуры данных в соответствии со структурой данных спонтанной отчетности. Дополнительным вариантом этого метода является изменение алгоритмов, для лучшего соответствия структуре продольных данных и для использования имеющейся информации в полной мере. Ключевая информация в продольных исследованиях включает количество дней, в течение которых пациент находился под угрозой, то есть количество дней, в течение которых пациент подвергался воздействию ЛС.* *Самоконтролируемые серии случаев (Self-Controlled Case Series, SCCS). Метод SCCS может быть использован для изучения временной ассоциации между изменяющимся во времени лекарственным воздействием и НР, использующей данные только из случаев. Основная идея SCCS заключается в том, чтобы сравнить частоту возникновения интересующей реакции в периоды, когда человек подвергался воздействию интересующего препарата, с периодами без такого воздействия. Каждый случай действует как собственный контроль, тем самым контролируя как измеренные, так и неизмеримые переменные, которые не меняются со временем, что является ключевым преимуществом метода. Первоначально разработанный для изучения риска вакцин, он получил широкое признание при изучении влияния вакцинации на эпидемический паротит, корь, краснуху и на аутизм.* *Обнаружение временных шаблонов информационных компонентов (Information Component Temporal Pattern Discovery, ICTPD). Норэн (Noren) ввел метод идентификации закономерностей во временной ассоциации между выпиской ЛС и появлением медицинского события. Этот метод очень похож на SCCS, основанный на сравнении периода риска и предшествующего контрольного периода. Однако основное отличие технологии SCCS заключается в дополнительном использовании информации из других источников, поскольку ICTPD в основном сосредоточен на воздействии определенного ЛС.* *Результаты количественных методов следует интерпретировать с осторожностью и с учетом ограничений, присущих спонтанной отчетности, на основании которой проводится расчет показателя диспропорциональности. В связи с этим при интерпретации результатов статистических методов выявления сигнала принимают во внимание ряд положений:* *1. Любой показатель диспропорциональности измеряет только сообщаемое отношение между ЛП (X) и НЯ (Y) на основе относительного увеличения доли отдельных случаев, связанных с НЯ, и не подразумевает какой-либо причинно-следственной связи между применением ЛП (X) и возникновением НЯ (Y). Такая статистическая диспропорциональность также может отражать ошибки (например, обусловленные основным заболеванием пациента), артефакты, присущие данным спонтанной отчетности, и "статистический шум". Таким образом, сигналы, идентифицированные с помощью количественных методов, всегда оцениваются с клинической точки зрения.* *2. Решение о том, следует ли дополнительно изучать пару ЛП (X) - НЯ (Y), основывается на пороговых значениях, применяемых к оценкам ПД и других статистических данных (например, нижней границе доверительного интервала).* *3. В процессе отбора и определения приоритетности сигнала о диспропорциональности в дополнение к количественным параметрам также учитывают и другие факторы, такие как потенциальное воздействие сигнала о диспропорциональности с точки зрения общественного здравоохранения; предвиденность НР; наличие подозреваемых или подтвержденных потенциальных рисков, связанных с сигналом о диспропорциональности.* *4. В связи с тем, что величина ПД основывается на сравнении сообщаемого отношения для конкретного ЛП (X) со всеми другими ЛП в базе данных, при интерпретации ПД принимают во внимание:* *- тип лекарственных средств, включенных в базу данных;* *- медицинскую терминологию, которая использовалась в отчетах;* *- практики кодирования информации;* *- дату создания базы данных;* *- источники спонтанных сообщений.* *5. Учитывается возможность маскировки взаимосвязи между ЛП (X) и НЯ (Y) другими ЛС. При этом сигнал о диспропорциональности может быть уточнен путем объединения нескольких ЛП и/или НЯ, а также стратификацией по возрасту (например, для выявления возможного сигнала между вакциной и НЯ) и полу пациента.* *6. Отсутствие сигнала о диспропорциональности не исключает вероятности наличия взаимосвязи между ЛП (X) и НЯ (Y).* ### Автоматизация системы по управлению процессами фармаконадзора *Эффективно упорядочить и оптимизировать процессы фармаконадзора у компаний - держателей РУ позволяют новые технологии. Речь идет об электронных системах для управления процессами фармаконадзора. Такую систему можно приобрести у стороннего поставщика или разработать ресурсами компании. Создание и поддержка системы, соответствующей требованиям уполномоченных органов здравоохранения, - трудоемкий процесс. Поэтому в настоящее время принята практика использовать услуги профессиональных поставщиков, специализирующихся на разработке таких систем (например, "ФЛЕКС базы данных").* *Выбор поставщика. Это важная процедура, позволяющая избежать многих проблем в дальнейшем. Прежде всего, должны быть сформулированы требования к системе фармаконадзора и поставщику, охватывающие следующие параметры:* *- тип хостинга (серверного размещения системы): облачное решение или установка на сервер компании;* *- опыт поставщика и соответствие системы менеджмента качества поставщика стандартам фарминдустрии;* *- соответствие регулирующим требованиям тех стран, в которых фармацевтическая компания предполагает свою активность;* *- поддержка и обслуживание системы: наличие службы поддержки пользователей, резервное копирование данных, послеаварийное восстановление работоспособности;* *- наличие руководства пользователя, предоставление тренинга;* *- обеспечение безопасности, целостности и конфиденциальности данных;* *- рабочий процесс фармаконадзора, принятый в компании;* *- необходимость подачи отчетности в уполномоченные органы в электронном виде;* *- обмен информацией между партнерами;* *- работа с сигналами;* *- отчетность;* *- система нотификаций и напоминаний.* *При выборе типа хостинга в настоящее время все больше компаний предпочитают облачные онлайн-решения. Они имеют ряд преимуществ, обеспечивая высокий уровень конфиденциальности и безопасности:* *- сроки внедрения: облачные решения вводятся в эксплуатацию профессиональными поставщиками быстрее;* *- экономия технических ресурсов со стороны фармкомпании. Всю поддержку на этапе внедрения, а также дальнейшей эксплуатации обеспечивает поставщик. Поставщики берут на себя полное обслуживание системы, включающее резервное копирование данных и обеспечение послеаварийного восстановления работоспособности;* *- финансовая эффективность: облачные решения дешевле, так как система не приобретается вместе с пакетом дорогостоящих лицензий, а арендуется;* *- удобство в эксплуатации: быстрый и легкий доступ ко всей информации с любого устройства в любой момент времени.* *Электронные системы значительно упрощают процесс сбора и обработки данных и обеспечивают высокое качество информации и преемственность в работе, например, при ротации персонала. С одной стороны, это является большим шагом на пути улучшения качества и скорости сбора, обработки, хранения, обмена и предоставления информации по фармаконадзору, с другой стороны, это важный шаг в оптимизации системы фармаконадзора на предприятии, и на первых этапах требуются усилия и ресурсы, связанные с имплементацией системы, обучением персонала и внедрением новых процедур.* *Внедрение автоматизированных систем. Процесс внедрения состоит, как правило, из следующих этапов:* *1) анализ внутренних процессов и уточнение требований фармкомпании;* *2) конфигурационная настройка системы в соответствии с результатами анализа (например, настройка уровней доступа и пользовательских ролей, последовательности шагов процесса);* *3) валидация на стороне конечного пользователя, включающая приемочное тестирование;* *4) тренинг пользователей;* *5) ввод системы в эксплуатацию.* *Система по фармаконадзору должна быть валидирована и соответствовать международным требованиям к компьютеризированным системам (FDA, EMA, ICH), таким как автоматическое формирование документального следа, авторизованный доступ пользователей, безопасное хранение электронных записей и архива версий, процедура устаревания паролей.* *Примерная схема работы автоматизированной системы по фармаконадзору. Система должна поддерживать различные типы сообщений:* *- сообщения, полученные из исследований;* *- спонтанные сообщения;* *- сообщения о беременности;* *- случаи, описанные в литературе, Интернете или других источниках.* *Весь процесс работы в системе можно условно разделить на пять этапов:* *1. Ввод и обработка сообщений.* *2. Медицинское кодирование.* *3. Контроль качества.* *4. Анализ накопленных данных, выявление и обработка сигналов.* *5. Отчетность.* *Ввод и обработка сообщений. На данном этапе осуществляется ввод данных случая и производится оценка связанности и предвиденности случая.* *При работе с электронной системой по фармаконадзору обеспечивается высокое качество данных, так как в системе заранее формализована структура, типы и связи между данными.* *Медицинское кодирование. Затем пользователь переходит к этапу медицинского кодирования. Как правило, система поддерживает кодирование по различным словарям, в том числе MedDRA, ATC, МКБ-10.* *Использование некоторых словарей, таких как MedDRA, требует наличия лицензии. Для использования таких словарей в электронных системах проводится проверка действительности лицензии у пользователя, и только затем словарь открывается в системе.* *Контроль качества. На этапе контроля качества осуществляется проверка внесенных данных, правильности медицинского кодирования и оценки связанности и предвиденности.* *Электронная система должна обладать набором средств для формализации данного процесса, например, позволять оставить вопросы и комментарии для других пользователей и вернуть случай на предыдущий этап при наличии замечаний.* *Анализ накопленных данных, выявление и обработка сигналов. На этапе анализа данных составляются различные табуляции и листинги, необходимые для составления периодических и других отчетов.* *При помощи электронной системы пользователи могут иметь возможность выгружать заранее предустановленные отчеты, табуляции и листинги в различных форматах, удобных для дальнейшей обработки, например Excel, $SAS^{®}$ .* *Также пользователю должны быть доступны различные критерии для фильтрации и группировки данных.* *Электронная система значительно упрощает процесс обнаружения дубликатов, выявления и обработки сигналов при помощи различных встроенных инструментов, использования качественных и количественных (статистических) методов.* *Отчетность. На данном этапе могут быть сформированы срочные и периодические отчеты (например, ПООБ) или выгрузки данных для них, извещения для информирования уполномоченных органов здравоохранения. Как правило, системы не только поддерживают создание срочных (CIOMS I и др.) и периодических отчетов, но и осуществляют автоматический контроль сроков их подачи. Отчеты могут формироваться в форматах MS Word, PDF, а также в формате XML для электронной подачи в EudraVigilance и FAERS.* ### Делегирование функций по фармаконадзору *Модель организации отдельных служб в компаниях - держателях РУ является достаточно распространенным способом повышения эффективности разных видов деятельности, в том числе и связанных с обеспечением безопасности лекарственных препаратов. Безусловным преимуществом такой модели является ее большая эффективность в сочетании с низким уровнем затрат и вовлечения собственной инфраструктуры.* *Сам подход делегирования некоторых функций (аутсорсинг) используется уже давно. По данным Института аутсорсинга (Outsourcing Institute, США), в 1997 году 20% из 600 опрошенных фирм были готовы передать на аутсорсинг хотя бы некоторую часть финансовых и бухгалтерских операций, а 80% - часть административных функций.* *В фарминдустрии уже широко используется аутсорсинг IT-услуг, бухгалтерского обслуживания, складского сервиса, логистических задач, телекоммуникационных услуг, медицинского представительства и др. При этом к услугам сторонних (аутсорсинговых организаций) прибегают как крупные игроки на фармацевтическом рынке, так и небольшие компании, имеющие в своем портфеле одно или несколько РУ* *Делегирование функций по фармаконадзору также не противоречит действующему законодательству. При этом обязательно выполнение ряда требований к такой системе. Правила надлежащей практики фармаконадзора содержат все необходимые указания для компаний, решившихся на такой вариант построения системы фармаконадзора. В частности, требуется обязательное включение описания делегируемой деятельности в мастер-файл системы фармаконадзора, рекомендуется построить эффективную систему аудитов третьих организаций держателями регистрационных удостоверений, своевременное информирование регуляторов о делегировании функций и т.д.* *Безусловно, аутсорсинг не является выбором абсолютно всех компаний. В ряде случаев, особенно при делегировании разных функций разным организациям, он может оказаться менее эффективным и даже более затратным, чем модель построения системы фармаконадзора собственными силами. Основная причина этого - запутанность коммуникации, вместо экономии времени приводящая к затягиванию и просрочке выполнения задач, а также сложность выполнения процедур, вовлекающих нескольких участников системы. Еще одна проблема - распространение конфиденциальных данных, на что не могут пойти некоторые компании. Оптимальным выбором в данном случае является делегирование одной или нескольких функций одной аутсорсинговой компании. Именно эта модель в настоящее время активно развивается в мире.* ### Новейшие технологии в электронных системах по фармаконадзору *Безусловно, современный фармаконадзор немыслим без использования современных технологий. Качественно и быстро собирать и обрабатывать массивы данных можно только с использованием электронных систем. Но даже при использовании электронных систем по фармаконадзору неизбежен ручной труд по сбору, вводу данных. Его можно минимизировать, а также оптимизировать аналитику и обмен данными, используя более глубокий уровень автоматизации процессов фармаконадзора. В результате это поможет компании предоставить высококачественные данные о безопасности в правильном формате, быстрее и с меньшими ручными усилиями и, как следствие, улучшить доказательную базу и провести ее своевременную научную оценку. Новые технологии, которые скоро будут повсеместно использоваться в фармаконадзоре, включают в себя облачные решения, мобильные приложения, роботизированную автоматизацию процессов, искусственный интеллект и аналитику больших данных. Компании, которые первыми смогут внедрить эти технологии, добьются наибольшего успеха в управлении безопасностью своей продукции.* ### Возможные уровни автоматизации процессов *Существует несколько уровней автоматизации процессов, на каждом из которых задействуется все меньше людей.* *1. Базовая автоматизация рабочих процессов.* *Базовая автоматизация рабочих процессов включает в себя сбор данных и показателей, автоматическое отслеживание и мониторинг задач. Примерами в электронной системе по фармаконадзору могут служить: инструмент управления рабочим процессом контроля качества сообщений, инструмент для мониторинга научной литературы, инструмент отслеживания срочных подач сообщений, календарь периодических подач. Пример схемы рабочего процесса в электронной системе см. на рис. 13 ниже.* *Пример схемы рабочего процесса в электронной системе* *по фармаконадзору* *![Возможные уровни автоматизации процессов](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_15.png)* *Рис. 13* *Базовая автоматизация позволяет повышать качество ввода информации, производить подачи в регуляторные органы в срок, распределить зоны ответственности между участниками процесса, а также получать всю необходимую отчетность и обеспечить сбор метрик.* *2. Роботизированная автоматизация процессов.* *Роботизированная автоматизация процессов (англ. Robotic Process Automation; RPA) - эта технология позволяет делегировать задачу не человеку, а программному обеспечению (так называемым ботам) для выполнения ручных действий, обычно подразумевающих повторяющиеся процессы. С помощью роботизированной автоматизации можно выполнять эти действия без внешнего вмешательства или помощи. В применении к электронной системе по фармаконадзору роботизированная автоматизация помогает уменьшить или исключить ручной труд при вводе сообщений по безопасности, их обработке и анализе данных. В таблице 7 приведены примеры подобных технологий.* *Таблица 7* *Роботизированная автоматизация процессов по фармаконадзору* | Технология | Краткое описание технологии | Область применения в электронной системе по фармаконадзору | | --- | --- | --- | | Боты | Боты работают круглосуточно, с высокой скоростью и без перерывов и полностью следуют процессу | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление сигналами;
- управление рисками;
- система управления качеством | | Чат-боты | Боты, которые ведут коммуникацию при помощи аудио или текста и созданы специально для имитации человеческого общения | - сбор сообщений;
- управление сигналами;
- управление рисками;
- система управления качеством | | Генерация естественного языка (NLG) | Процесс, который автоматически преобразует структурированные данные в неструктурированное описание или текст. Формат этого описания должен быть предварительно задан (например, при помощи шаблона и/или других правил) | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление рисками;
- управление сигналами | *На рис. 14 показан инструмент автоматизированного создания краткого описания сообщения (англ. case narrative) в электронной системе.* *Пример инструмента автоматизированного создания краткого* *описания сообщения* *![Возможные уровни автоматизации процессов](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_16.png)* *Рис. 14* *Пример применения ботов: автоматизация ввода сообщений о СНЯ. Фармацевтическая компания автоматизировала один из источников ввода сообщений в систему, а именно передачу информации по безопасности лекарственного препарата, которую врачи передавали торговым представителям компании. Компания создала формы сообщения в боте, ее торговые представители смогли собирать данные о СНЯ непосредственно от врачей "в поле" при помощи телефона.* *Производители систем по фармаконадзору уже сейчас обещают следующие возможности:* *- автоматический ввод сообщений через веб и мобильные приложения с возможностью отправки результатов напрямую в систему по фармаконадзору;* *- автоматизированное отслеживание случаев из научной литературы;* *- инструменты отслеживания НЯ, которые могут анализировать структурированные и неструктурированные данные в реальном времени из множества каналов, включая социальные сети и чат-ботов;* *- боты для ввода информации, которые могут вносить информацию из XML, PDF и других форматов документов.* *Роботизированная автоматизация часто сочетается с когнитивной автоматизацией и искусственным интеллектом, о которых речь пойдет далее.* *3. Когнитивная автоматизация.* *Когнитивная автоматизация (англ. Cognitive Automation) использует автоматическую обработку естественного языка (англ. Natural Language Processing; NLP) для помощи людям в принятии решений. Такие технологии имеют перспективу для упрощения и стандартизации ввода сообщений в систему по фармаконадзору. Примеры указаны в табл. 8.* *Таблица 8* *Когнитивная автоматизация* | Технология | Краткое описание технологии | Область применения в электронной системе по фармаконадзору | | --- | --- | --- | | Оптическое распознавание символов (OCR) | OCR распознает символы внутри изображения. Часто используется для распознавания текста в отсканированных документах. Может быть использовано как для печатного, так и для рукописного текста | Сбор сообщений | | Обработка естественного языка (NLP) | NLP помогает компьютерам понимать человеческий язык (как письменный текст, так и устную речь). При помощи NLP можно извлекать текст из неструктурированных источников, интерпретировать его, определять стиль и эмоциональную окраску текста, а также его важные смысловые блоки | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление сигналами | | Машинный перевод (MT) | Применение компьютеров для перевода текстов с одного языка на другой | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление рисками | | Распознавание речи (speech-to-text) | Технологии распознавания разговорной речи и преобразования ее в текст | Сбор сообщений | *Пример использования когнитивной автоматизации. Производители систем, в частности, обещают следующие возможности своих систем:* *- инструменты, использующие автоматическую обработку естественного языка (NLP), способные анализировать сложные источники, включая карточки пациентов, посты в социальных сетях, статьи и прочие неструктурированные данные;* *- инструменты извлечения НЯ и медицинской оценки, использующие средства когнитивной автоматизации.* *4. Искусственный интеллект.* *Искусственный интеллект (англ. Artificial Intelligence; AI; ИИ) - этот термин используется для моделирования процессов человеческого интеллекта с помощью компьютерных систем.* *Искусственный интеллект включает в себя широкий спектр технологий: следование правилам, рассуждения (использование правил для достижения приблизительных или определенных выводов), обучение и самокоррекцию.* *Эти технологии можно увидеть в ряде областей применения электронных систем по фармаконадзору, включая сбор отдельных сообщений, сводную отчетность, управление рисками, управление сигналами и систему управления качеством (англ. Quality Management System; QMS), поддерживающую электронную систему по фармаконадзору.* *Примером использования может быть использование машинного обучения для автоматического кодирования медицинских терминов (по словарю MedDRA) или медицинских продуктов (по словарю WHODrug или аналогичным). На рис. 15 продемонстрирована функциональность электронной системы для автоматического кодирования медицинских терминов и поиска дубликатов сообщений.* *Функциональность электронной системы для автоматического* *кодирования медицинских терминов и поиска* *дубликатов сообщений* *![Возможные уровни автоматизации процессов](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_17.png)* *Рис. 15* *Методологии ИИ также применяются в перспективных методологиях выявления сигналов по безопасности, таких как мультимодальное выявление сигналов, выявление сигналов при помощи нейросетей, предиктивное выявление сигналов.* *Аргументы в пользу ИИ и других технологий автоматизации, которые делают эту технологию применимой к нескольким областям в системах фармаконадзора, изначально основаны на необходимости устранения человеческой ошибки, стандартизации процессов, сокращения продолжительности цикла обработки и сокращения ручных усилий. Примеры технологий ИИ отражены в табл. 9.* *Таблица 9* *Примеры применения технологий искусственного интеллекта* *в фармаконадзоре* | Технология | Краткое описание технологии | Область применения в электронной системе по фармаконадзору | | --- | --- | --- | | Машинное обучение | Машинное обучение, подмножество ИИ, позволяет специалистам по обработке данных и аналитикам создавать алгоритмы, которые могут учиться и делать прогнозы на основе данных. Вместо того чтобы следовать определенному набору правил или инструкций, эти алгоритмы обучены выявлять закономерности в больших объемах данных, улучшаясь с течением времени и изучением новых потоков данных. Подобные технологии особенно полезны для выявления потенциальных сигналов | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление сигналами;
- управление рисками;
- система управления качеством | | Нейронная сеть | Система, моделирующая нейронную структуру мозга млекопитающих. Нейронные сети обычно состоят из слоев, представляющих собой множество связанных узлов. Подобные технологии особенно полезны для выявления потенциальных сигналов | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление сигналами;
- управление рисками;
- система управления качеством | | Семантический поиск | Семантический поиск направлен на улучшение точности поиска путем понимания намерений пользователя и контекстуального значения поискового запроса для выдачи более релевантных результатов | - сбор сообщений;
- периодическая отчетность;
- управление рисками;
- управление сигналами | *Примеры использования искусственного интеллекта:* *Пример 1. Автоматизированный сбор и оценка сообщений о СНЯ в онлайн-комментариях на веб-сайтах в Индии, где традиционный сбор сообщений по безопасности затруднен, при помощи использования нейронной сети и методологии анализа тональности текста (англ. sentiment analysis), предназначенной для автоматизированного выявления в текстах эмоционально окрашенной лексики и эмоциональной оценки авторов (мнений) по отношению к объектам, речь о которых идет в тексте.* *Пример 2. Компания - производитель системы по фармаконадзору описывает применение ИИ и машинного обучения для предсказания профиля безопасности будущего лекарственного средства, еще на этапе его разработки. Приводится пример, когда исследователи соединили данные in vitro и информацию по безопасности из базы данных FAERS и создали модели для машинного обучения, позволяющие предсказывать будущие НЯ на основании in vitro данных, публикуемых в таких базах данных, как PubMed.* *Трудности.* *Развитие информационных технологий в текущий момент значительно опережает регуляторное и прочее законодательство. Несмотря на очевидную пользу внедрения новых технологий в электронных системах по фармаконадзору, необходимо также перечислить трудности, которые предстоит решить при внедрении описанных технологий:* *Валидация и прохождение аудитов.* *Необходимо разработать новые подходы к обеспечению качества, прохождению приемочного тестирования, предоставлению доказательства валидированного статуса электронной системы при аудите и что компания имеет полный контроль над своей электронной системой, независимо от уровня и метода автоматизации, используемых в ней.* *Управление персональными данными.* *Необходимо, чтобы законодательство по охране персональных данных (например, GDPR в Европе или Федеральный закон N 152-ФЗ в России и т.д.) неукоснительно соблюдалось и в отношении новых систем.* *Обучение персонала, возможные изменения в организационной структуре компании.* *Внедрение новых технологий потребует новых компетенций от персонала отделов по фармаконадзору и по обеспечению качества.* *Внедрение интеллектуальных технологий может потребовать реструктуризации компании и дополнительных ресурсов.* *Выводы.* *Хотя уже сейчас существуют электронные системы по фармаконадзору, обеспечивающие автоматизацию внесения случаев, отчетности по ним, выявления сигналов по безопасности и их комплексную аналитику, весь процесс по-прежнему требует большого вмешательства человека и ручных усилий, особенно при вводе данных. Эти процессы основаны на правилах и повторяются, что дает большие перспективы будущей автоматизации с использованием таких технологий, как роботизированная автоматизация процессов (RPA), искусственный интеллект (с использованием NLP и машинного обучения), и выход за рамки базовой автоматизации.* *Весь процесс от получения сообщения до отчетности и выявления сигналов по безопасности можно автоматизировать и тем самым ограничить объем человеческого вмешательства, которое все еще будет необходимо для обработки исключений, проверки качества и анализа. Использование автоматизации - это затратный путь, но он снизит расходы на обработку данных, устранит вероятность человеческой ошибки, а также повысит качество и точность данных. Снижение затрат может быть использовано компаниями для создания комплексной информационной системы, которая носила бы глобальный характер и использовала современные технологии для сбора и анализа новых источников медицинской информации. Таким образом, текущая реактивная модель может быть преобразована в более активную систему управления рисками и выгодами.* *Полная автоматизация обещает множество преимуществ, но также таит в себе и значительные трудности, которые компаниям еще только предстоит преодолеть.* ### Соотношение "польза-риск" *Соотношение "польза-риск" - это оценка всех положительных терапевтических эффектов ЛП по отношению ко всем рискам, связанным с его применением. При этом понятие риска включает в себя любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛП по отношению к здоровью пациента или всего населения.* *Оценка соотношения риска и пользы является основным критическим процессом фармаконадзора и проводится как на постоянной основе (получение спонтанных сообщений, анализ данных литературы и т.д.), так и периодически (в виде ПООБ или РООБ, соответственно этапу применения лекарства).* *В пострегистрационном периоде применения ЛП основными источниками информации для оценки соотношения риска и пользы являются:* *- данные спонтанного репортирования;* *- данные медицинской литературы;* *- данные, полученные в ходе активных методов мониторинга;* *- сигналы по безопасности, находящиеся на рассмотрении у держателя РУ;* *- информация от партнеров по маркетингу или дистрибьюции.* *На этапе клинического исследования основными считаются:* *- продолжающиеся клинические исследования;* *- завершенные клинические исследования;* *- терапевтическое применение исследуемого ЛП, если оно имеет место;* *- обсервационные или эпидемиологические исследования;* *- доклинические исследования;* *- клинические исследования, выполняемые партнерами держателя РУ по разработке или размещению на рынке.* *При оценке пользы компания - держатель РУ должна собрать и проанализировать как важную базисную информацию по эффективности (данные клинических исследований), так и новую выявленную информацию. После этого данные обобщаются, рассматривается их характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, возможность использования для пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта и при необходимости другие, например индивидуальные (встречаемые только у некоторых групп пациентов), элементы пользы.* *При оценке рисков собирается, обобщается и анализируется известная ранее и новая информация о рисках, им дается характеристика, и оценивается, насколько были эффективны меры их минимизации (если они использовались).* *Для каждого риска определяются его следующие характеристики: клиническая значимость, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, определяется характер токсичности (если применимо), влияние на пациента (качество жизни). Если это необходимо, изучают и аспекты развития рисков, связанные с применением лекарства по неодобренным показаниям, злоупотреблением, медицинскими ошибками.* *Выделяют качественные, частично количественные и количественные методики оценки соотношения "польза-риск". К качественным относят прежде всего т.н. структурные методики, или frameworks. Их смысл заключается в четком следовании этапам определенного пошагового руководства (алгоритма). При этом структурные методики являются достаточно общими и не оперируют статистическими индексами и показателями. Главный недостаток такого подхода - невозможность или крайняя затруднительность сравнения разных методов лечения. Несмотря на это, именно структурные подходы в настоящее время являются наиболее часто используемыми методами оценки риска и пользы.* *Если в такой пошаговый алгоритм интегрируются статистические методы, которые оперируют числовыми данными, то их называют количественными методами оценки соотношения рисков и пользы. Например, допустимо использование искусственно предложенных пороговых или компромиссных индексов, когда смысл соотношения сводится к вычислению определенного значения (если вычисляемый показатель выше единицы или нуля, преобладает польза, если ниже - преобладает риск). Также используются показатели, привычные для специалистов по фармакоэкономике, такие как QALY и др.* *В последнее время предложены более сложные методы расчета, требующие специальной статистической подготовки персонала и программного обеспечения (оценочные - Estimation Techniques и методики определения полезности/выгодности - Utility Survey Techniques). Для них характерна намного более сложная техника расчета, т.к. вводится понятие математической модели. Эти методы сочетают в себе анализ не только ранее имеющихся доказательств и полученных новых данных, но и различных допущений. При этом они позволяют использовать данные разных типов и работать с большим объемом данных.* *В настоящий момент Правила НПФ не ограничивают держателей РУ в выборе метода оценки соотношения рисков и пользы.* ## Глава 4. ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ### Введение *Пострегистрационное клиническое исследование - это проводимое производителем клиническое исследование ЛП для медицинского применения, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного ЛП, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.* *Если целями пострегистрационных исследований является дополнительная оценка безопасности и действенности (efficacy) ЛП в рамках зарегистрированных медицинских показаний, в том числе у особых групп пациентов (например, с определенными коморбидными заболеваниями или состояниями), то такие исследования являются клиническими исследованиями IV фазы.* *Если целью пострегистрационных исследований является расширение показаний к применению данного ЛП, то такие исследования могут классифицироваться как и III, и II фаза, а в некоторых случаях - даже I фаза.* *Различие между III и IV фазой клинических исследований не всегда очевидно. Кроме того, тяжелые пациенты (например, страдающие СПИДом или злокачественными новообразованиями), при наличии положительного ответа на лечение экспериментальным препаратом, иногда могут получить доступ к препарату еще до его регистрации. Новые препараты для лечения угрожающих жизни заболеваний также могут регистрироваться по ускоренной процедуре регистрации, в которой разрешение на применение выдается на основании ограниченного количества данных при условии получения в дальнейшем дополнительной информации в рандомизированных контролируемых испытаниях. Эти последующие исследования, хотя и проводятся после регистрации нового препарата, фактически являются исследованиями III фазы.* ### Цели пострегистрационных клинических исследований *Пострегистрационные клинические исследования (исследования IV фазы) предназначены для расширения знаний о действенности/эффективности ЛП и подтверждения его безопасности при применении после регистрации в более широкой популяции больных, получающих данное лечение.* *Пострегистрационные исследования эффективности (ПРИЭ). Эффективность лекарственного препарата устанавливается во II - III фазах испытаний с участием ограниченного количества пациентов, которые к тому же отбираются с учетом многочисленных критериев включения и невключения (возраст, тяжесть, коморбидные заболевания и сопутствующая терапия и т.д.). После поступления препарата в продажу его эффективность в более крупной популяции остается неизвестной, так как результаты II - III фазы можно экстраполировать на популяцию только используя аналогичные критерии включения и невключения.* *Клинические исследования IV фазы включают более широкую группу пациентов, лучше отражающую реальности клинической практики. Особый случай - это пожилые больные, которых обычно исключают из III фазы клинических исследований, но которые потребляют примерно 25% всех лекарств.* *ПРИЭ требуются также, когда на момент получения РУ обнаруживаются проблемы, касающиеся определенных аспектов эффективности, и эти проблемы можно решить только после выхода ЛП или когда после получения РУ, на основании представлений о болезни или методов терапии в клинике, возникнет необходимость в существенном пересмотре предыдущих оценок эффективности.* *Однако ПРИЭ не должны быть причиной досрочного получения РУ. Они не могут использоваться для снижения первоначального уровня доказательности, требуемого для получения РУ.* *Другой целью IV фазы является изучение относительной значимости новых препаратов по сравнению с уже имеющимися, высокоэффективными и сопоставимыми с исследуемым препаратом по механизму действия, фармакокинетике, фармакодинамике. Как указано в табл. 10, роль I - III фаз испытаний заключается в подтверждении биологического действия и клинической активности препарата, поэтому он может сравниваться в ряде случаев с плацебо (если такой дизайн допустим по этическим соображениям). В рамках же клинических исследований IV фазы с изучаемым препаратом сравниваются и другие альтернативные средства лечения рассматриваемого заболевания, а также возможные комбинированные схемы лечения.* *Таблица 10* *Основные задачи разных фаз исследований* | ФАЗА I | Фармакокинетика и фармакодинамика. Безопасность ЛС | | --- | --- | | ФАЗА II | Установление терапевтической эффективности. Подбор дозы | | ФАЗА III | Подтверждение терапевтической эффективности и безопасности | | ФАЗА IV | Терапевтическое применение в реальных условиях | *Третьей целью IV фазы является проверка предположений и вопросов, которые не могут быть изучены до регистрации препарата из-за малого количества пациентов и ограниченного времени до подачи заявки на регистрацию. К таким вопросам относятся:* *- долгосрочное благоприятное или неблагоприятное действие;* *- влияние на дополнительные показатели;* *- оптимизация способа применения;* *- комбинация с другими препаратами;* *- применение препарата у особых групп пациентов - с коморбидными заболеваниями, у пожилых пациентов;* *- влияние сопутствующего лечения или поддерживающей терапии;* *- подтверждение "суррогатных" конечных точек, на которых основывалась первоначальная оценка эффективности;* *- получение дополнительных данных по эффективности, чтобы прояснить неоднозначные результаты, если лекарственные препараты применялись в сочетании с другими лекарственными препаратами;* *- уточнение неоднозначных результатов, касающиеся эффективности ЛП в определенных подгруппах пациентов, которые невозможно было уточнить до получения РУ;* *- изменение в представлении о стандартной медицинской помощи при заболевании или о фармакологических характеристиках ЛП;* *- возможная низкая эффективность в течение длительного времени, что вызывает сомнения относительно сохранения положительного соотношения "польза-риск" для ЛП;* *- существенное влияние применения ЛП в условиях реальной жизни на его преимущества, продемонстрированные в клинических исследованиях более ранних фаз;* *- нецелесообразность проведения в клинических исследованиях изучения профилактической эффективности в некоторых случаях, например для вакцин;* *- новые практические или объективные научные факторы, которые могут служить основанием для возможного существенного пересмотра предыдущих оценок эффективности.* *Отдельные специалисты считают, что самой важной целью IV фазы является внедрение нового препарата в повседневную клиническую практику. Часто в основе этого лежит чисто коммерческая задача. Действительно, некоторые лекарственные препараты могут недостаточно широко применяться, если врачи не убеждены в их преимуществах. Так, ряд крупных исследований хорошо известных препаратов были проведены с единственной целью - убедить скептически настроенных врачей применять их.* *Ярким примером таких исследований является крупномасштабное исследование применения стрептокиназы и аспирина при остром инфаркте миокарда, которое было проведено после того, как данные о благоприятном эффекте стрептокиназы были получены в метаанализе нескольких ранее проведенных исследований. Несмотря на имеющиеся данные, стрептокиназа рутинно не применялась, и некоторые эксперты даже считали ее опасной. Такая ситуация встречается нередко, так же как и противоположная ситуация, когда клинические эксперты продолжают рекомендовать неэффективный или потенциально опасный препарат.* *Пострегистрационные исследования безопасности (ПРИБ). I - III фазы клинических исследований дают неполные данные по профилю безопасности препарата. Частые или ожидаемые НР в них хорошо документируются, а редкие, очень редкие или непредвиденные нежелательные реакции могут быть выявлены только при лечении большого количества пациентов.* *Простое биноминальное распределение гласит, что если N больных получили лечение и какой-либо НР не обнаружено, то частота этой НР меньше 3/N с вероятностью 95%. Поэтому для исключения с разумной достоверностью того, что какая-то НР происходит с частотой 1/1 000, лечение должны получить 3 000 больных. К моменту регистрации нового препарата даже такое количество больных может не набираться. Исключение же еще более редких НР до регистрации невозможно.* *Клинические исследования IV фазы предоставляют существенно лучшие условия для изучения безопасности нового ЛП. Такие исследования дают более точные данные о безопасности, чем любой метод регистрации спонтанных сообщений о НР (сигналы, описания клинических случаев, скрининг литературы и т.д.), поскольку они имеют соответствующий контроль и тщательно мониторируются. В частности, при расчете истинной частоты той или иной НР лекарства числитель (количество больных, получивших лечение) бывает точно известен в проспективном исследовании, но неизвестен или приблизительно известен в других ситуациях (например, если аппроксимируется количество реализованных доз препарата).* *Более подробно ПРИБ рассмотрены в [главе 5](#p101489).* ### Схема исследования *Рандомизация. Самым важным аспектом клинических исследований IV фазы является то, что они должны проводиться по строгим принципам статистического анализа. Это не означает автоматически, что они должны быть рандомизированными, но вопрос о рандомизации следует серьезно рассмотреть во всех случаях, когда она этически оправдана. Публикация их результатов может оказать существенное влияние на медицинскую практику. Наоборот, нерандомизированные исследования, даже очень сложные, редко дают надежный ответ. Тем не менее на практике проводится большое количество нерандомизированных клинических исследований IV фазы для того, чтобы не повлиять на выбор врача при назначении терапии. Иногда пострегистрационные исследования организуются с единственной целью - дать возможность врачам получить опыт применения препарата. Это - маркетинговые исследования, то есть направленные на получение информации о рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке.* *Примечание. Маркетинговая цель не должна использоваться при проведении пострегистрационных исследований IV фазы.* *Необходимо четко различать исследования, направленные в основном на оценку эффективности, и исследования, направленные исключительно на контроль безопасности. Рандомизация может проводиться при обоих типах исследований, но в последнем случае ее роль несколько меньше.* *Клинические исследования IV фазы могут быть представлены обычными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), прагматическими РКИ или большими упрощенными рандомизированными испытаниями (БУРИ). Прагматические РКИ, как и обычные РКИ, характеризуются сравнительно небольшой (не эпидемиологической) выборкой в несколько сотен пациентов, но вместо действенности предпринимается попытка оценить эффективность. Для этого условия терапии в прагматических РКИ приближаются к реальной практике (например, отсутствует требование обязательной приверженности лечению). БУРИ относятся к фармакоэпидемиологическим дизайнам и характеризуются огромными выборками (десятки и сотни тысяч пациентов).* *Большое количество субъектов. Одной из целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата, применяемого в реальной клинической практике. Это означает, что количество субъектов таких исследований должно быть достаточно большим, чтобы дать ответы на интересующие вопросы с разумной определенностью. В действительности эффективность новых препаратов в клинических исследованиях IV фазы может быть ниже, чем в III фазе, из-за того, что в IV фазе могут участвовать больные, менее чувствительные к препарату, условия лечения больных могут контролироваться менее строго, могут участвовать менее опытные исследователи и т.д. Объем выборки в клинических исследованиях IV фазы должен учитывать все эти аспекты.* *Зачастую необходимое количество больных для ответа на поставленный вопрос трудно найти в одной стране с имеющимся количеством исследователей или с имеющимся бюджетом исследования. Такая ситуация может потребовать упрощения некоторых аспектов исследования, но она никогда не должна быть причиной выбора неоптимальной схемы исследования.* *Примечание. Небольшое качественное исследование лучше, чем большое некачественное.* *Для объединения результатов нескольких исследований, каждое из которых по отдельности слишком мало для получения ответа на интересующий вопрос, может проводиться метаанализ. Иногда крупномасштабное исследование трудно провести по практическим (а не по научным) соображениям; в этом случае лучше всего будет провести несколько мелких исследований того же вопроса и запланировать метаанализ получаемых результатов.* *Широкие критерии включения. Одной из основных целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата в широкой популяции пациентов. Это означает, что критерии включения больных в такие исследования более свободные, чем в III фазе. Как правило, строгие критерии пригодны для клинических исследований III фазы, а широкие критерии - для IV фазы. Из клинических исследований IV фазы не следует исключать никаких пациентов, кроме случаев появления проблем с безопасностью препарата, случаев неэффективности или недостаточной эффективности препарата или при наличии цели отбора определенной субпопуляции пациентов.* *Так, из критериев включения необходимо указать наличие конкретного заболевания, основные особенности его течения, которые прицельно изучаются в данном исследовании (например, длительность и тяжесть заболевания, степень проявления симптоматики, наличие определенной сопутствующей патологии), из критериев невключения - указать наиболее опасные заболевания, наличие которых может существенно повлиять на оценку данных (например, наличие тяжелых онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекции), а также перечислить заболевания, требующие приема препаратов, несовместимых с исследуемыми продуктами.* *Активный контроль и исследования эквивалентности. При проведении исследований новые препараты необходимо сравнивать с имеющимися на рынке для лечения данного заболевания, если другие средства лечения уже существуют. Однако задача заключается далеко не всегда в том, чтобы показать, что препарат превосходит препарат сравнения, а в том, чтобы доказать, что новое лечение не хуже имеющегося. Поэтому большое значение имеют клинические исследования IV фазы с активным контролем.* *Когда в исследованиях используется активный контроль, иногда можно доказать, что новый препарат сопоставим по эффективности с лекарственным препаратом с ранее доказанной эффективностью, и в этом случае исследования называются исследованиями эквивалентности (или эквивалентности с активным контролем). В действительности же большинство таких исследований являются исследованиями не меньшей эффективности (non-inferiority study), поскольку в них обосновывается не меньшая по сравнению с контролем эффективность нового ЛП на заранее установленную величину, называемую границей. Исследования эквивалентности и не меньшей эффективности являются рутинной практикой оценки воспроизведенных лекарственных средств (генериков). Но такие исследования возможны и при сравнении нового препарата со стандартной терапией, когда различий в эффекте не ожидается, но новый препарат может иметь лучшие показатели безопасности, быть более практичным в применении или более дешевым и поэтому может заменить стандартные препараты в повседневной клинической практике. Однако такие исследования следует проводить с осторожностью, так как такая сопоставимость подтверждает эффективность исследуемого ЛП, только если активный контроль эффективен в условиях исследования, иначе можно подтвердить сопоставимость двух неэффективных сравниваемых лекарственных препаратов.* ## Глава 5. ПОСТРЕГИСТРАЦИОННАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ### Введение *Оценка безопасности является одной из приоритетных задач фармакоэпидемиологии, так как только эпидемиологические дизайны позволяют выявлять редкие и очень редкие нежелательные реакции. Большинство используемых дизайнов относятся к наблюдательным, или неинтервенционным, исследованиям.* *Неинтервенционные, или наблюдательные, исследования (НИИ, Non-Interventional Studies (NIS)), или "исследования без вмешательства", - это исследования, в которых исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.* *Главное преимущество НИИ - относительная простота проведения и низкие затраты. Основной недостаток обусловлен тем, что в исследуемых группах, помимо различий в самом лечении, могут существовать и другие систематические различия, которые могут привести к ошибочным выводам.* ### Виды исследований безопасности *Большинство видов НИИ, проводимых фармацевтическими компаниями, относятся к пострегистрационному надзору - рутинному сбору и анализу данных, накапливаемых в процессе использования ЛП. Пострегистрационные исследования безопасности - это проактивный вид исследований, которые проводятся при наличии рисков, связанных с безопасностью зарегистрированного ЛП. Для пострегистрационного надзора характерна в первую очередь работа с регистрами. Для пострегистрационных исследований безопасности - реализация исследований в рамках стандартных фармакоэпидемиологических дизайнов: когортные исследования, исследования "случай-контроль" и другие.* *Объектами НИИ могут быть не только лекарственные препараты, но и заболевания как таковые, также этот вид исследований может основываться на изучении субъектов - групп населения, пациентов.* *Пострегистрационный надзор (ПРН, Post-Marketing Surveillance Studies (PMS)), - это исследование, при котором лекарственный препарат назначается в рамках рутинной практики в полном соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению, назначение пациенту того или иного вида лечения никак не связано с требованиями Протокола исследования и четко отделено от решения включить данного пациента в исследование. Никаких дополнительных, не предусмотренных обычной практикой ведения пациентов с данной патологией диагностических и иных процедур не назначается. Для обработки полученных данных используются эпидемиологические методы анализа.* *В ПРН собираются реальные данные популяции, часть которой не участвовала и не могла участвовать в РКИ в связи с наличием различных отягощающих факторов (сопутствующая патология, пожилой и старческий возраст, недееспособность и т.д.). Эти исследования подходят для получения дальнейшей информации о прогнозе, ожидаемой продолжительности жизни, приверженности пациентов лечению (что особенно важно при длительных и повторных курсах лечения), выявления нежелательных реакций на ЛП, в том числе редких, определения соотношения "польза-риск" в реальных клинических условиях.* *При проведении ПРН выполняется:* *1) сбор информации:* *а) о безопасности,* *б) эффективности ЛП;* *2) изучение:* *в) лекарственного взаимодействия с другими препаратами;* *г) влияния препарата на лабораторные показатели;* *д) применения препарата:* *- в разных возрастных группах,* *- группах с разными коморбидными заболеваниями;* *е) приверженности пациентов к лечению данным препаратом/группой препаратов;* *ж) отдаленных исходов изучаемого заболевания при применении схемы лечения с использованием данного препарата/группы препаратов.* *Пострегистрационные исследования безопасности (ПРИБ, postauthorization safety study (PASS)) - это исследования, имеющие отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведенные с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности ЛП или оценки эффективности мер по управлению рисками.* *ПРИБ лекарства может инициироваться, контролироваться или финансироваться держателем РУ добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным государственным органом как условие выдачи РУ или после его выдачи, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования.* *В ЕАЭС проведение ПРИБ может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность в отношении профиля безопасности зарегистрированного ЛП. Данное требование регулирующего органа должно быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности, должно быть зафиксировано в письменном виде и включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование может также включать рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн, условия, воздействие, исходы, целевая популяция).* *ПРИБ может быть реализовано не только как наблюдательное (неинтервенционное) исследование, но, при желании, и как интервенционное исследование.* *Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться все требования, предусмотренные ICH GCP, и применимые локальные законодательные нормы, регулирующие организацию и проведение клинических исследований IV фазы.* *Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению ЛП на рынке.* *Задачи ПРИБ могут включать:* *- количественную оценку потенциальных или идентифицированных рисков;* *- изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарства;* *- оценку рисков лекарства, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на предрегистрационном этапе;* *- оценку риска, связанного с длительным применением лекарства;* *- подтверждение отсутствия рисков лекарств;* *- оценку стандартной клинической практики назначения лекарств с получением дополнительных сведений о безопасности медицинской продукции;* *- оценку эффективности мер по минимизации риска.* *Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу. В целях выполнения держателем РУ своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть задействовано в рассмотрении и утверждении протоколов исследований. Содержательные элементы протокола описаны в табл. 11.* *Таблица 11* *Разделы и содержание Протокола пострегистрационного* *исследования безопасности* | Раздел | Содержание | | --- | --- | | Наименование исследования | Информативное наименование, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый ЛП или группу исследуемых лекарственных препаратов, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции | | Держатель РУ | Наименование и адрес держателя РУ | | Ответственные стороны | Имена, должности, квалификации, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей - координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование | | Перечень учреждений | Перечень всех вовлеченных в исследование учреждений и исследователей должен быть доступен по запросу уполномоченных органов | | Краткое описание | Отдельное резюме (синопсис) протокола исследования, включающее следующие подразделы:
- наименование исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола;
- обоснование и предпосылки проведения;
- цель и задачи исследования;
- дизайн исследования;
- исследуемая популяция;
- мониторируемые показатели;
- источники данных;
- размер исследования (объем выборки);
- анализ данных;
- основные этапы | | Изменения и обновления | Внесение любого существенного изменения и обновления в протокол после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение | | Основные этапы | Данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования:
- начало сбора данных;
- окончание сбора данных;
- отчеты о ходе выполнения исследования;
- промежуточные отчеты о результатах исследования, если это применимо;
- итоговый отчет о результатах исследования;
- любые другие важные данные по исследованию | | Обоснование и предпосылки проведения | Описание:
- проблемы по безопасности;
- профиль безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования;
- критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование | | Цели исследования | Любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые должны быть получены в результате проведения исследования | | Задача исследования | Каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации | | Методы исследования | Дизайн исследования и обоснование его выбора.
Условия (популяция исследования, период, критерии выборки).
Переменные (исходы, воздействия, измеряемые факторы риска, в т.ч.: факторы, искажающие результаты; факторы, модифицирующие эффект).
Источники данных.
Объем выборки с обоснованием.
Управление данными с описанием программного и аппаратного обеспечения.
Анализ данных, включая описание методов, используемых для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, любые статистические процедуры.
Контроль качества с описанием механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных.
Ограничения методов исследования.
Защита субъектов исследования.
Управление данными и представление информации о НЯ и НР.
Планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации.
Ссылки | *Внесение изменений и обновлений в протокол исследования должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений.* *Примечание. Если внесение изменений в протокол привело к тому, что ПРИБ было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики.* *Регистры (Registers) - это совокупность данных по пациентам, характеризующимся каким-либо одинаковым признаком (признаками). Данный признак может представлять собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр).* *Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого ЛП/группы препаратов/схемы лечения.* *Задачами такого регистра может быть сбор данных о НР, в том числе с применением стандартизированных опросников пациентов, изучение отдаленных исходов лечения, периодов ремиссии, ответа на проводимую терапию и др. Регистры могут быть очень полезными для выявления сигнала о НР, особенно для редких НР.* *Целью лекарственных регистров обычно является изучение отдаленных результатов применения препарата в отношении его эффективности и безопасности в реальной клинической практике.* *Оценка клинической эффективности. Имеются большие различия между действенностью в клинических исследованиях и эффективностью терапии в реальной клинической практике. Регистры могут служить таким источником данных по клинической эффективности ЛП в рутинной практике.* *Исследования с выявлением действенности обычно проводят специалисты в какой-то конкретной медицинской области (врачи-исследователи) с использованием современного оборудования в специализированных центрах на пациентах, наблюдающихся в данных учреждениях. Эти исследования имеют строгий протокол, который разработан специалистами (проектный менеджер) в области проведения клинических исследований. Для изучения действенности производится высокоселективный отбор участников для исключения лиц, потенциально не реагирующих на исследуемую терапию, а также для уменьшения числа возможных нежелательных реакций. Как правило, действенность получают под контролем контрактных исследовательских организаций или медицинских отделов фармацевтических компаний. Важно, что вся полученная информация собирается по требованиям регулятора, который в будущем и будет регистрировать лекарственный препарат.* *В свою очередь, исследования по эффективности отражают ту медицинскую помощь, которая может быть предоставлена разнородным группам населения, проживающим на данной территории. При установлении эффективности отбор пациентов для исследования должен отражать гетерогенность популяции: информацию о проживающих в данном регионе, их сопутствующих заболеваниях, приверженности лечению и параллельном использовании других медицинских технологий.* *Действенность характеризует внутреннюю валидность эксперимента, то есть насколько полно исследование решает поставленные перед ним задачи, а эффективность - внутреннюю и внешнюю (в большей степени) валидность, иначе - применимость результатов эксперимента к повседневной практике и возможность их обобщения. Внутренняя валидность результатов зависит от исследователя и от самого исследуемого явления.* *Уровень внешней валидности может быть различным под воздействием таких факторов, как возраст, генетический фон, пол, расовая принадлежность, состояние национальной системы здравоохранения, отношения между врачом и пациентом и т.д.* *Данные типы исследований отличаются также по продолжительности. Оценка действенности ЛС необходима, чтобы узнать, достигается ли желательный эффект в отсутствие НЯ в специально подобранных условиях. По данным параметрам необходимо заключение в короткие сроки для решения вопроса о возможности выхода данного средства на рынок. Анализ эффективности, в свою очередь, соответствует минимально возможным срокам лечения для возможности оценки его итогов.* *Для определения даже небольших, но клинически значимых эффектов, связанных с изучаемым вмешательством, проводят многоцентровые исследования, связанные с понятием "действенность". В то же время для установления клинически значимых различий между вариантами лечения необходимо проведение прицельных, небольших по количеству участников исследований, что относится к термину "действенность".* *Приверженность пациентов лечению позволяет оценить только исследование по эффективности вмешательства, так как изучение его действенности предполагает исключение факторов, способных исказить результат лечения, а также пациентов, отклонившихся от принятого протокола исследования.* *Примечание. Основной критерий методологического различия между действенностью и эффективностью - рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования.* *Пострегистрационная оценка безопасности. Лекарственные регистры представляют собой активную систему наблюдения за частотой развития НР у большой популяции пациентов. Оценка безопасности терапии в ходе продолжительных обсервационных исследований, фиксирующихся в регистре пациентов, является более показательной, чем оценка в ходе РКИ.* *Регистр заболеваний, на основе которого можно проанализировать и сравнить отдаленные результаты эффективности и безопасности лечения пациентов разными лекарственными препаратами, а также различных лекарственных схем, является более предпочтительным и значительно более объективным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом.* *Полученные в ходе анализа данные регистров могут значительно расширить сведения о частоте НР, эффективности доз и показаниях к применению, позволяют усилить контроль над безопасностью терапии и выявить наиболее эффективные методы лечения.* ### Регулирование исследований безопасности *Рост количества неинтервенционных исследований (НИИ) с вовлечением большого количества пациентов и числа врачей-наблюдателей стимулировал разработку регулирующих норм, в том числе этических принципов организации и проведения НИИ. Также привлечению внимания к регулированию НИИ способствует их кажущееся сходство с маркетинговыми исследованиями, так как их проведение способствует повышению известности препарата у врачей, накоплению ими опыта применения, лояльности врачей к компании - организатору исследования за счет партнерских, договорных отношений, использованию положительных результатов таких исследований в публикациях для дальнейшего продвижения препарата. Именно поэтому некоторые специалисты высказывают сомнения в их добросовестности. Для разграничения научных неинтервенционных и маркетинговых исследований, нацеленных на стимулирование продаж лекарственных препаратов, предусмотрена регламентация НИИ по четким критериям качества и этичности.* *Специальные нормы по организации и проведению НИИ лекарственных препаратов сформулированы в ряде законов, стандартов, правил и кодексов.* *Федеральный закон N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", вступивший в силу 01.09.2010 (с редакцией, действующей с 1 января 2017 г.), дает определение пострегистрационного клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения - это клиническое исследование ЛП для медицинского применения, проводимое производителем ЛП, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного ЛП, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.* *Национальный стандарт "Надлежащая клиническая практика" (ГОСТ Р 52379-2005) не содержит специальных требований к неинтервенционным пострегистрационным исследованиям лекарственных препаратов.* *Правила надлежащей клинической практики государств - членов ЕАЭС (GCP) содержат определение неинтервенционного исследования - исследование/испытание, которое соответствует следующим требованиям:* *- ЛП назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;* *- решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение ЛП четко отделено от решения о включении пациента в исследование;* *- к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.* *Правила надлежащей практики фармаконадзора государств - членов ЕАЭС (НПФ) содержат аналогичное определение неинтервенционного исследования - исследование, которое соответствует следующим условиям:* *- ЛП назначается в соответствии с общей характеристикой ЛП;* *- решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но следует рутинной клинической практике, и назначение ЛП четко отделено от решения о включении пациента в исследование;* *- к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы.* *В Правилах НПФ ЕАЭС также дано определение пострегистрационного исследования безопасности, особенности регулирования и проведения которого подробно описаны в разд. 10 данных Правил.* *Инициация ПРИБ. Для добровольно инициированных ПРИБ держателю РУ рекомендуется передать Протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченный орган государства, на территории которого планируется его проведение.* *Для ПРИБ, инициированных держателем РУ в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным государственным органом, держатель РУ должен обеспечить представление информации об исследовании, включая Протокол исследования, в уполномоченный орган государства, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до начала сбора данных.* *Проведение ПРИБ может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность (обоснованное экспертное мнение относительно отсутствия важных данных, характеризующих профиль безопасности ЛП, получение которых требует выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки риска (рисков) при помощи рутинных методов фармаконадзора) в отношении профиля безопасности зарегистрированного ЛП.* *Данное требование уполномоченного органа должно:* *- быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности;* *- быть зафиксировано в письменном виде;* *- включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования.* *Требование может также включать в себя рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция).* *В число рекомендуемых методов могут входить:* *- методы активного мониторинга (например, мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры);* *- сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (например, когортное исследование (мониторинг), исследование "случай-контроль", исследование серии случаев и иные);* *- клинические исследования;* *- исследования потребления лекарственных средств (drug utilization research, DUR);* *- фармакоэпидемиологические исследования.* *После получения решения уполномоченных органов о назначении проведения неинтервенционного ПРИБ держатель РУ разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченный орган на рассмотрение.* *В течение 60 календарных дней от даты представления проекта протокола уполномоченный орган составляет ответ в виде:* *- утверждения проекта протокола исследования;* *- рекомендаций по внесению изменений в протокол исследования;* *- отказа в согласовании протокола исследования;* *- уведомления держателя РУ, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под требования Правил надлежащей клинической практики и соответствующих локальных законодательных требований.* *Отказ должен включать подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев, если:* *- есть основания полагать, что проведение исследования способствует маркетинговому продвижению ЛП;* *- план исследования не позволяет выполнить задачи исследования.* *Примечание. Исследование может быть начато только после письменного утверждения протокола уполномоченным государственным органом.* *После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган до их введения. Уполномоченный орган в течение 60 календарных дней после подачи изменений к протоколу исследования должен выполнить оценку этих изменений и сообщить держателю РУ об их утверждении или отклонении.* *Держатель РУ несет ответственность за обеспечение соответствия критериям неинтервенционного исследования. Держатель РУ в отношении ПРИБ должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения его аудита, проверки и верификации.* *Данные, значимые для оценки соотношения "польза-риск" ЛП. Держатель РУ выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение "польза-риск" соответствующего ЛП. Любая новая информация, которая может повлиять на оценку соотношения "польза-риск" ЛП, незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый ЛП. Данные, которые могут оказать влияние на оценку соотношения "польза-риск" ЛП, могут включать в себя данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях, или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.* *Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению. Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности должна представляться в срочном порядке в уполномоченные органы в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (GCP ЕАЭС). Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем РУ, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых НР должны выполняться в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме должны быть изложены в протоколе исследования.* *Промежуточная отчетность. Уполномоченный государственный орган может запросить представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств - членов ЕАЭС. Запросы на представление промежуточных отчетов могут быть сделаны до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса может быть информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также важная информация по безопасности ЛП.* *Время представления промежуточных отчетов должно быть согласовано с уполномоченными органами и указано в протоколе исследования. Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо).* *Содержание промежуточного отчета должно следовать логической последовательности и должно включать в себя все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования. После рассмотрения отчета государственным уполномоченным органом может быть запрошена дополнительная информация.* *Окончательный отчет исследования для ПРИБ, инициированных держателем РУ в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного государственного органа. Если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель РУ должен в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных представить окончательный отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченные органы государств, на территории которых проводилось исследование.* *Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем РУ, также рекомендуется передать окончательный отчет об исследовании уполномоченным органам государств, на территории которых зарегистрирован ЛП.* *В случае остановки исследования подается окончательный отчет с объяснением причины остановки исследования.* *Окончательный отчет ПРИБ должен включать в себя следующие разделы и информацию, перечисленные в табл. 12.* *Таблица 12* *Окончательный отчет ПРИБ*
РазделыСодержание
НаименованиеНаименование, включающее в себя общеупотребительную терминологию и указывающее дизайн исследования, подзаголовки с датой окончательного отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета
Краткое содержание (резюме)Обобщенная информация о методах и результатах исследования, представленная в следующем формате:
- наименование с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору;
- ключевые слова (не более 5);
- обоснование и предпосылки;
- цель и задачи исследования;
- план исследования;
- условия;
- пациенты и объем выборки;
- переменные и источники данных;
- результаты;
- обсуждение (включая (если применимо) оценку влияния результатов исследования на соотношение "польза-риск" ЛП);
- имя и сведения по главному исследователю
Держатель РУНаименование держателя РУ и его адрес
ИсследователиИмена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченных в исследование организаций и мест выполнения исследования
Контрольные точкиЗапланированные и фактические даты:
- начала сбора данных, окончания сбора данных;
- отчетности, запрошенной уполномоченным органом;
- любые иные важные контрольные точки
Обоснование и предпосылки проведения исследованияОписание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности
Цель и задачи исследованияЦель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, в соответствии с протоколом
Изменения и обновленияПеречень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний
Методы исследованияДизайн исследования с обоснованием
Места, даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных
Целевая популяция, критерии включения пациентов в исследование, количество и причины исключения
Все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения
Подробное описание методов оценки и измерения (если применимо), а также сопоставимость методов оценки (при наличии более 1 метода)
Описание предпринятых действий или мер по обращению с потенциальными источниками ошибок
Объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки
Преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных
Статистические методы
Все изменения плана статистического анализа данных, предусмотренного протоколом, с обоснованием изменений
Механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных
РезультатыПредставление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа со следующими подразделами:
а) количество пациентов на каждом этапе исследования;
б) характеристики участников исследования, информация о воздействии и потенциальных искажающих факторах;
в) количество участников по категориям основных результатов;
г) другие виды анализа;
д) НЯ и НР
Обсуждениеа) ключевые результаты;
б) ограничения;
в) интерпретация;
г) обобщаемость
СсылкиЛитературные источники
Другая информацияЛюбая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее
*Уполномоченным органом выполняется рассмотрение окончательного отчета с последующим представлением держателю РУ результатов оценки отчета, которые могут включать в том числе дополнительные вопросы к держателю РУ. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение "польза-риск" ЛП уполномоченный орган должен определить необходимость рекомендаций по внесению изменений в статус регистрации ЛП, его применение либо определить необходимость применения иных надлежащих мер с целью обеспечения применения ЛП при превышении пользы над риском.* *Представление опубликованных результатов исследования в уполномоченные органы. Держателю РУ рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченные органы государств, на территории которых зарегистрирован ЛП, в течение 2 недель с даты приема публикации в издательстве.* *Держатели РУ и исследователи должны соблюдать законодательство государств, на территории которых проводится исследование, по защите личных данных пациентов. Держатель РУ должен обеспечить обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать. В то же время конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена.* *Правила надлежащей практики эпидемиологических исследований. Международным стандартом по надлежащей практике эпидемиологических исследований (НПЭ, Good Epidemiological Practice (GEP)) является руководство Международной эпидемиологической ассоциации (International Epidemiology Association, IEA) (актуальная версия от 24 апреля 2010 г.: ieaweb.org/good-epidemiological-practice-gep/).* *В документе излагаются основные этические принципы исследований с участием людей в качестве субъектов, особое внимание уделяется добровольному информированному согласию, роли независимых этических комитетов (НЭК), процедурам включения в них субъектов исследования. Следует отметить, что первым и самым главным этическим принципом надлежащей практики эпидемиологических исследований является принцип анонимности персональных медицинских данных субъектов исследования.* *Вторая часть документа формулирует нормы добросовестного исследования, требования к Протоколу, который должен отражать все детали эпидемиологического научного исследования, к документированию данных, статистической обработке данных, способам защиты информации, публикации полученных результатов.* *Правила GEP IEA относятся к любым эпидемиологическим исследованиям, в том числе и к неинтервенционным, в которых по определению для анализа данных используются эпидемиологические методы.* *Правила GEP IEA призваны обеспечить научную состоятельность результатов исследований и их этичность.* *Кодекс маркетинговой практики. В 2000-х годах ряд ассоциаций фарминдустрии ввели в свои этические кодексы маркетинговой практики дополнения по неинтервенционным исследованиям.* *Так, Кодекс продвижения лекарственных препаратов рецептурного отпуска и взаимодействия со специалистами здравоохранения (последняя версия от 6 июня 2014 года) Европейской федерации фармацевтических производителей и их ассоциаций (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations/EFPIA) содержит ст. 15, специально посвященную требованиям к организации и проведению неинтервенционных исследований (efpia.eu/media/24302/3a_efpia-hcp-code-2014.pdf), которая гласит:* *а) исследование проводится с научной целью;* *б) оно должно иметь программу (протокол, план) исследования, в которой, в частности, должны быть прописаны взаимодействие со специалистами здравоохранения и/или организациями, в которых проводится исследование, и компанией - организатором исследования и вид работ, являющихся основанием для оплаты;* *в) вознаграждение за работы должно быть разумным и соответствовать рыночной конъюнктуре;* *г) в странах, где НЭК подготовлены для рассмотрения таких исследований, протокол исследования должен быть представлен в НЭК на экспертизу;* *д) следует уважать национальные законы, нормативные акты и правила обращения с персональными данными, включая их сбор и обработку;* *е) исследование не должно стимулировать рекомендации, назначение, продажу лекарственного средства;* *ж) протокол исследования должен быть одобрен научным отделом компании, который должен контролировать проведение исследования;* *з) результаты исследования должны быть проанализированы, резюме должно быть опубликовано в пределах разумного промежутка времени, окончательный отчет должны получить все врачи-наблюдатели, участвовавшие в программе. Если результаты исследования важны для оценки показателей "польза-риск", то Окончательный отчет должен быть немедленно направлен в соответствующий уполномоченный орган;* *и) медицинские представители могут быть вовлечены в процесс проведения неинтервенционного исследования только при условии наблюдения со стороны медицинского отдела. Их участие не должно быть связано с продвижением лекарственного средства.* *Данные критерии должны применяться ко всем НИИ, включая эпидемиологические, составление регистров, ретроспективные исследования.* *Следует отметить, что в ст. 15 Кодекса EFPIA сформулированы все основные положения, которыми фарминдустрия регламентирует проведение НИИ. В целом нормы Кодекса направлены:* *- на соблюдение основных этических принципов;* *- идентификацию неинтервенционных исследований в качестве научных проектов;* *- четкую дифференциацию с маркетинговыми программами;* *- недопущение конфликта интересов у врачей-исследователей.* *Кодекс надлежащей практики Ассоциации международных фармацевтических производителей (Association of International Pharmaceutical Manufacturers, AIPM) (www.aipm.org) в редакции от 6 декабря 2023 г. устанавливает минимальные требования, которым должны следовать 55 международных фармацевтических компаний - членов AIPM при осуществлении научно-исследовательской, образовательной, информационной, благотворительной и маркетинговой деятельности на территории РФ.* *В Кодексе надлежащей практики AIPM дается определение пострегистрационного наблюдательного (неинтервенционного) исследования - это пострегистрационное исследование фармацевтического продукта, проводимое в РФ его разработчиком или производителем, в том числе с привлечением КИО, в котором фармацевтический продукт и/или специфическая терапия назначается пациенту в рамках обычной клинической практики в соответствии с условиями регистрации соответствующего фармацевтического продукта в стране, решение о назначении фармацевтического продукта отделено от решения о включении пациента в исследование, пациентам не должны проводиться дополнительные диагностические или мониторинговые процедуры, выходящие за пределы обычной клинической практики лечения соответствующего заболевания.* *В разд. 5 "Исследования фармацевтических продуктов" гл. 5.1 посвящена пострегистрационным исследованиям.* *В частности, описывается, что пострегистрационные исследования:* *- должны иметь обоснование и научную цель(и), которые отражены в протоколе исследования;* *- организация и контроль их проведения осуществляется и находится в ответственности медицинского отдела или соответствующего медицинского функционального подразделения/работников фармкомпании;* *- выбор исследователей должен основываться исключительно на их профессиональной квалификации и клиническом опыте и не должен быть каким-либо образом связан с прошлыми, текущими или возможными будущими назначениями или рекомендациями фармацевтических продуктов компании;* *- полученные данные должны быть статистически обработаны и проанализированы;* *- при их проведении должны быть соблюдены законы, правила и требования в отношении конфиденциальности персональных данных (включая сбор и использование персональных данных);* *- протокол исследования должен быть одобрен в медицинском отделе либо ответственными медицинскими функциональными подразделениями/работниками, и Медицинский отдел (соответствующие медицинские функциональные подразделения/работники) должен координировать и контролировать ход таких исследований;* *- документация (протокол исследования, индивидуальная регистрационная карта, информационный листок пациента и др.) должна пройти обязательную этическую экспертизу;* *- в тех случаях, когда это допустимо, работники других отделов компании могут участвовать в решении только административных задач (в частности, в передаче документации от медицинского отдела в исследовательский центр/исследователям и обратно). Это участие должно осуществляться под контролем медицинского отдела, который должен обеспечить надлежащую подготовку сотрудников других отделов фармкомпании;* *- участие специалиста здравоохранения в пострегистрационном исследовании не должно быть побуждающим фактором к рекомендации/назначению, приобретению, продаже и использованию какого-либо конкретного фармацевтического продукта;* *- предоставляемое вознаграждение за исследование медицинским организациям должно быть разумным и отражать справедливую рыночную стоимость выполненной работы;* *- запрещено проводить пострегистрационные исследования под видом маркетинговых исследований. Если различия между маркетинговыми исследованиями и пострегистрационными исследованиями нечеткие, цели маркетинговых исследований подлежат проверке медицинскими специалистами фармкомпании.* ## Глава 6. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ### Введение *Для ответа на вопрос, какова вероятность развития нежелательных реакций лекарственных препаратов в большой популяции пациентов, а также для оценки ряда других параметров необходимо проводить так называемые фармакоэпидемиологические исследования.* *Фармакоэпидемиология (pharmacoepidemiology) - это наука, изучающая с помощью эпидемиологических методов эффективность, безопасность и особенности использования лекарственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и экономически приемлемому применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств.* *Изначально фармакоэпидемиология включала в себя любые виды клинических исследований, в том числе и РКИ. Из-за невероятно разросшейся и усложнившейся методологической базы в настоящий момент РКИ выведены за рамки фармакоэпидемиологии, и о них принято говорить как об отдельном виде клинических исследований, особенно если речь идет о предрегистрационном этапе клинических исследований. Теперь фармакоэпидемиология сосредоточена на пострегистрационном этапе изучения безопасности отдельных лекарственных препаратов (элементы фармаконадзора), являясь основной наукой по оценке терапевтических рисков и эффективности мер по их минимизации, а также поддержания деятельности по управлению рисками. Также фармакоэпидемиология является основной дисциплиной, которая изучает сравнительную эффективность (comparative effectiveness research) лекарственных препаратов, используя строгие методы для сравнения результатов двух или нескольких терапевтических альтернатив.* *Фармакоэпидемиологические исследования могут относиться как к неинтервенционным ("случай-контроль", когортные, кросс-секционные и др.), с применением по отношению к ним Правил надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований и соответствующих регулирующих требований, так и к интервенционным ("большие упрощенные рандомизированные испытания"), с применением по отношению к ним требований надлежащей клинической практики.* ### Цели фармакоэпидемиологических исследований *Основные цели фармакоэпидемиологических исследований - это:* *- оценка терапевтического риска и эффективности мер по минимизации риска, а также поддержание деятельности по управлению рисками;* *- изучение сравнительной эффективности терапевтических альтернатив.* ### Методология фармакоэпидемиологических исследований *По источнику получаемой информации фармакоэпидемиологические исследования лекарственных средств можно разделить на две основные категории: описательные и аналитические (табл. 13).* *Таблица 13* *Фармакоэпидемиологические исследования*
Описательные
НеинтервенционныеОписание случая.
Описание серии случаев.
Кросс-секционные.
Аналитические
НеинтервенционныеСлучай-контроль.
Когортные
"Экологические"
Интервенционные
Исследования "до-после".
Большие упрощенные рандомизированные испытания.
*Описательные (descriptive studies) - не используют контрольных групп и могут только генерировать гипотезы, но не проверять их. Применяются описания отдельных случаев, серии случаев, кросс-секционные (поперечные) исследования. Описательные исследования необходимы для описания структуры потребления лекарственных препаратов и определения проблем, требующих более пристального изучения.* *Описание случая (case report) представляет собой описание одного клинического случая, например сообщение о появлении у пациента тех или иных симптомов, чаще нежелательных, после приема лекарственных препаратов. Из всех эпидемиологических методов описание случая считается наименее достоверным, так как не позволяет установить наличие причинно-следственной связи между приемом ЛП и развившимся явлением в связи с невозможностью исключить влияние других факторов. Данный метод также не дает возможности определить частоту встречаемости явления в популяции. В то же время описание случая нередко становится источником новой, ранее неизвестной информации о лекарственном препарате, что является основой для формирования научных гипотез и предпосылкой для проведения дальнейших фармакоэпидемиологических исследований.* *Исследование серии случаев (case series) представляет собой сообщение о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших определенный ЛП. Подобные сообщения могут поступать из одного источника, либо возможно формирование серии случаев, поступающих из разных источников, на основании одинаковых исходов с последующим анализом характера проводимого лечения. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи какого-то явления с приемом ЛП, однако отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность этой причинно-следственной связи.* *Кросс-секционное, или поперечное, исследование (cross-sectional study) исследует распространенность заболевания (нежелательной реакции или иного признака, относящегося к здоровью) в определенной популяции в определенный момент времени. Например, распространенность нежелательной реакции в определенном регионе за текущий год. Так как в подобном исследовании не изучается временная последовательность событий, выводы о причинно-следственных связях отсутствуют.* *Аналитические (analytical studies) - включают два типа исследований: неинтервенционные ("случай-контроль", когортные) и интервенционные исследования (большие упрощенные рандомизированные испытания). Аналитические исследования сравнивают группу воздействия с контрольной и, как правило, планируются с целью проверки какой-либо гипотезы.* *Аналитические исследования ставят своей целью связать данные о потреблении лекарственных средств с социально значимыми показателями, такими как заболеваемость, смертность, а также безопасностью - развитием нежелательных реакций (определить соотношение "польза-риск"), результатами лечения - и качеством медицинской помощи с тем, чтобы определить, является ли лекарственная терапия рациональной.* *Исследования "случай-контроль" (case-control studies). Сравнивается группа пациентов с развившимся исходом (симптомом, заболеванием) с контрольной группой, не имеющей данного исхода, а затем оценивается частота приема лекарственного средства в каждой из групп. По времени сбора материала исследования "случай-контроль" являются ретроспективными. В контрольную группу отбираются пациенты, сходные с пациентами основной группы по всем характеристикам за исключением частоты применения интересующего лекарственного средства. Исследование "случай-контроль" позволяет оценить отношение шансов (odds ratio, OR) воздействия лекарственного средства. В связи с тем, что данные о приеме лекарственного средства собираются ретроспективно путем анализа медицинской документации и/или опроса пациентов, возникает проблема истинности информации о факте и деталях приема лекарственных средств. Кроме того, серьезной проблемой является отбор пациентов в контрольную группу, поскольку он может быть подвержен систематическим ошибкам. В то же время исследования "случай-контроль" позволяют одновременно исследовать несколько потенциальных причин развития изучаемого заболевания или явления, они особенно удобны для изучения редко встречающихся заболеваний и исходов с длительным латентным периодом, являются относительно недорогими и требуют небольших временных затрат.* *Когортные исследования (cohort studies). В когортном исследовании отбирается группа (когорта) пациентов, которые используют определенный вид лечения, и прослеживается до развития исследуемого исхода(ов). Впоследствии сравнивается частота развития данного исхода(ов) в группе, получавшей лечение, а также в контрольной группе без лечения и рассчитывается относительный риск развития исхода для группы, получавшей лечение.* *В отличие от РКИ, в когортном исследовании отсутствует интервенция, т.е. лечение пациента не зависит от протокола и вообще от участия в исследовании. Когортные исследования могут быть ретроспективными и проспективными. Они являются золотым стандартом эпидемиологических исследований и единственным методом, позволяющим определить риск (а не шанс) того или иного явления в популяции. Впрочем, при низкой распространенности явления различия между риском и шансом практически отсутствуют.* *Проспективные когортные исследования лишены присущих исследованиям "случай-контроль" недостатков, связанных с отбором пациентов для контрольной группы и установлением истинности факта приема лекарственных средств. Кроме того, они позволяют исследовать сразу несколько исходов определенного терапевтического воздействия и определить сроки их развития.* *В то же время когортные исследования требуют значительно большего размера выборки, а проспективные - еще и длительного периода наблюдения. Они не подходят для изучения редких заболеваний или заболеваний с длительным латентным периодом. Кроме того, поскольку факт приема лекарственного средства в когортных исследованиях не рандомизирован, это может приводить к неравномерному распределению между основной и контрольной группой "вмешивающихся" факторов, оказывающих влияние на исход.* *Исследование "до-после" (before-after study) - это исследование, в ходе которого сравнивается состояние участников (течение заболевания) до и после изучаемого вмешательства, то есть исследование с самоконтролем.* *Подход основан на предположении, что любое изменение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением. Сильной стороной исследования является значительное уменьшение дисперсии данных, так как в качестве контроля выступает сам испытуемый, а не контрольный субъект.* *Для устранения действия внешних факторов используется перекрестный дизайн (в частности, латинский квадрат). После оценки одного препарата сравнения и введения следующего необходимо выдерживать "отмывочный" период. Уровень доказательности данного дизайна не уступает РКИ, однако ограничивается лишь исследованием быстрых обратимых эффектов, поэтому плохо подходит для решения пострегистрационных задач.* *"Экологические" исследования, или изучение долговременных тенденций (analyses of secular trends), предусматривают одновременный анализ тенденций в использовании лекарственных препаратов и частоты интересующих явлений с последующей оценкой их взаимосвязи в различных популяциях, чаще всего разделенных по географическому принципу. При этом разные регионы играют роль когорт. "Экологические" исследования используются редко, как правило, в них отсутствует интервенция, как и в когортных исследованиях. Более того, в отличие от РКИ, в "экологическом" исследовании получают оценку не действенности, а эффективности. Значительным недостатком "экологического" исследования является невозможность изучения индивидуальных характеристик пациентов (возраст, пол, коморбидные заболевания и т.д.), оказывающих существенное влияние на исход.* *Большие упрощенные рандомизированные испытания (БУРИ, large simple trial) - особый тип РКИ. Как и в обычных РКИ, в этих исследованиях вмешательства распределяются случайным образом, поэтому они свободны от систематических ошибок. Если на предрегистрационном этапе в РКИ набирается до нескольких тысяч пациентов, то фармакоэпидемиологические исследования по типу БУРИ могут включать десятки и сотни тысяч пациентов. БУРИ обязательно имеют контрольную группу, сразу после рандомизации (перед вмешательством) сравниваемые группы имеют в среднем одинаковый прогноз. Большой размер выборки заставляет исследователей максимально упрощать протокол исследования, ограничиваясь обычно двумя визитами и минимальным количеством оцениваемых показателей. БУРИ являются самым точным инструментом в фармакоэпидемиологическом арсенале, но, как и РКИ, подвержены систематическим ошибкам в случае отказов пациентов от назначенного лечения или других причин их преждевременного выбывания из исследования.* ### Надлежащая практика фармакоэпидемиологических исследований *В 1989 г. было основано Международное общество по фармакоэпидемиологии (International Society for Pharmacoepidemiology, ISPE) (www.pharmacoepi.org), которое выпускает Правила надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований (Guidelines for good pharmacoepidemiology practice, GPP) - современная версия 4 от 2016 года.* *Правила GPP предназначены для оказания помощи исследователям в вопросах планирования, проведения и интерпретации фармакоэпидемиологических исследований и преследуют следующие цели (слайд 4).* *Слайд 4* *Цели Правил надлежащей практики* *фармакоэпидемиологических исследований* | - помощь исследователям в соблюдении надлежащих принципов фармакоэпидемиологических исследований, включая использование фармакоэпидемиологических исследований для деятельности по управлению рисками и исследованиям сравнительной эффективности;
- обеспечение основы для проведения и оценки фармакоэпидемиологических исследований;
- содействие:
проведению обоснованных фармакоэпидемиологических исследований путем тщательного сбора данных, их анализа и отчетности;
надлежащему использованию технических ресурсов путем тщательного планирования исследований;
прозрачности и этической целостности в проведении исследований. | | --- | *Правила надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований описывают:* *- принципы разработки протокола;* *- ответственность, персонал, ресурсы и подрядчиков;* *- проведение исследования;* *- защиту субъектов исследования;* *- сбор данных;* *- анализ данных;* *- отчеты об исследованиях;* *- представление результатов;* *- отчетность о нежелательных явлениях;* *- архивирование.* ### Принципы разработки протокола *Каждое фармакоэпидемиологическое исследование должно иметь письменный протокол. Некоторые организации, такие как Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA) и Европейская сеть центров по фармакоэпидемиологии и фармаконадзору (European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, ENCePP (http://www.encepp.eu)), предоставляют руководство по содержанию и формату протокола для исследований безопасности или эффективности.* *Для исследований, где такое руководство не применимо, протокол должен включать следующие содержательные элементы (слайд 5).* *Слайд 5* *Содержательные элементы Протокола* *фармакоэпидемиологического исследования* | Описательное название исследования и номер версии.
Исследователи и исследовательские центры.
Компании - организаторы клинического исследования.
Резюме протокола исследования.
Задачи исследования.
Контрольные точки.
Временные рамки.
Цели исследования и их обоснования.
Критический обзор литературы.
Методы исследования:
- дизайн исследования;
- исследуемая популяция;
- источники данных;
- определения состояния болезни, воздействия, результатов в отношении здоровья и других измеряемых факторов риска для результата;
- прогнозируемый размер исследования (размер выборки, частоты выявления), статистическая погрешность;
- методы сбора данных;
- процедуры управления данными;
- методы анализа данных;
- описание процедур обеспечения качества и контроля качества на всех этапах исследования;
- ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов.
Описание механизмов защиты субъектов исследования:
- конфиденциальность информации об исследуемых субъектах;
- правила остановки исследования по этическим соображениям;
- процедуры мониторинга результатов;
- представление протокола и других материалов исследования в Независимый этический комитет;
- требование об информированном согласии.
Описание планов распространения и передачи результатов исследования, включая наличие или отсутствие каких-либо ограничений в отношении объема и сроков публикации.
Библиографические ссылки.
Внесенные поправки в протокол.
Архивирование или регистрация протокола (например, реестр ENCePP или ClinicalTrials.gov). | | --- | ### Ответственность, персонал, ресурсы и подрядчики *Ответственность. Организация(ии) и лицо(а), проводящие и финансирующие исследование, несут полную ответственность за исследование. Должны быть описаны взаимоотношения, роли и обязанности организаций и/или лиц, проводящих и спонсирующих исследование.* *Следует четко указать лиц, ответственных за фармакоэпидемиологические исследования, а также тип опыта и самостоятельность в проведении исследований. Для проектов, спонсируемых одной организацией (например, фармацевтической компанией или государственным агентством), но осуществляемых другой организацией (например, академической или КИО), ответственность за научную целостность разделяют сотрудничающие учреждения (например, главный исследователь, проводящий исследование, и организация, в которой он работает; специалист по эпидемиологическим исследованиям в КИО). В таких ситуациях совместной ответственности договорные соглашения должны включать график завершения исследования и возможные действия, которые необходимо предпринять, если сроки не могут быть выполнены. В частности, в договоре должны быть определены роли и обязанности, которые должна взять на себя компания - организатор клинического исследования и подрядчик(и) в передаче различных аспектов исследования, а также доступа к данным, владения данными и архивирования.* *Персонал. Персонал, занимающийся эпидемиологическими исследованиями, должен иметь образование, подготовку или опыт, необходимые для компетентного проведения фармакоэпидемиологического исследования. Организация должна проводить обучение этого персонала. Список лиц, занимающихся или контролирующих данную деятельность, должен периодически обновляться с указанием текущих должностей.* *Ресурсы. Адекватные условия должны предоставляться всем тем, кто занимается эпидемиологическими исследованиями и связанной с ними деятельностью. Подходящие хранилища должны быть доступны для ведения технической документации в безопасной и конфиденциальной обстановке в соответствии с локальными правилами.* *Подрядчики. В целях обеспечения и документирования соответствия подрядчика Правилам GPP рекомендуется, чтобы компания - организатор клинического исследования имела право в ходе исследования и в течение разумного периода после завершения исследования осмотреть объекты подрядчика, включая оборудование, техническую документацию, программное обеспечение и записи, относящиеся к работе, выполняемой по договору с компанией-организатором. Характер проверки, включая процедуры, обеспечивающие конфиденциальность пациента, должен быть описан в договоре.* ### Проведение исследования *Главный исследователь несет ответственность за общее содержание исследовательского проекта, включая ежедневное проведение исследования, интерпретацию данных исследования, подготовку и публикацию окончательного отчета. Эти обязанности распространяются на все аспекты исследования, включая периодическую отчетность о прогрессе в исследовании, а также обеспечение качества. Решение о досрочном прекращении исследования должно приниматься с большой осторожностью и основываться на качественных научных и этических соображениях, быть задокументировано в письменной форме. Могут быть редкие случаи, когда административные причины требуют прекращения исследования. Исследователям и компаниям - организаторам клинического исследования следует заранее уточнить и согласовать обстоятельства, при которых исследование может быть прекращено досрочно.* ### Защита субъектов исследования *Примечание. Для всех исследований с участием людей в качестве субъектов исследования должно быть получено одобрение Независимого этического комитета.* *В некоторых странах исследования, в которых используются коммерческие или публично доступные неидентифицированные вторичные источники данных, не считаются исследованиями с участием людей и могут быть исключены из рассмотрения НЭК.* *Исследователю может потребоваться еще одно Информированное согласие сверх того, что уже получено, если он предполагает развитие риска у пациентов или данные содержат идентифицирующие признаки (например, медицинская карта).* *Юридическое определение идентифицирующих признаков зависит от страны, поэтому при составлении предложений о получении данных такого типа следует ознакомиться с национальным и локальным законодательством.* *В некоторых случаях и в некоторых странах раскрытие соответствующей личной медицинской информации пациентов (например, номер медицинской карты) допустимо без получения информированного согласия в соответствии с местным законодательством, например, когда государственные организации осуществляют фармаконадзор или наблюдение за инфекционными заболеваниями и сообщают о нежелательных лекарственных реакциях, ставших известными из вторичных источников данных.* *Исследователи должны обеспечить удаление идентифицирующих личность пациентов данных из любых исследовательских файлов, которые доступны для персонала, в соответствии с применимыми законами и правилами. Когда это возможно, исследовательские файлы должны быть закодированы и лишены идентифицирующих признаков, а кодовые ключи должны храниться отдельно от исследовательских файлов.* *Весь персонал, имеющий доступ к персональным данным, должен подписать соглашение о конфиденциальности.* *Дополнительную информацию по конфиденциальности данных и медицинских записей можно найти в руководствах ISPE (http://www.pharmacoepi.org/resources/privacy.cfm).* *Образцы крови и сыворотки крови, хранящиеся после завершения исследований, являются ценным ресурсом, поэтому защита конфиденциальности таких данных требует особого рассмотрения, и исследователям рекомендуется ознакомиться с действующим законодательством.* ### Сбор данных *Все собранные данные должны быть точно и разборчиво записаны.* *Лицо(а), ответственное за целостность данных, компьютеризированное или печатное издание, должно быть идентифицировано и иметь образование, подготовку и опыт, необходимые для выполнения поставленных задач.* *Все процедуры, используемые для получения, проверки, повышения качества и целостности данных, должны быть подробно описаны, для того чтобы другие могли их повторить. История этих процедур должна быть сохранена, включая все изменения и даты. Любые изменения в записях данных должны быть документированы.* *Безопасность данных должна поддерживаться в любое время. Доступ должен быть ограничен уполномоченными лицами. Системы контроля, например шифрование документов, должны использоваться для обеспечения подлинности, целостности и конфиденциальности электронных записей при передаче по открытым сетям (например, в сети Интернет).* *Надлежащая резервная копия данных должна поддерживаться на протяжении всего исследования.* ### Анализ данных *План статистического анализа (ПСА) должен быть четко задокументирован, включая статистические процедуры и таблицы данных. ПСА должен быть завершен до окончания сбора данных.* *Программное обеспечение для управления данными и статистического анализа, применяемое при анализе результатов фармакоэпидемиологического исследования, должно быть валидировано. Должны быть предприняты разумные усилия для документирования и проверки промежуточных этапов анализа.* *Анализ должен быть направлен на непредвзятую оценку интересующих эпидемиологических параметров (например, разницы в риске, а также соотношения "польза-риск"). Точность оценки воздействия должна определяться с помощью доверительных интервалов. Следует обеспечить сопоставимость популяций для объединенных оценок, а также необходимо учесть отсутствие важных переменных.* *Интерпретация статистических показателей, включая доверительные интервалы, должна быть смягчена соответствующим суждением и признаниями потенциальных источников ошибок и ограничений анализа и никогда не должна рассматриваться как единственная или жесткая основа для заключения о наличии или отсутствии связи между воздействием и результатом.* *Анализ чувствительности полученных результатов должен проводиться с целью изучения влияния различных потенциально критических допущений анализа.* ### Отчеты об исследованиях *Завершенные исследования должны быть сведены в окончательный отчет, в котором точно представлены цели исследования, методы, результаты, сильные и слабые стороны исследования, интерпретация результатов. Окончательный отчет должен включать как минимум следующее (слайд 6).* *Слайд 6* *Содержание Окончательного отчета* | 1. Описательное название.
2. Резюме.
3. Цель(и) исследования, как указано в протоколе.
4. Имена, звания, степени, адрес(а) и место(а) работы главного исследователя и всех соисследователей.
5. Имя (название) и адрес каждой компании - организатора клинического исследования.
6. Даты начала и завершения исследования.
7. Введение, конкретные цели исследования.
8. Описание методов исследования, в том числе:
а) изучаемая когорта и выбор исследуемых субъектов;
б) методы сбора данных;
в) преобразования, вычисления или операции над данными;
г) статистические методы, используемые при анализе данных.
9. Описание обстоятельств, которые могут повлиять на качество или целостность данных, в том числе ограничения исследования и методы, используемые для их устранения, анализы чувствительности, проводимые для оценки влияния критических допущений.
10. Анализ данных: включите достаточное количество таблиц, графиков и иллюстраций, чтобы представить соответствующие данные и отразить выполненные анализы.
11. Обсуждение сильных сторон, ограничений и возможного смещения результатов исследования, включая направление и величину смещения (если оно известно).
12. Изложение выводов, сделанных на основе анализа данных.
13. Обсуждение результатов исследования.
14. Благодарности.
15. Ссылки. | | --- | ### Представление результатов *Каждая организация и ее консультативный совет, если таковой существует, предопределяют процедуры, при которых будут происходить сообщения о намерении, проведении, результатах и об интерпретации фармакоэпидемиологического исследования, включая функции, которые должны выполнять лица, связанные с исследованием. Эти лица должны включать главного исследователя, проектного менеджера исследования и/или компанию - организатора клинического исследования.* *Эта процедура может быть задокументирована в форме стандартной операционной процедуры, в протоколе исследования или в договоре (контракте).* *ISPE рекомендует сообщать количественные оценки фармакоэпидемиологических показателей, как правило, с использованием точечных оценок и доверительных интервалов, либо непосредственно, либо графически. Это полезно при представлении результатов исследований безопасности для оценки как относительного, так и абсолютного риска. Исследователям не следует делать выводы о причинности, основанные исключительно на результатах теста значимости (например, p-значении или доверительном интервале, включающем или не включающем нулевое значение). Существует этическое обязательство распространять результаты, которые могут оказать значительное влияние на общественное здравоохранение. Могут быть юридические, а также этические требования немедленно сообщать результаты соответствующим уполномоченным органам здравоохранения. Научная общественность должна своевременно быть информирована о результатах исследований путем публикации в научных журналах и презентаций на научных конференциях, семинарах или симпозиумах. Выступления на собраниях не должны рассматриваться как замена публикации в рецензируемых журналах. Авторы рукописи исследования должны следовать принципам, установленным Международным комитетом редакторов медицинских журналов (www.icmje.org/). Все авторы должны соответствовать критериям авторства, и все люди, отвечающие критериям, должны быть авторами. Должны раскрываться потенциальные конфликты интересов, финансовые и нефинансовые. Соглашение о соблюдении этих принципов должно быть описано в протоколе исследования. Наконец, компания - организатор клинического исследования (правительственные учреждения, коммерческие и некоммерческие организации и т.д.) должна быть проинформирована о результатах исследования в соответствии с локальными регулирующими требованиями. Должны быть указаны источники финансирования исследований, включая прямое финансирование и предоставление лекарственных препаратов.* *Фармакоэпидемиологические исследования обычно предназначены для оценки связи между определенными воздействиями и событиями, влияющими на здоровье, на основе сравнения частоты событий в группах с и без воздействия с помощью статистических анализов (т.е. аналитических исследований). Основная цель этих аналитических исследований заключается в том, чтобы определить, увеличивает ли назначение препарата риск развития НЯ или обеспечивает защиту от него.* *Однако оценка причинно-следственных связей и отчетность по отдельным случаям, представляющим опасность для здоровья, не имеют большой научной ценности.* *Для проведения первичных исследований по сбору данных в большинстве стран законом требуется регистрация НЯ. Поскольку информация о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях может быть определена в ходе исследования, но не в качестве официальной части целей исследования, определенных протоколом, процедуры отслеживания и представления информации о безопасности в исследовании должны определяться компанией-организатором и исследовательской группой во время разработки протокола.* *Анализ электронных баз данных органов здравоохранения также может выявить непредвиденное увеличение риска, связанного с определенным воздействием. Такие исследования могут быть представлены в виде отчетов об исследованиях, но не требуют сообщения о нежелательных явлениях или реакциях. Исключение составляют вторичные исследования источников данных, которые включают в себя медицинскую документацию. Эти исследования, как правило, должны сообщать о нежелательных реакциях на лекарственные средства, задокументированных только в медицинском отчете. Если применяются требования к отчетности, то в Протоколе исследования следует указать, какие данные собираются и как они будут представляться.* *Независимо от того, применяются ли индивидуальные требования к отчетности или нет, компании-организаторы должны представлять отчеты об исследованиях.* ### Архивирование *Для безопасного хранения и поиска всех материалов, относящихся к исследованиям, необходимо обеспечить надежную архивацию. Архивный индекс должен идентифицировать архивное содержимое, определять его местонахождение и идентифицировать по названию и местоположению любые материалы, которые по своему общему характеру не сохранены в архиве исследования.* *Доступ к архивам должен контролироваться и ограничиваться только уполномоченным персоналом. Специальные процедуры могут быть необходимы для обеспечения ограниченного доступа к конфиденциальной информации и защиты конфиденциальности исследуемых субъектов.* *В случае отсутствия конкретных национальных или региональных требований по сохранению исследуемых материалов архив должен храниться как минимум 5 лет после окончательного отчета или первой публикации результатов исследования, в зависимости от того, что произойдет позднее.* *Как минимум архив исследования должен содержать или ссылаться на следующее (слайд 7).* *Слайд 7* *Содержание архива фармакоэпидемиологического исследования* | Протокол исследования и все одобренные поправки к нему.
Окончательный отчет об исследовании.
Все первичные данные: местоположение первичной документации: бумажной или электронной (при использовании электронных систем необходим пакет документации на них); исходные данные, которые послужили основой для окончательного анализа исследования. Архивные материалы должны быть достаточно подробными, чтобы можно было перередактировать и провести повторный анализ.
Документация, достаточная для определения местонахождения всех компьютерных программ и используемых статистических процедур, включая номера версий.
Копии электронных версий аналитических наборов данных и программ, компьютерные распечатки, если это возможно, включая соответствующий код исполнения, которые составляют основу любых таблиц, графиков, обсуждений или интерпретаций в окончательном отчете. Любые разработанные расчеты должны быть задокументированы в рабочем листе и сохранены аналогичным образом.
Копии, относящиеся к исследованию: СОП, информированного согласия, других соответствующих материалов, подписанных отчетов НЭК и других внешних рецензентов, всех отчетов и проверок качества, сообщения результатов исследования компании - организатору клинического исследования, уполномоченным органам здравоохранения и научным сообществам. Должны быть включены вопросники, названия, марки и номера моделей соответствующих измерительных приборов, процедуры калибровки.
Документация, касающаяся сбора и обработки данных исследования, включая лабораторные/исследовательские записи и справочные материалы для тезисов, интервью. | | --- | ## Глава 7. ЧРЕЗВЫЧАЙНЫЕ СИТУАЦИИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ### Введение Чрезвычайная ситуация (ЧС) в клинических исследованиях, связанная с развитием непредвиденных нежелательных реакций (ННР) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), - это угроза общественному здоровью. Системы фармаконадзора держателей РУ должны быть готовы к ЧС. Необходимо разработать планы готовности к ЧС, связанным с возникновением ННР и СНЯ. В данной главе описан систематический план преодоления ЧС и стратегия кризис-менеджмента (crisis management) клинических исследований и пострегистрационного применения лекарственных препаратов при возникновении ННР и СНЯ. Важно заметить, что эта во многом уникальная дисциплина (кризис-менеджмент) основана на утверждении, что все изменения, какие могут происходить с организацией, следует воспринимать как управляемый кризис. ЧС, связанная с безопасностью лекарственных препаратов, к которой фармкомпании и КИО не всегда готовы, имеет пять основных составляющих: начало, развитие, усугубление, борьбу и последствия. Обычно в фармацевтических компаниях и контрактных исследовательских организациях (КИО) в самом начале ЧС проблемы, связанные с безопасностью ЛП, рассматривают проектный менеджер, УЛФ, менеджер по препарату и специалист из регуляторной группы. Они же делают соответствующее заключение и в случае необходимости поднимают тревогу. После этого на многих уровнях организации должны быть приняты быстрые решения, не относящиеся к медицинской сфере. Различные представители высшего менеджмента, медицинские руководители, отдел связей с общественностью должны координировать свои действия. Системы фармаконадзора держателей РУ и уполномоченного органа должны быть адаптированы к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении. По мере необходимости должны быть разработаны планы готовности. Экстренная ситуация в общественном здравоохранении представляет собой угрозу общественному здоровью, признанную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) либо уполномоченным органом ЕАЭС. Требования фармаконадзора к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении определяет уполномоченный орган. О требованиях фармаконадзора сообщают держателям РУ и общественности. Уполномоченный орган публикует уведомления об экстренных ситуациях на своем веб-сайте. План преодоления ЧС, описанный в этой главе, на первый взгляд может показаться слишком подробным, но знание о возможных мерах полезно для предотвращения риска ущерба компании. ### Примеры развития чрезвычайных ситуаций с клиническими исследованиями TGN1412. Приведем пример развития кризиса с клиническим исследованием, проведенным в Великобритании. Это было первое испытание на людях I фазы (first-in-human) генно-инженерного лекарства TGN1412. В ходе испытания развились признаки угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов ("цитокиновой бури") - системной воспалительной реакции, вызванной активацией T-клеточного иммунного ответа. Клинические исследования лекарственного препарата TGN1412, разработанного небольшой немецкой биотехнологической компанией TeGenero (компания - организатор исследования) и произведенного компанией Boehringer Ingelheim, проводились американской КИО Parexel. TGN1412 - это агонист анти-СЮ28-моноклональных антител, который специфически связывает рецепторы CD28 на поверхности T-лимфоцитов, был разработан профессором Thomas Htinig из Университета Würzburg для терапии ревматоидного артрита, лейкемии и рассеянного склероза, важная роль в патогенезе которых принадлежит T-лимфоцитам. Рецептор CD28 экспрессируется на подавляющем большинстве человеческих CD4+ и примерно половине CD8+ T-клеток, где он эффективно стимулирует их активацию и увеличение числа. Антителу требуется лишь слабая тоническая передача сигнала с T-клеточного рецептора, что позволяет TGN1412 активировать T-клетки человека исключительно связыванием с CD28-рецептором. Эта уникальная способность TGN1412 была описана как "агонистичная" стимуляция T-клеток. Это свойство молекулы тесно связано с узнаванием конкретного эпитопа внеклеточного домена CD28-рецептора. TGN1412 являлся первым универсальным фактором роста T-клеток, пригодным для применения в терапевтических целях. Существовали предположения, основанные на результатах доклинических исследований, согласно которым TGN1412 мог быть потенциально полезен у пациентов с B-клеточной хронической лейкоцитарной лимфомой благодаря стимуляции T-клеточного звена и его противоопухолевой активности. Было проведено несколько доклинических испытаний эффективности и безопасности TGN1412 с участием крыс и приматов (макак). На животных моделях было показано, что TGN1412 способен вмешиваться в патогенез аутоиммунных заболеваний путем индукции синтеза противовоспалительных и ингибиции провоспалительных цитокинов, активации T-лимфоцитарного звена. Препарат хорошо переносился при введении в дозе 50 мг/кг на протяжении 4 недель и дольше. В этих исследованиях не было выявлено признаков токсичности, гиперчувствительности или генерализованной иммуносупрессии, связанных с TGN1412. Иногда наблюдалось только транзиторное увеличение лимфоузлов у макак, которое относили на счет фармакологического действия лекарства, то есть избыточной реакции T-клеток. Иммуногенность лекарства также была низкой. 23 декабря 2005 г. Британское агентство по контролю за качеством лекарственных средств и медицинской продукции (MHRA) получило заявку на получение разрешения на проведение клинического испытания TGN1412. Разрешение датировано 27 января 2006 г., а уже 14 февраля 2006 г. Этическим комитетом было принято положительное решение. Целью одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования I фазы было изучение безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и иммуногенности TGN1412 при внутривенном введении его нарастающих доз здоровым добровольцам. Планировалось, что исследование с участием в общей сложности 32 здоровых добровольцев будет проводиться в четыре этапа с минимум 14-дневными промежутками. Численность каждой из четырех групп должна была составить 8 человек (2 получали плацебо, 6 - TGN1412), диапазон доз - 0,1; 0,5; 2,0 и 5,0 мг/кг массы тела. В марте 2006 года в госпиталь Northwick Park (Лондон) приехали шесть добровольцев для участия в клиническом исследовании. Каждому из них было обещано вознаграждение в 2 000 ![формула](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_18.png) за участие в эксперименте. Через час после введения лекарства у всех шестерых начались головные и мышечные боли, сопровождавшиеся чувством беспокойства. Далее состояние испытуемых ухудшилось: начались приступы удушья, жар, рвота и сильнейшие боли в мышцах. Вскоре у них появилась дрожь, наблюдалось покраснение кожи, частота сердечных сокращений возросла до критических значений, а артериальное давление упало. Затем возникли более серьезные ННР: у одного появилась легочная недостаточность, у другого артериальное давление упало до 65/40 мм рт. ст., возникли нарушения функции дыхания. В течение дня у всех шестерых в легких была обнаружена жидкость, все испытывали затруднения с дыханием, у всех отмечались нарушения в работе почек, свертываемости крови, а концентрация лейкоцитов снизилась. По словам очевидцев, у 24-летнего студента Nav Modi в результате острой аллергической реакции на препарат, до неузнаваемости изменилась внешность и он стал похож на "человека-слона". У одного пострадавшего развилась пневмония, у другого сухая гангрена пальцев рук. Врачи констатировали у них полиорганную недостаточность. Все шестеро были переведены в отделение интенсивной терапии и подключены к аппарату искусственной вентиляции легких. Были назначены глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, блокаторы рецепторов иммунной системы. После того как у пациентов развилась острая почечная недостаточность, им провели гемодиализ. Эти события получили широкий международный резонанс в новостях с публикацией ужасающих фото молодых людей с почерневшими пальцами на ступнях и кистях на больничных койках. В газетах опубликовывали интервью добровольцев: "Через несколько минут после того, как нам сделали инъекции, начался сущий ад на земле. Люди падали с ног как костяшки домино". "Сначала они начали срывать с себя одежду, жалуясь на жар, потом некоторые начали кричать, что голова у них сейчас взорвется. Потом они начали падать в обморок, корчиться в кроватях, у них началась рвота. Это был жутко - я ждал, что со мной вот-вот начнется то же самое. Но я чувствовал себя нормально и не понимал почему". "Рядом со мной был парень с восточной внешностью, который начал кричать, его дыхание стало прерывистым, было похоже, что у него страшный приступ паники. На него надели кислородную маску, но он все время срывал ее и кричал: "Доктор, доктор, помогите мне, пожалуйста, помогите!" У него начались судороги, и он кричал, что у него невыносимые боли в спине". Вот только некоторые шокирующие читателей заголовки статей, посвященных инциденту: - "Участник испытания лекарства TGN1412: на моих глазах голова у мужчины увеличилась в 3 раза"; - "Добровольцы стали слонами"; - "Интервью выжившего студента"; - "Новое лекарство изуродовало добровольцев"; - "Новое лекарство отравило людей"; - "Они падали с ног как костяшки домино..."; - "Подопытные британцы находятся при смерти"; - "Пострадавшие добровольцы срывали одежду и кричали"; - "Страшный эксперимент врачей оставил добровольцев инвалидами"; - "Трагедия по всем правилам"; - "Человеку-слону разнесло голову"; - "Шесть британцев попали в реанимацию после испытания лекарства компании Parexel"; - "Я доверил Parexel свою жизнь". Благодаря усилиям врачей клиники все добровольцы остались живы и выписались из госпиталя. Исследователи потерпели неудачу, не поняв, что успешные испытания на макаках не подходят для людей из-за тонких различий в иммунной системе. Представители TeGenero сообщили, что в ходе доклинических испытаний новый препарат вызвал отеки лимфатических узлов у двух подопытных макак, но эти НЯ были сочтены незначительными. По словам представителей Parexel, организаторы строго придерживались действующих стандартов и инструкций по проведению клинических испытаний. Проведенная MHRA проверка не выявила нарушений в дозировке лекарства или в технологии его производства. Неожиданное появление непредвиденных СННР при испытании лекарства-кандидата TGN1412 повлекло за собой прекращение дальнейшей его разработки, крах немецкой компании TeGenero, инвесторы потеряли свои деньги. Разумеется, скандал нанес огромнейший ущерб репутации фирмы Parexel. Как видно из представленного примера, недостаточная и плохо продуманная, беспорядочная подготовка может обострить кризис до непредсказуемых размеров. К счастью, чрезвычайные ситуации, подобные этой, встречаются крайне редко. Именно из-за редкости серьезных ЧС фармацевтические компании часто оказываются неготовыми к принятию мер по их разрешению в кратчайшие сроки и с минимальными потерями. BIA 10-2474. Следующая трагедия случилась через 10 лет после инцидента с TGN1412, когда 10 января 2016 г. региональное информационное агентство Breizh-info опубликовало сообщение о том, что 49-летний доброволец исследования лекарства-кандидата BIA 10-2474 был госпитализирован с головной болью и нарушениями зрения, а уже 11 января 2016 г. компания Biotrial остановила исследование. 14 января 2016 г. компания КИО Biotrial уведомила французское Агентство по безопасности медицинских продуктов $(L'Agencenationaledesécuritédumédicamentetdesproduitsdesanté,ANSM)$ (http://ansm.sante.fr) о развившихся ННР у одного добровольца и госпитализации еще 5 участников клинического исследования I фазы лекарства-кандидата BIA 102 474 - ингибитора гидролазы амидов жирных кислот (ингибитор FAAH). Лекарственное средство предполагалось применять для терапии боли, коррекции настроения и тревожных расстройств, а также двигательных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях. Исследование первого применения экспериментального препарата человеком (first-in-human) проводилось французской КИО Biotrial в университетском госпитале города Ренн, Франция (Rennes). После назначения BIA 10-2474 у четверых добровольцев развились неврологические симптомы различной степени тяжести, включая появление геморрагических и некротических очагов в головном мозге, выявленных на магнитно-резонансном томографе. На момент уведомления ANSM все добровольцы были живы, один был в крайне тяжелом состоянии, четверо других - в стабильно тяжелом, состояние шестого не "вызывало беспокойства". 15 января 2016 г. ANSM опубликовало информацию о развитии угрожающей жизни ННР у участников клинического исследования I фазы лекарства-кандидата BIA 10-2474 и приостановило его. Проведение исследования было одобрено ANSM 26 июня 2015 г. по результатам рассмотрения заявки от 30 апреля 2015 г., включавшей фармакологические оценки и результаты доклинического изучения. Представленные на рассмотрение данные по исследуемой молекуле не вызывали каких-либо серьезных опасений в отношении безопасности, учитывая, что BIA 10-2474 относилась к известному классу ингибиторов FAAH, изучавшихся такими фармацевтическими компаниями, как Merck, Pfizer, Johnson & Johnson, Sanofi и Vernalis (соответственно, MK-4409, PF04457845, JNJ-42165279, SSR411298 и V158866). Несмотря на структурное сходство с известными ингибиторами FAAH, молекула BIA 10-2474 является необратимым ингибитором с гораздо меньшей селективностью к FAAH по сравнению с иными известными молекулами данного класса, потенциально способным связываться с другими энзимами мозга. В исследованиях этих молекул не было зафиксировано НЯ, сходных с наблюдавшимися у участников исследования BIA 10-2474. Клиническое изучение некоторых молекул в этом классе ранее было остановлено по результатам исследований II фазы из-за недостаточной эффективности (в частности, недостаточного обезболивающего действия), но без каких-либо опасений в отношении специфической токсичности у животных или человека. Токсикологические доклинические исследования BIA 10-2474 были проведены в соответствии с действующими международными руководствами в специализированных центрах AnaPath GmbH в Швейцарии (исследования на грызунах) и в Harlan Laboratories SA в Испании (исследования на собаках и шимпанзе). В результате доклинических исследований больших доз в течение длительного периода не было обнаружено какой-либо токсичности, в частности неврологической (центральной или периферической), которая могла бы служить предиктором инцидента в госпитале г. Ренна. Целью исследования I фазы было изучение безопасности лекарства-кандидата BIA 10-2474 у 128 здоровых добровольцев, распределенных по нескольким когортам, получавшим увеличивающиеся дозы. Согласно одобренному дизайну исследование проводилось в четыре этапа, включавших:
- эскалацию однократной дозы в диапазоне до 100 мг;
- эскалацию многократных доз в диапазоне 1,25 - 100 мг в течение 10 дней в каждой дозе диапазона;
- открытое изучение влияния пищи на прием препарата;
- изучение фармакодинамики (не проводилось ввиду приостановки исследования). Несмотря на то что выбранный возрастной диапазон участников исследования I фазы (18 - 55 лет) был несколько шире, чем обычно принято для таких исследований, дизайн протокола соответствовал установленным стандартам, а представленные на рассмотрение данные не вызвали каких-либо опасений ANSM. Таким образом, исследование было разрешено к проведению в специализированном центре. Серьезные ННР возникли в когорте добровольцев, получавших препарат в дозе 50 мг в сутки, на 5-й день назначения. Ни у одного из 90 добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, равно как и повторные дозы до 20 мг, не обнаружено каких-либо значимых сигналов безопасности, которые могли бы служить предикторами трагедии. Критической ошибкой было названо продолжение приема препарата на следующее утро после того, как первый доброволец был госпитализирован с неврологическими нарушениями. Другие участники группы дозирования 50 мг были госпитализированы в течение нескольких последующих дней с симптомами различной степени тяжести, которые были неспецифическими и скорее типичными (наблюдавшимися в других исследованиях I фазы лекарств-кандидатов такого типа). Серьезные симптомы со стороны центральной нервной системы были зафиксированы исключительно у пациентов пятой когорты (доза 50 мг). 17 января 2016 г. первый госпитализированный доброволец умер, врачи констатировали смерть мозга. У одного из госпитализированных не наблюдалось симптомов токсичности, что позволило выписать его уже 18 января. Остальные четверо участников исследования оставались в госпитале до разрешения симптомов, и впоследствии все пятеро участников оставались под наблюдением врачей-исследователей госпиталя Ренна до конца февраля 2016 г. 18 января 2016 г. журнал Nature опубликовал статью под заголовком Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal ("Ученые во мраке после фатального французского клинического исследования"). В материале был приведен комментарий бывшего члена научного консультационного совета специалиста по дизайну клинических исследований Катерины Хиллс, негативно оценившей скорость реакции и прозрачность ответа ANSM. Одной из возможных ошибок Хиллс назвала одновременное, а не последовательное дозирование препарата, ссылаясь на предыдущую трагедию 2006 года. Однако последовательное дозирование было рекомендовано EMA по тем веществам, по которым были выявлены существенные сигналы безопасности, каковых не было выявлено для молекулы BIA 10-2474. Научное сообщество было мобилизовано для поиска причин случившегося. В частности, опубликованный через месяц предварительный отчет ANSM содержал следующие промежуточные выводы и рекомендации: "Существующие требования по изучению фармакологической активности новых молекул следует ужесточить с целью получения максимально точных данных по их фармакологическому профилю". В отчете эксперты признают ограниченные возможности экстраполяции данных доклинических испытаний на человека. В скрининге добровольцев для I фазы исследований препаратов, "тропных к нервной системе", необходимо в качестве обязательных включать нейропсихологическое исследование и когнитивные тесты. Требуется детальное и аргументированное обоснование выбора максимальной дозы у добровольцев. Несмотря на то что в рассматриваемом исследовании максимально предполагаемая к применению у человека доза была в 650 раз ниже исследованной у животных, в 80 раз превышала дозу в 100 мг, предположительно вызывающую полное и продолжительное ингибирование FAAH. ANSM рекомендовало разработать консенсусные рекомендации по эскалации дозы, включая допустимый шаг повышения. В частности, повышение соотношения шага в диапазоне низких доз составило 2 (между дозами 1,25 и 2,5 мг), в то время как то же соотношение в когортах 20 мг и 50 мг составляло 2,5. Для определения следующего уровня дозирования необходимо учитывать вариабельность фармакокинетических параметров, включая крайние (выпадающие) значения. Окончательный отчет уже во многом повторил эти выводы. Он подтверждал, что исследование было одобрено ANSM в соответствии с существующими руководствами, и возлагал вину на компанию - организатора исследования (в отношении выбора доз) и КИО (за запоздалое информирование регулятора и других участников исследования). В ответ на публикацию окончательного отчета и обвинений в свой адрес КИО Biotrial официально заявила, что исследование проводилось в полном соответствии с существующими руководствами и одобренным регулятором протоколом исследования. По результатам трагедии во Франции основные регуляторные агентства также предприняли ряд шагов по расследованию причин произошедшего и уменьшению риска возникновения подобных трагедий в будущем: - EMA опубликовало предложения по изменению действующего руководства для исследований первого применения человеком нового препарата. Целью планируемых изменений назван пересмотр текущих стратегий по идентификации и минимизации рисков первого применения человеком, что могло бы обеспечить более безопасное, эффективное и прозрачное проведение таких исследований в государствах - членах ЕС; - FDA после получения информации от французского и европейского регуляторов провело собственное масштабное изучение имеющейся информации по безопасности BIA 10-2474 и потенциальных последствий для других препаратов этого класса, исследования которых проводятся в США. Расследование FDA установило, что токсические осложнения являются уникальными для BIA 10-2474, нехарактерны для других препаратов этого класса ингибиторов FAAH. ### Управление чрезвычайной ситуацией Управление ЧС, вызванной проблемой безопасности лекарства-кандидата (лекарственного средства) в клинических исследованиях или ЛП в пострегистрационном периоде, должно быть организовано таким образом, чтобы максимально ограничить пагубные последствия, как в момент возникновения ЧС, так и в дальнейшем. В любой момент превыше всего должен стоять интерес испытуемого (добровольца) и хорошая репутация компании; сама компания должна выступать в качестве ответственной структуры, этично реагирующей на непредвиденный риск. ### Основные цели управления чрезвычайной ситуацией Во время ЧС главная цель - это избежать уже предсказуемого появления новых СНЯ, "паралича" компании, замешательства и принятия противоречивых решений, а также сохранить то, что еще осталось от репутации "забракованного" ЛП. Очень важно быстро принимать правильные решения. В конце ЧС основной целью является правильный контроль за испытуемыми и выдача компенсаций за любые СНЯ, а также поддержание репутации компании с целью сохранения будущего других лекарственных препаратов, выпускаемых или исследуемых. Для достижения данной цели фармацевтической фирмой или КИО могут быть предприняты следующие меры: - внутри компании - предотвратить нежелание медицинских представителей фирмы продолжать продажи или исследования с последующим снижением уровня продаж или "утечкой мозгов"; - за пределами компании - поддержание доверия уполномоченных органов здравоохранения, врачей, населения и СМИ. ### Общие принципы управления чрезвычайной ситуацией Вне зависимости от специфичности ЧС для ее решения должны быть применены определенные общие принципы. Необходимо предвидеть, определить ее и реорганизовать ресурсы компании для наиболее эффективного ее преодоления. Предвидение чрезвычайной ситуации. Необходимо организовать мониторинг безопасности лекарственных препаратов (фармаконадзор) путем идентификации потенциальных рисков (препаратов, которые могут вызвать СНЯ, и их типа), а также отслеживание их через такие индикаторы, как степень тяжести, частота их появления или даже определение предшествующих признаков (даже незначительных). Очень важно учитывать регулирующую ситуацию во всех странах, где зарегистрированы препараты компании или проводятся клинические исследования. Изучение ЧС, уже преодоленных руководителями других компаний, дает возможность увидеть различные проблемы, не участвуя в их решении, и, таким образом, накопить предварительный опыт в отношении редких затруднительных ситуаций. Предвидение кризиса должно заключаться в изыскании средств борьбы с ним: письменного опробованного экстренного плана действий. Для этого должны быть заранее подготовлены организационные процедуры и должна быть создана группа по преодолению чрезвычайной ситуации, которую обучают быстрому реагированию на потенциальный риск, знакомят со средствами борьбы с ЧС и их использованием. Такой план нуждается в регулярной апробации. Проведение "репетиций" по предпринимаемым мерам дает возможность проверить, насколько возможно вмешательство в процесс, причем оно не должно быть теоретическим и должно полностью соответствовать запланированной схеме действий, описанных в СОП. Изолирование чрезвычайной ситуации. Для того чтобы предотвратить "паралич компании", целесообразно провести четкое разграничение между тем, что вовлечено, и тем, что не вовлечено в ЧС. Необходимо различать коммуникационное и техническое управление ЧС для обеспечения защиты лиц, разрабатывающих и применяющих на практике технические решения ЧС. Кроме того, для сохранения градации уровней вмешательства должны быть предприняты усилия, чтобы не допустить постоянного нахождения высшего менеджмента, несмотря на прямое участие в процессе борьбы с ЧС, на "линии фронта". Реорганизация обязанностей с целью преодоления чрезвычайной ситуации. В условиях ЧС требуется реорганизация: перераспределение обязанностей и создание новых планов действий путем централизации технических решений и коммуникации, изыскания средств, необходимых для предотвращения потока проблем, связанных с логистикой, которые могут парализовать деятельность компании (оборудование, бюджет, привлечение помощи извне и т.д.). Эффективная связь с общественностью. Эффективность коммуникации обеспечивает следование определенным принципам. Во-первых, каждый раз допускается продвижение лишь одной идеи, что предотвратит возникновение противоречивых сведений. Далее, допускается распространение только правдивой информации во избежание противоречий, которые могут разрушить репутацию фирмы, приобретенную перед ЧС. Если известны не все ответы на вопросы, то нужно дать доступную информацию, отдельно отметив при этом, что компания прилагает все усилия, чтобы прояснить ситуацию по проблемам, которые еще не были надлежащим образом разрешены. Как только о ЧС становится известно широким массам, очень важно организовывать регулярные пресс-брифинги, даже в условиях отсутствия полной информации. Это убедит корреспондентов, что они находятся в курсе последних новостей, и предотвратит появление необоснованных заявлений и слухов. Каждое выступление на публике должно быть изучено постфактум для оптимизации последующих. Поэтому они всегда должны проводиться в присутствии сотрудников фирмы, играющих роль "неинформированных" критических свидетелей. Они должны систематически записываться для повторного прослушивания и просмотра с целью анализа. Наконец, необходимо организовать как внутреннюю, так и внешнюю циркуляцию сообщения. Внутри компании должны прилагаться усилия, чтобы сотрудники узнали о ЧС или следили за ее течением не только через СМИ. Остается риск того, что они перестанут быть лояльными фирме и начнут искажать полученные сведения или станут распространять информацию, отличающуюся от полученной внутри организации. За пределами компании ее сотрудники не должны упускать из виду своих самых важных партнеров: уполномоченные органы здравоохранения, исследователей, центры по фармаконадзору, врачей, фармацевтов и т.д. Чтобы обеспечить получение ими информации, целесообразно нанять специально обученных ответственных лиц. ### Организация мониторинга чрезвычайной ситуации Цель организации мониторинга - это идентификация и скрининг потенциальных рисков, сопряженных с ЧС, для оперативного созыва совещания группы по преодолению ЧС и наиболее эффективного решения проблемы (если это необходимо). Цели группы по преодолению ЧС - принимать быстрые решения, необходимые для того, чтобы справляться с техническими проблемами и поддерживать контакт со СМИ. Ситуация тем более ухудшится, если о ЧС будут знать не только специализированные медицинские издания, но и другие СМИ, обеспечивающие быстрое и широкое распространение полученных сведений. В этом случае информация будет доступна не только нескольким журналистам и врачам, но и широким слоям общественности. Созывается совещание группы по преодолению ЧС, которое дает отчет о ее структурном составе. Состав группы включает в себя проектного менеджера, УЛФ (выявляет и ведет контроль над потенциальными рисками), менеджера по препарату и хотя бы одного человека, представляющего регуляторную группу и отдел маркетинга (особенно если ЛП вышел на рынок). Этот состав зависит от структуры компании. В зависимости от степени риска возникшей проблемы группа по преодолению ЧС может состоять из одного человека. Для быстрого принятия решений количество участников процесса должно оставаться ограниченным. Группа должна иметь определенное количество источников информации для изучения любых серьезных признаков дальнейшего развития проблемы или ухудшения ситуации. К ним могут относиться: - отчеты по токсикологии и другим доклиническим испытаниям (резюме, брошюры исследователей или при необходимости полные отчеты по клиническим исследованиям);
- отчеты о клинических исследованиях;
- базы данных по клиническим исследованиям (количество пациентов, лечившихся препаратом, количество полученных доз и продолжительность лечения, появление симптомов в легких формах и т.д.); - базы данных по до- и пострегистрационным исследованиям безопасности ЛП и/или отчеты для уполномоченных органов здравоохранения, менеджеров по продажам лекарств, отчеты по объемам продаж, резюме основных характеристик продукта, фармакоэпидемиологические исследования; - ссылки из литературных источников и т.п. УЛФ должно определить размеры ЧС для каждого разрабатываемого нового или уже поступившего на рынок ЛП и должно лично нести ответственность за каждое изученное и/или полученное новое показание. Данный специалист обязан систематически отслеживать появление СНЯ, которые могут возникнуть. УЛФ устанавливает тип и причинно-следственную связь их появления и классифицирует их в соответствии с доступными источниками информации, например: - химическая структура; - токсикологические и доклинические фармакологические сведения о составе и терапевтическом классе лекарства; - сведения о безопасности и эффективности, полученные по результатам клинических исследований лекарства и/или других лекарств аналогичного класса, с учетом дозировок и продолжительности курса лечения, количества пациентов, находившихся на лечении, чтобы иметь хотя бы приблизительную информацию о размерах риска; - доступные эпидемиологические сведения; - все известные НР данного ЛП, а также других препаратов аналогичного класса, отображенные в медицинской литературе. Такой анализ может быть произведен головной компанией, исследования могут быть продолжены дочерними, в зависимости от подтвержденных сведений на местах. Полученные результаты фиксируются в форме регулярно обновляемого документа с проставленной датой, закрепленного подписью. УЛФ отслеживает все первичные сигналы и составляет РООБ, ПООБ, ПУР. Во время мониторинга ЧС важно сразу найти специалистов извне, способных вмешаться в зависимости от подозреваемых рисков (иммунологов, гепатологов, гематологов, нефрологов и др.), и спросить их совета в оценке каждого случая (систематически, если случаи тяжелые и неоднозначные). Специалисты должны выступать в качестве своего рода гарантии, поддерживая решения, принимаемые компанией. Специалисты внутри фармацевтической фирмы (или КИО) или даже члены группы по преодолению ЧС также могут оказать существенную помощь. УЛФ информирует группу обо всем происходящем во время совещаний, проводящихся либо на регулярной основе либо созываемых в экстренном порядке по мере необходимости. Перед каждым совещанием всем его участникам должна раздаваться подробная повестка дня. Факты, запечатленные в письменной форме, выносятся на обсуждение. Составляется резюме совещания. Делаются подборки информации, предназначенной для специализированных изданий и для распространения среди широких масс населения. В зависимости от обстоятельств группа по преодолению ЧС может предложить высшему руководству компании активизировать ситуацию до возникновения ЧС. Ситуация, которая была до ЧС, дает основание активным членам группы организовывать более частые совещания и уделять больше внимания мониторингу НЯ. Не дожидаясь начала ЧС, следует обратиться за помощью к специалистам за пределами компании. После каждого совещания должен оперативно составляться отчет. Все документы должны быть тщательно изучены, а принимаемые решения должны фиксироваться на бумаге и как можно дольше храниться (до 15 лет). В табл. 14 перечислены средства, применяемые группой по преодолению ЧС. Автоматически все посторонние дела, совещания, командировки и отпуска задействованных лиц - членов группы по преодолению ЧС и их ассистентов - отменяются. Таблица 14 Средства, применяемые группой по преодолению ЧС | Средства массовой информации | Телевидение.
Радио.
Газеты.
Журналы.
Интернет-ресурсы | | --- | --- | | Средства внешней связи | Телефоны, факсы, электронная почта:
- центров по фармаконадзору;
- уполномоченных органов здравоохранения;
- врачей-исследователей;
- клинических фармакологов;
- лидеров мнения (Opinions Leaders);
- врачей;
- фармацевтов и провизоров.
Названия и контактные сведения:
- типографии, работающей оперативно даже в нерабочие часы;
- транспортной компании, работающей оперативно даже в нерабочие часы;
- курьерской службы, работающей оперативно даже в нерабочие часы;
- пресс-агентств;
- специализированных медицинских и фармацевтических издательств журналов и газет.
Секретари.
Контактные сведения сотрудников фармкомпании; людей, принимающих решения, или их заместителей.
Журнал учета всех поступивших сведений.
Копии всех распространявшихся сведений: на бумаге, видео- и аудиокассетах, сохраненных интернет-страницах и прочих | | Средства для работы | Комната для совещаний.
Средства внутренней связи и оборудование:
- Интернет;
- телефон;
- факс;
- мобильная связь;
- ксерокс;
- сканер;
- принтер;
- компьютеры и периферия;
- бюджет;
- паспорт;
- билет;
- деньги (наличные или банковские карты);
- транспорт | Совещательная комиссия обеспечивает все необходимые средства для работы: - персонал;
**- оборудование;**
- отслеживает решение проблем, связанных с логистикой; - ведет журнал учета всех поступивших сведений, включая отчеты о совещаниях, подробную информацию о принятых решениях, совершенных действиях и распространенных сведениях. Группа по преодолению ЧС должна разделять обязанности между своими членами. В каждый момент работы группа по преодолению ЧС должна формулировать определенное сообщение. ### Характеристики содержания сообщения Не должно содержать медицинского жаргона, если оно обращено к широким слоям населения (планируется для трансляции на телевидении, радио или для публикации в прессе). Форма изложения должна быть иллюстративной и доступной. Сообщение должно быть коротким, содержать основную идею и/или новую информацию (общая продолжительность сообщения - 30 секунд). Оно должно нести позитивный настрой, учитывать интересы пациента и не порождать паники. Сообщение должно быть распространено внутри компании поэтапно, в первую очередь специалистам по клиническим исследованиям (Clinical Research Associate, CRA) и всем директорам компании и их ассистентам, менеджерам по продажам (должность, наиболее приближенная к клиентам), секретарю (несколько коротких стандартных фраз) и, наконец, акционерам компании. Согласованные с уполномоченным органом здравоохранения сообщения должны быть распространены за пределами компании с использованием стандартных писем, циркуляров, срочных сообщений, регулярных пресс-брифингов (пресс-агентства, журналисты). Это необходимо сделать очень быстро в случае, если СМИ, а через них и широким массам населения, стала известна информация об отзыве ЛП с рынка в затронутой ЧС стране. В таком случае, кроме исследователей, об этом необходимо предупредить врачей, перед тем как это станет известно пациентам. В данном случае возможным быстрым средством связи является телефон и электронная почта. Поэтому информацию о телефонных номерах и электронной почте врачей необходимо постоянно обновлять сотрудникам отдела продаж. Также необходимо держать в курсе происходящего национальные ассоциации врачей и фармацевтов. Оперативная рассылка информации может быть организована с помощью специализированных медицинских и фармацевтических изданий или дистрибьюторов. Необходимо поддерживать контакт лишь с главным редактором журнала, которого можно попросить дать интервью по телефону для радио и телевидения. Сотрудник должен быть обучен технике общения с прессой. В случае телевизионного интервью необходимо соблюдать следующие правила: - получить информацию о журналисте от пресс-атташе или профессиональной ассоциации; - запросить "живое" телевизионное интервью (более трудно реализуемо, но желательно), в этом случае интервью должно длиться не более 2 минут; - если интервью записывают для последующего воспроизведения, действовать так, будто "первая попытка - лучшая", и принять во внимание, что будут сохранены только 2 минуты выступления; - договориться с журналистом о минимальной информации, которую необходимо сохранить для воспроизведения, касающейся пациентов и мер предосторожности. В таких условиях в фармацевтической фирме или КИО должен быть компетентный секретарь, имеющий право принимать решения, способный распознать важные звонки и направить их в определенное русло. Секретарь должен регистрировать все входящие звонки в журнале. В него должны быть записаны имя и координаты звонившего, причина звонка, время и дата, а также имя адресата звонка. Секретарь может разглашать лишь те сведения, которые были зафиксированы на бумаге. ### Действия после чрезвычайной ситуации Все вышеупомянутые документы необходимо архивировать. Они должны быть доступны в случае возникновения разногласий. После ЧС существует риск, что в фармацевтическую фирму или КИО поступит огромное количество жалоб и сведений о возникновении СНЯ, с которыми соответствующим ответственным структурам компании будет тяжело справиться. Могут понадобиться совещания с уполномоченными органами здравоохранения. Возможно, что понадобится устранять юридические последствия кризиса (судебные иски пациентов, компенсация убытков и т.п.). Полный отчет о ЧС и ее последствиях должен быть составлен достаточно быстро, чтобы резюмировать ЧС до того, как участники ее разрешения будут вовлечены в другие проекты. ## Глава 8. БЕРЕМЕННЫЕ И КОРМЯЩИЕ ### Введение Несмотря на то что мировое внимание к безопасности ЛС началось во многом благодаря талидомидовой трагедии, фармаконадзор у беременных и кормящих остается недостаточно разработанным во всем мире. Беременные и кормящие исключены из клинических исследований по этическим соображениям, в результате, согласно зарегистрированным инструкциям по применению ЛС, все, в том числе самые передовые и эффективные, ЛП, если они разработаны не для лечения состояний, связанных непосредственно с беременностью, противопоказаны к применению у беременных и кормящих. Это создает не вполне этичную ситуацию недоступности медикаментозной терапии для женщин с острыми и хроническими заболеваниями во время беременности и кормления грудью. Требования к содержанию инструкций по применению ЛС в РФ регламентированы решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 88 (ред. от 19.05.2022) "Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения". Эти требования пришли на смену Приказу 724н "Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов" от 21.09.2016, который только упоминал о необходимости указания возможности и особенностей применения препарата беременными и женщинами в период грудного вскармливания. Актуальный порядок следует за регуляторными органами Европы и США, которые внедрили новые правила формирования инструкций по применению в разделах, касающихся применения ЛП беременными и кормящими. В инструкциях необходимо указывать всю доступную научную информацию об опыте использования ЛП в этих категориях населения с тем, чтобы врач мог самостоятельно принять решение о возможности применения, производя сопоставление пользы и риска. Гармонизация инструкций по применению ЛП у беременных и кормящих (устранение не обоснованных научными данными противопоказаний) может устранить важный фактор, препятствующий с медицинской и юридической точки зрения получению женщинами эффективного безопасного лечения во время беременности и грудного вскармливания (ГВ). В отношении ГВ об этом можно говорить с высокой долей вероятности, поскольку ВОЗ еще в 2002 году опубликовала текст о совместимости ЛП, входящих в модельный лист жизненно необходимых ЛП, с грудным вскармливанием (https://clck.ru/FyEjX). Многими исследователями цитируется постулат о том, что несовместимых с ГВ ЛП в разы меньше, чем совместимых. Поддержание ГВ, совместимого с эффективной терапией матери, является важным шагом к увеличению ожидаемой продолжительности жизни как за счет улучшения качества лечения и в ряде случаев продолжительности жизни матерей, так и за счет улучшения здоровья и выживаемости младенцев. ### Этапы изучения безопасности лекарственных средств у беременных и кормящих Доклиническое изучение репродуктивной токсичности. Доклинические исследования являются единственным источником информации о безопасности ЛС при беременности, теоретически доступным для каждого лекарства, прошедшего процедуру официальной регистрации в РФ. Проведение минимального объема доклинических исследований репродуктивной токсичности является обязательным компонентом регистрационного досье. В большой части случаев данные о результатах этих исследований не обнародуются. Они лишь принимаются к сведению при формировании инструкции по применению ЛС. В официальном руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств, издаваемом ФГБУ "Национальный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России, определен минимальный объем исследований репродуктивной токсичности ЛС в трех обязательных составляющих: 1. Изучение влияния на репродуктивную функцию. 2. Изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в антенатальном периоде развития. 3. Изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в постнатальном периоде развития. Для изучения репродуктивной токсичности используют не менее двух доз, одна из которых соответствует дозе, рекомендованной для проведения клинических испытаний, а другая - на порядок выше, но не сопряженная с выраженным токсическим действием. Часто это высшая доза, используемая для изучения хронической токсичности. Эмбриотоксичность, проявляющуюся в постнатальном периоде, изучают при использовании одной дозы вещества, близкой к максимальной. Исследования проводят до двухмесячного возраста потомства. Они могут быть различными, их объем определяется исследователем исходя из свойств изучаемого вещества. Изучение репродуктивной токсичности обязательно для всех новых фармакологических средств за исключением онкологических, однако все чаще в практической деятельности встречаются случаи беременности, сохраняемой у женщин с онкологическим заболеванием. Изучение эмбриотоксического действия обязательно для новых фармакологических субстанций и для новых, не изученных ранее вспомогательных веществ, присутствующих в лекарственной форме, однако вспомогательные вещества не подвергаются изучению влияния на репродуктивную функцию и на эмбриотоксичность, проявляющуюся в постнатальном периоде. Изучение тератогенных свойств ЛС на животных является рутинной практикой на протяжении целого века, но не позволяет судить о безопасности ЛС при беременности у человека по целому ряду причин: 1. Тератогенное действие могут оказывать как сами вещества, так и их метаболиты, формирование которых у животных и человека может различаться. 2. Фармакокинетика, определяющая степень накопления вещества в организме плода, также может различаться у разных биологических видов. 3. Как правило, изучение репродуктивной токсичности проводится только на одном из видов животных - на крысах, и обязательным является только исследование наиболее грубых дефектов - гибели плодов и часто возникающих грубых дефектов развития. 4. Некоторые вещества могут быть тератогенными по причине воздействия на органы, отсутствующие у человека. 5. Количество животных в эксперименте всегда ограничено, количество животных, исследуемых до родов, строго не регламентировано и мало, что не позволяет выявить редко встречающиеся дефекты развития. 6. В эксперименте используются лишь две фиксированные дозы, что не позволяет убедительно выявить дозозависимые эффекты, кроме того, дозы, вызывающие материнскую токсичность и индуцирующие тератогенез, могут иметь самые разные соотношения. 7. Токсичные эффекты, как правило, возникают при применении доз, на порядок превышающих дозы, используемые у человека. Клиническое изучение репродуктивной токсичности. Ситуации незапланированного наступления беременности как на фоне приема известных ЛС, так и у участниц клинических исследований новых ЛС возникают повсеместно. Иногда малоизученные ЛС назначают беременным в целях сохранения их здоровья при отсутствии хорошо изученных альтернатив. На сегодняшний день именно эти воздействия служат источником получения основного объема информации о безопасности ЛС во время беременности. В мире существует несколько вариантов сбора и систематизации этой информации: 1. Международная система фармаконадзора, учрежденная ВОЗ. 2. Регистры лекарственных воздействий при беременности. 3. Профессиональные сообщества по консультированию и изучению случаев лекарственных и других воздействий при беременности. 4. Отдельные инициативные исследования с участием беременных. Важным источником, хотя и созданным изначально для других целей, являются регистры пороков развития и сквозные регистры услуг здравоохранения. ### Фармаконадзор у беременных и кормящих в России Порядок осуществления фармаконадзора у беременных и кормящих на пострегистрационном этапе в Приказе N 1071 "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора" (утрачивает силу 1 марта 2025 года) не оговаривается отдельно, новый Приказ Росздравнадзора от 17.06.2024 N 3518 вступает в силу 1 марта 2025 г. Пороки развития плода относятся к серьезным нежелательным реакциям, подлежащим обязательному репортированию в течение 15 календарных дней. Причинно-следственная связь, оцениваемая по шкале ВОЗ, при формальном подходе всегда будет оценивать связь как сомнительную (выявление дефекта отсрочено во времени от приема лекарств, дефект не исчезает при отмене ЛП, не оценивается реакция на повторное применение препарата, всегда есть возможные другие факторы, которые могут вызывать развитие аномалий, т.к. существует так называемый популяционный риск). ### Фармаконадзор у беременных и кормящих согласно Правилам надлежащей практики фармаконадзора Евразийской экономической комиссии Обязательным подлежащим проверке условием является обеспечение отслеживания случаев, когда эмбрион или плод мог подвергаться воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии лекарственного препарата на развитие ребенка. Если действующее вещество (или один из его метаболитов) имеет длительный период полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия ЛП на плод, в случае если ЛП принимался до зачатия. Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с воздействием ЛП во время беременности, классифицируются как СНР, которые подлежат срочному репортированию. Такие случаи включают сообщения:
**- о врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка;**
**- смерти плода и самопроизвольном аборте;**
- подозреваемых НР у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.
Не подлежат срочному репортированию такие иные случаи, как сообщения:
- о прерывании беременности без указания информации о наличии или отсутствии врожденного порока развития; - воздействии ЛП на течение беременности без данных об исходе - или сообщения, в которых содержится информация о нормальном исходе, поскольку в них не содержится однозначного указания на наличие подозреваемой НР. Однако данные сообщения следует обрабатывать так же, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на ЛП. В определенных случаях, например, если ЛП на основании существовавших ранее данных противопоказан к применению во время беременности или если известно о его тератогенности (как для талидомида, изотретиноина), все сообщения о воздействии ЛП на организм матери и плода во время беременности могут подлежать срочному репортированию. Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы государств-членов о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, сигнала о группе сходных аномальных исходов беременности). Следует сообщать о подозреваемых НР, которые возникают у младенцев после воздействия на их организм ЛП при его проникновении в грудное молоко. ### Фармаконадзор у беременных - рекомендации EMA В настоящее время в числе модулей надлежащих практик фармаконадзора разработана отдельная глава по фармаконадзору у беременных и кормящих. Главы прошли общественное обсуждение в I - II кварталах 2019 г. В 2005 г. в качестве дополнения к надлежащим практикам фармаконадзора EMA выпустило рекомендации по активному сбору пострегистрационных данных о применении новых ЛП во время беременности. Держатели РУ должны разрабатывать план фармаконадзора, имеющий целью получение информации по оценке рисков применения ЛП во время беременности или получение недостающей информации о безопасности продукта. Рекомендуется разрабатывать подобные планы и для "старых" продуктов, в случае если данные, полученные в результате экспериментов у животных, недостаточны или в случае если появляются новые настораживающие данные, говорящие о возможных проблемах, связанных с воздействием ЛП на плод. Согласно этим рекомендациям следует изучать ЛС, отказ от которых влечет за собой серьезные ухудшения состояния здоровья для матери, например эпилепсию, сахарный диабет, онкологические заболевания, заболевания щитовидной железы, тяжелые психические расстройства, аутоиммунные заболевания, гипертонию, бронхиальную астму, инфекции, интоксикации, тромботические осложнения; общие анестетики, а также средства для предупреждения отторжения трансплантата. Помимо этого, должное внимание следует уделять препаратам, которые имеют структурное сходство или сходный механизм действия с ЛП, для которых известны тератогенные эффекты; препаратам, часто используемым по назначению и без во время беременности - для лечения запора, тошноты, рвоты, аллергий, боли, лихорадки и др., а также препаратам, представляющим собой принципиально новый класс, или препаратам с принципиально новым механизмом действия, включая биологические препараты. На этапе клинических исследований исследователи должны отслеживать все исходы беременностей, произошедших на фоне приема исследуемых препаратов, а в случаях, когда отмена терапии невозможна в связи с большим значением препарата для сохранения здоровья женщины, исследователи должны изучать не только исходы, но и фармакокинетику ЛС во время беременности. На пострегистрационном этапе рекомендуется изучать не только случаи неблагоприятных воздействий, но и случаи беременностей, закончившихся благополучно. Долговременные эффекты лекарственных воздействий, как структурные, так и неструктурные, следует изучать в режиме установления связи между различными регистрами. Так, например, данные о том, что внутримышечное введение витамина K новорожденным не ассоциировано с раком (предположение о наличии такой связи было выдвинуто в одном небольшом исследовании), были получены в результате сопоставления данных шведского регистра родов и онкологического регистра. Требования к держателям РУ в отношении представления информации о неблагоприятных исходах беременности на фоне приема ЛС не отличаются от любого другого сообщения о НР, то есть должен быть идентифицируемый пациент, идентифицируемый сообщающий, описание нежелательного эффекта и подозреваемого ЛС. Специфичными для репортирования нежелательного воздействия на беременную являются: точное описание сроков применения препарата в отношении срока гестации, ретроспективный или проспективный характер данных, должны быть зарегистрированы все сопутствующие воздействия, которые также могут оказаться тератогенными, включая нелекарственные факторы, результаты лабораторных и инструментальных исследований (биохимия, ультразвуковое исследование). В случае регистрации неблагоприятного исхода беременности должны быть зарегистрированы все детали, включая результаты осмотра неонатолога, и в случае гибели плода/новорожденного или в случае добровольного прерывания беременности - результаты аутопсии. Сообщения о наличии неблагоприятного воздействия должны регистрироваться в обычные сроки, а сообщения о факте воздействия, закончившемся благоприятно, должны быть отражены в периодических обновляемых отчетах по безопасности лекарственных препаратов (ПООБ). Держатели РУ должны регулярно мониторировать и описывать в отчетах и клинические случаи применения ЛП во время беременности, и эпидемиологические данные, и данные внутренних и внешних регистров. ### Фармаконадзор у беременных - рекомендации FDA Регуляторные органы США также делают акцент на пострегистрационном изучении воздействия лекарств во время беременности методом регистров. По определению FDA, регистром лекарственных воздействий при беременности называется проспективное наблюдательное исследование, характеризующееся активным сбором информации о воздействии ЛС при беременности и об исходах беременности. В августе 2002 г. FDA выпустило Руководство для производителей лекарственных средств по созданию регистров применения ЛС при беременности, и в настоящее время отдел по женскому здоровью FDA поддерживает актуальный перечень таких регистров (https://www.fda.gov/consumers/womens-health-topics/pregnancy-exposure-registries). Этот метод отличается от других методов постмаркетинговых исследований, таких как регистры пороков развития или метод спонтанных сообщений, тем, что включает беременных женщин до того, как становится известен исход беременности. Одним из обоснований создания регистров была названа возможность преодолеть сложности, сопровождающие метод спонтанных сообщений, лежащий в основе системы фармаконадзора. В руководстве была обозначена цель: "...получать клинически значимые данные о применении ЛС у человека, которые можно использовать в информационном листке к препарату с целью обеспечения специалистов здравоохранения полезной информацией по лечению или консультированию беременных пациенток или пациенток, планирующих беременность". В качестве источников информации для регистров рассматривались специалисты здравоохранения или сами беременные. Однако здесь существуют и определенные сложности. Так, специалисты здравоохранения могут чувствовать себя некомфортно, сообщая о собственном потенциально небезопасном назначении, или специалист может владеть информацией о женщине только в момент ее обращения и не иметь доступа к информации об исходе беременности. Получение информации от беременных может быть более выгодным с точки зрения большей вероятности получения результатов об исходе беременности, однако не все женщины будут согласны представлять информацию, что может повлиять на репрезентативность данных, кроме этого, при получении информации от женщин могут возникать проблемы с валидацией качества предоставленной информации. В 2004 году FDA издало Руководство по изучению фармакокинетики лекарств во время беременности (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pharmacokinetics-pregnancy-study-design-data-analysis-and-impact-dosing-and-labeling). В этом Руководстве описывается базовая структура для разработки и проведения исследований фармакокинетики и фармакодинамики у беременных женщин. В нем содержатся рекомендации спонсорам о том, как оценивать влияние беременности на фармакокинетику и, где это уместно, фармакодинамику лекарственных средств или биологических продуктов. Кроме того, в этом руководстве содержатся рекомендации для исследователей и клинических фармакологов по вопросам, которые следует учитывать при разработке и проведении исследований фармакокинетики у беременных женщин. Помимо этого документа, в 2005 году FDA издало Руководство по оценке рисков при воздействии лекарств во время беременности (https://www.fda.gov/media/71368/download). В 2018 г. FDA выпустило Руководство для производителей лекарственных средств о научных и этических принципах включения беременных в клинические исследования (https://www.fda.gov/media/112195/download?attachment). В этом руководстве содержатся рекомендации о том, как и когда включать беременных женщин в клинические исследования по разработке лекарственных препаратов и биологических продуктов, основанные на текущих взглядах FDA по этому вопросу. В частности, это руководство поддерживает информированный и сбалансированный подход к сбору данных об использовании лекарственных препаратов и биологических продуктов во время беременности посредством разумного включения беременных женщин в клинические исследования и тщательного внимания к потенциальному риску для плода. В нем обсуждаются научные и этические вопросы, которые следует учитывать при рассмотрении включения беременных женщин в клинические исследования по разработке лекарственных препаратов. С научной и этической точки зрения популяция беременных женщин является сложной исходя из взаимозависимости благополучия матери и плода, а также необходимости учитывать риски и преимущества препарата как для женщины, так и для плода. Научные и этические вопросы, обсуждаемые в этом Руководстве, применимы как к клиническим исследованиям, в которых участвуют беременные субъекты, так и к клиническим исследованиям, которые позволяют включенным субъектам, которые забеременели, оставаться в исследовании. В мае 2019 г. FDA выпустило Руководство по планированию клинических исследований по изучению эффектов лекарств при их применении в период кормления грудью (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-lactation-studies-considerations-study-design). В этом Руководстве содержатся рекомендации для спонсоров, проводящих клинические исследования лактации. FDA потребовало проведения исследований лактации в соответствии с разделом 505(o)(3) Закона о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах (FD&C Act) при некоторых обстоятельствах и рассматривает дополнительные обстоятельства, при которых могут потребоваться исследования лактации. Кроме того, в некоторых обстоятельствах спонсоры могут принять решение о проведении исследований лактации при отсутствии требования или запроса от FDA. В этом руководстве отражены текущие рекомендации FDA относительно предрегистрационных или пострегистрационных исследований лактации. В нем содержится информация для облегчения проведения исследований лактации. Такие исследования могут информировать о грудном вскармливании с рекомендациями по использованию лекарств, включенными в подраздел "Лактация" маркировки. ### Регистры лекарственных воздействий при беременности Регистры лекарственных воздействий при беременности могут быть: - с пассивным сбором данных - открытые регистры, куда пациенты и специалисты здравоохранения вносят данные добровольно по собственной инициативе без контроля регистратора; - с активным сбором данных - регистры, где сбор необходимых данных осуществляют специалисты путем активного интервью участников; - собирающие информацию о воздействии одного ЛС - как правило, учреждаются фармацевтической компанией, производящей новое ЛС; - собирающие информацию о множественных воздействиях - регистры, направленные на изучение целых групп ЛС (регистр противоэпилептических ЛС, регистр средств для лечения аутоиммунных заболеваний, регистр антиретровирусных ЛС, регистры профессиональных сообществ по изучению репродуктивной токсичности (Mothertobaby, ENTIS) и др.). Основной вопрос, на который пытаются ответить все регистры: что было бы с этими беременностями, если бы не произошло лекарственного воздействия? Хорошо спланированные регистры могут, помимо этого, выяснять, и насколько эффективны ЛС, а также какое действие оказывают сами заболевания, оставленные без адекватного лечения. Основная часть регистров традиционно направлена на выявление тератогенных эффектов ЛС. Классический дизайн исследования, направленного на изучение эффектов лекарственного воздействия, подразумевает разделение всех беременных, включенных в регистр на начальном этапе беременности, на тех, у которых не произошло никаких настораживающих воздействий, и на тех, кто отличается от первых только фактом приема изучаемого ЛС. Такое идеальное условие редко бывает достижимо, но регистры должны стремиться к возможности его выполнения. Для того чтобы анализировать данные регистров, как и в любом исследовании, необходимо, чтобы количество наблюдений было достаточным для того, чтобы обеспечить значимую статистическую мощность. Например, для того чтобы доказать увеличение частоты пороков развития на 20%, как в случае талидомида, было бы достаточно 100 наблюдений беременностей на фоне приема интересующего лекарственного вещества. Но чем менее значительно увеличение риска или чем реже встречается специфическая аномалия, которую провоцирует воздействие, тем большее количество наблюдений нужно собрать, чтобы получить достоверную информацию. Большинство тератогенов вызывают существенно менее значительное увеличение частоты развития пороков, чем талидомид. Следовательно, для их обнаружения необходимо существенно большее количество наблюдений. Самый простой вывод при взгляде на исследования ограниченного объема может состоять в том, что, если в исследуемой когорте, к примеру из 100 беременных, не было зарегистрировано увеличения частоты развития пороков, значит, как минимум в 80% случаев они не индуцируются, но этого недостаточно для того, чтобы сделать вывод об их полном отсутствии. Анализируя данные регистров, нужно помнить и о том, как формируется популяция участников. Для этого нужно понимать, кто из участников имеет возможность получить информацию о регистре, кто сможет получить к нему неограниченный доступ, кто предоставит информированное согласие на анализ своих медицинских данных в будущем. Как правило, в регистры не попадают беременные с более низким уровнем образования и низким социальным статусом. Это создает селективность когорты и некоторый риск искажения результатов. Таким образом, в практическом смысле регистр следует создавать так, чтобы как можно большее количество женщин и врачей разных специальностей были активно вовлечены в его работу. Это поможет обеспечить более полный охват популяции. Также должны быть строго определены порядок включения женщин, регистрируемые параметры, продолжительность наблюдения, способы верификации приема ЛС и исходов беременности, критерии определения пороков развития, критерии формирования контрольной группы и др. Каким должно быть определение анализируемого случая? Это еще один важный вопрос, требующий правильного решения при анализе данных, полученных в регистрах. До сих пор мы говорили о числе случаев воздействия, подразумевая под ними беременность. Но, по сути, в качестве случаев могут фигурировать и женщины, и беременности, и плоды. Как поступать в случаях, когда женщина, страдающая неким хроническим заболеванием и получающая некую поддерживающую терапию, становится беременной во второй или третий раз и попадает в тот же регистр? Анализ этих случаев как двух или трех независимых может привести к искажению данных, т.к. независимыми их назвать нельзя. Тем не менее их следует рассматривать как отдельные случаи, но при обработке данных применять кластерный анализ. Вторая ситуация: женщина может быть беременна двойней или тройней. Как регистрировать исходы? Несомненным является то, что нельзя "выбирать" один из плодов для анализа. Каждый плод должен быть описан. При проведении статистической обработки можно прибегать либо к сравнению частоты пороков в группе беременностей, либо к сравнению частоты пороков в группе плодов. Важно только, чтобы в группе сравнения применялся тот же подход, что и в анализируемой группе. Продолжительность наблюдения беременной в регистре. Время включения беременной в регистр может оказать существенное влияние на результаты анализа данных. Так, идеальным является вариант, когда женщин включают в регистр в период самого начала беременности (а лучше до ее наступления) и наблюдают в течение всей беременности и после родов. В случае если часть женщин включена в ранние сроки, а другая часть - в поздние, в группах будет различна частота спонтанных и добровольных прерываний беременности просто потому, что эти события происходят на ранних сроках. Включение женщин предпочтительно до того момента, как станет известен исход, в противном случае исход повлияет на желание участвовать в регистре и спровоцирует проблему селективности выборки. Так, в случае когда включение в регистр происходит на этапе скрининга второго триместра, риски мальформаций будут, скорее всего, недооценены, так как женщины, у которых к этому моменту будут зарегистрированы пороки развития плода, вероятно, не захотят участвовать в регистре, кроме того, в регистр не войдут женщины, прибегнувшие к прерыванию беременности на более ранних сроках. Реакция на диагностированный порок может быть и противоположной - женщина (или ее врач) может именно тогда пытаться найти информацию о возможных причинах порока и выйти на существующие регистры. В таких ситуациях возможна переоценка риска. Предсказать, каких случаев в регистре окажется больше, довольно сложно. В целом на желание женщин участвовать в регистрах, безусловно, накладывают отпечаток их психологические особенности. Продолжительность наблюдения в регистре. Несмотря на то что большинство больших пороков формируются в период органогенеза, т.е. примерно первые 3 месяца беременности, выявление ряда из них возможно только после родов. Таким образом, наблюдение, ограниченное скринингом II триместра, не может быть достаточным. Традиционно в регистрах наблюдают беременности до родов и от 3 до 12 месяцев после. При наблюдении до возраста 3 месяцев обычно выявляется большая часть пороков и определяется жизнеспособность новорожденных. Важно, чтобы все случаи гибели новорожденных были проанализированы и вошли в регистр с указанием исходов, чтобы не пропустить недиагностированные летальные аномалии развития. В последнее время появилась тенденция наблюдать развитие детей до подросткового возраста. Это позволяет выявить отдаленные последствия внутриутробного воздействия, проявляющиеся в особенностях функционирования иммунной и нервной систем. Способы верификации приема лекарственного препарата и исходов беременности. Способы верификации воздействия и исходов беременности представляют собой ключевой момент в работе регистра. Возможны следующие источники получения информации:
1. Интервьюирование женщины.
2. Интервьюирование врача.
**3. Доступ к медицинской документации.**
Каждый из этих способов имеет свои преимущества и недостатки. Мы суммировали их в табл. 15. Таблица 15 Источники получения информации об исходах беременности | Источник | Достоинства | Недостатки | | --- | --- | --- | | Беременная женщина | Из первых уст доступна информация об образе жизни, привычках, особенностях самочувствия, режиме приема препаратов, других воздействиях, о которых она могла не сообщать лечащим врачам | Не может точно сформулировать диагноз, проводит субъективные параллели, может не вспомнить, что принимала, не может употреблять медицинские термины в оценке состояния новорожденного | | Лечащий врач | Точно знает диагноз, состояние здоровья, назначенный режим приема ЛС, может описать в медицинских терминах состояние новорожденного | Не знает деталей образа жизни женщины, других воздействий, женщина может не придерживаться врачебных рекомендаций; ведение беременной осуществляет акушер-гинеколог, состояние новорожденного оценивает другой врач - неонатолог | | Доступ к медицинской документации | Позволяет объективизировать информацию о лекарственных назначениях, установленных диагнозах, описания состояния женщины и новорожденного разными специалистами | Не все данные могут быть отражены.
Нет возможности получить информацию о дополнительных важных воздействиях, о приверженности к терапии | Отдельно следует отметить, что в случае необходимости зарегистрировать малые аномалии развития или особенности нервно-психического развития необходимо целенаправленное обследование специалистами, осведомленными о целях регистра, так как рутинные осмотры не позволят выявить малые аномалии, а также стандартизованно подойти к анализу нервно-психического развития в целях изучения изменений функционального состояния ЦНС. Определение точки отсчета начала беременности. Поскольку при консультативной оценке рисков и при проведении научной обработки накопленных данных важно определять воздействие в критические периоды органогенеза, большое значение имеет выбор метода верификации срока беременности. Традиционно первым методом оценки срока является определение первого дня последнего менструального периода. По некоторым сообщениям зарубежных авторов, неточность в такой оценке может достигать 5 - 7 дней и встречается примерно у половины беременных. Примечание. Предпочтительным способом определения срока беременности является ультразвуковое исследование. При определении продолжительности воздействия важно проанализировать период полувыведения интересующего вещества и его метаболитов, так как продолжительность воздействия на плод для ЛС с длительным периодом полувыведения может существенно превышать непосредственную продолжительность приема ЛС. Возможно даже, что прием ЛС произошел до наступления беременности, но само вещество или его метаболиты присутствовали в организме на ранних сроках беременности. Как регистрировать информацию о приеме лекарственного средства? Для большинства ЛС индукция повреждающего действия возможна после воздействия определенной дозы - для каждого вещества своей. Так, сегодня известно о дозозависимом тератогенезе варфарина, вальпроевой кислоты, карбамазепина. Следовательно, мало регистрировать один только факт лекарственного воздействия, следует регистрировать также дозу и продолжительность терапии. Поскольку основным фактором, определяющим биодоступность вещества, является путь введения, необходимо регистрировать и его. Не следует забывать и о лекарственных взаимодействиях, соответственно, важно регистрировать любую сопутствующую терапию, включая биологически активные добавки и растительные продукты. Гомеопатические средства также могут подлежать регистрации, несмотря на традиционное представление о том, что малые количества активных веществ в их составе не способны оказать значимого воздействия на беременность и развитие плода. При этом, регистрируя сопутствующие средства, не следует a piori классифицировать их только как сопутствующие, так как любое из них может стать предметом отдельного изучения, и все они должны быть зарегистрированы как конкурирующие воздействия. Какие дополнительные данные следует регистрировать? При составлении регистра важно соблюсти баланс между желанием учесть как можно большее количество факторов, которые, как нам кажется, могут оказаться значимыми для анализа данных, и простотой регистра, которая всегда сопряжена с большей вероятностью, что все факторы будут зафиксированы для всех или большинства случаев. Если мы хотим получить данные, пригодные для качественного анализа, следует придерживаться правила "качество лучше, чем количество". Включение в регистр слишком большого количества различных факторов приведет также и к уменьшению числа желающих отвечать на такое количество вопросов, а следовательно, поставит под угрозу достижимость целей регистра. Верификация исходов беременности. Этот момент является ключевым при составлении регистров, так как именно на основании исходов мы делаем выводы о рисках, связанных с воздействием. Следовательно, необходимо приложить максимум усилий к тому, чтобы источники получения этой информации были максимально надежными. Информация может быть получена: 1. От врача женской консультации. 2. От врача родильного дома. 3. От женщины. 4. Путем запроса медицинской документации. У каждого из этих способов есть свои ограничения. Чаще всего информацию получают от самой женщины. С одной стороны, это информация, полученная из первых рук, с другой стороны, женщина может не воспринять критически некоторые нетяжелые отклонения в состоянии здоровья ребенка, может не запомнить медицинские термины, может не получить всей необходимой информации. В случае диагностики пороков развития принципиально важно получить документальное подтверждение в виде или врачебного заключения, или (лучше) описания ультразвукового исследования, другого диагностического метода. Важно также убедиться, что педиатр, осматривающий новорожденного, обладает нужной квалификацией. В идеале информацию о беременности следует верифицировать с помощью врача женской консультации, о родах - с помощью врача родильного дома, о новорожденном - с помощью неонатолога родильного дома и педиатра поликлиники, так как ряд пороков может диагностироваться при последующих осмотрах. В России ведется национальный регистр пороков развития, куда обязаны сообщать сведения о пороках любые выявившие их ЛПУ и прозектуры. В частности, в Санкт-Петербурге информация стекается в Медико-генетический центр (МГЦ). Благодаря такой централизации все выявленные рутинно подозрения на пороки развития подвергаются повторной оценке при экспертном УЗИ в МГЦ. В случае прерывания беременности по поводу подтвержденного порока развития плода абортивный материал обязательно подвергается генетическому анализу. Исследователям, работающим с регистром воздействий, очень важно иметь возможность получать эту информацию, так как это позволит исключить генетическую - самую частую - причину порока. В каждом случае доступа к медицинским данным необходимо получать информированное согласие женщины и действовать в соответствии с этическими принципами каждого лечебного учреждения, в котором эти данные содержатся. В случае принятия решения о необходимости выявления малых пороков развития могут возникнуть сложности методологического характера. Для их преодоления в ряде центров, в частности в самом центре Американской ассоциации специалистов по информированию о тератогенах (OTIS) в Сан-Диего, каждого ребенка, родившегося от включенной в регистр беременной, осматривают одни и те же педиатры, работающие в центре. Группа сравнения. Для того чтобы использовать регистры для анализа, в них должны быть включены не только случаи беременности, протекающие на фоне потенциально небезопасных воздействий, но и случаи беременности, протекающие без внешних воздействий. Вопрос выбора группы сравнения очень важен для получения достоверных данных. Примечание. Вывод о взаимосвязи воздействия с аномалией развития плода делают на основе сравнения частоты аномалий в группе, подвергшейся воздействию, с так называемой фоновой частотой. Фоновая частота встречаемости пороков развития составляет приблизительно 2 - 5% по результатам разных исследований, однако эта цифра может изменяться в случае, если мы будем анализировать женщин старшего возраста, или женщин определенных национальностей, или проживающих в определенных регионах. Если эти факторы не учитывать, можно в результате анализа сделать ложные выводы. Следовательно, при проведении анализа необходимо выбирать группу сравнения так, чтобы она не отличалась по основным демографическим характеристикам и в идеале по показателям здоровья. Следует учитывать и такие факторы, как употребление алкоголя, причем, поскольку для алкоголя известна дозозависимость индуцирования тератогенеза, необходимо фиксировать информацию о крепости и количестве алкоголя. Для невынашивания беременности имеет значение курение женщины, для анализа частоты spina bifida большое значение имеет употребление женщиной фолиевой кислоты для профилактики порока. Часто исследования по анализу рисков, связанных с внешними воздействиями, подвергают критике за то, что большинство из них не могут дифференцировать влияние ЛС и влияние заболевания, которое послужило причиной приема ЛП. Поэтому можно пытаться подбирать группу сравнения так, чтобы в них входили женщины с одинаковыми заболеваниями, но отличающиеся по способам терапии. ### Регистры пороков развития Талидомидовая трагедия 60-х годов XX века дала начало и системе фармаконадзора, и системе регистров лекарственных воздействий, и системе регистров пороков развития. Они появлялись во всех странах мира, прежде всего в США и Европе. Их целью был учет пороков развития в популяциях, изучение частоты определенных пороков и отслеживание динамики изменений этой частоты, что теоретически может позволить обратить внимание на регион, где увеличивается частота порока, и провести эпидемиологическое исследование для того, чтобы определить, что послужило причиной этого увеличения, и, возможно, выявить новый тератоген в максимально короткие сроки. В 70-е годы XX века было образовано множество регистров. Стоит обозначить международную аффилированную с ВОЗ программу International clearinghouse for birth defects surveillance and research (www.icbdsr.org), которая объединила данные из 36 стран и охватывает более 4 млн родов в год. Крупнейшая европейская программа EUROCAT (www.eurocat-network.eu) собирает данные из 23 стран Европы и также является сотрудничающим центром ВОЗ. В США эти функции выполняет программа Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/index.html), созданная раньше двух упомянутых Американскими центрами по контролю за заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Каждый из этих крупных консорциумов проводит гигантскую аналитическую и методологическую работу. Так, в каждом из них можно найти систему кодирования пороков, принятое и пересматриваемое регулярно разделение пороков на большие и малые, а также образовательные курсы. Каждый может служить референтным для справки по виду порока, способу диагностики, частоте встречаемости. С 1999 г. в РФ в соответствии с решением межведомственной комиссии Совета Безопасности РФ по охране здоровья населения от 23.10.1997 N 7 и Приказом Минздрава РФ N 268 от 10.09.1998 "О мониторинге врожденных пороков развития у детей" ведется регистр пороков развития. Усовершенствование этой системы в РФ может способствовать выявлению пороков развития, ассоциированных с ЛС, в случае если бы была реализована возможность сбора дополнительной ретроспективной информации о лекарственных воздействиях. Этот механизм реализован в венгерском регистре пороков развития. Его особенность состоит в том, что в Венгрии была создана система обязательной регистрации пороков развития с охватом всего населения Венгрии, национальный регистр родов и обязательная электронная регистрация всех медицинских назначений. Таким образом, венгерская программа смогла провести множество исследований ассоциаций пороков развития и приема ЛС, и в имеющейся на сегодня научной информации о безопасности ЛП их данные зачастую являются самыми значительными. В этой связи следует отметить, что слабыми сторонами регистра являются его географическая закрытость, отсутствие возможности верификации факта приема выписанного ЛС, множественные сравнения в случае поиска ассоциации воздействия с определенным видом порока. ### Регистры медицинских услуг Венгерский регистр является ярким примером, когда национальные инициативы, при их доступности для научного анализа, позволяют получить большое количество научных данных. Регистры рождений и другие регистры (например, медицинского страхования), к которым привязаны медицинские данные населения, являются ценным источником для получения данных. Так, в скандинавских странах у каждого жителя и приезжего существует уникальный идентификационный номер, который позволяет объединять информацию о человеке, регистрируемую в разных источниках: родильный дом, визиты к врачам, госпитализации, выписанные рецепты. В Швеции, к примеру, была произведена попытка объединить все эти данные, и, несмотря на методологические сложности, связанные с техническими огрехами и невозможностью верифицировать ряд медицинских данных, и факт приверженности к терапии, на их основе активно изучают и тератогенные свойства ЛС (www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/medicinskafodelseregistret/inenglish). ### Регистры заболеваний при беременности Профессиональные сообщества организуют регистры по изучению особенностей течения, а также эффективности и безопасности терапевтических опций при отдельных заболеваниях. Так, существует регистр беременных с онкологическими заболеваниями (www.cancerinpregnancy.org), Европейское общество кардиологов поддерживает регистры сердечно-сосудистых заболеваний у беременных (CARPREG (кардиологические заболевания во время беременности), ZAHARA и ROPAC (регистр беременности и сердечно-сосудистых заболеваний). В этих регистрах собирают информацию об особенностях течения заболеваний, о фармакокинетике ЛС во время беременности и о безопасности их для беременной и плода. Во все эти регистры включают беременных из России. В разных странах существуют национальные регистры. Например, несколько иная цель у регистра Mother and child cohort, поддерживаемого правительством Норвегии. Целью его создателей было изучить влияние внутриутробных условий на формирование заболеваний во взрослом возрасте. Одновременно он стал ценным источником информации о безопасности лекарств. ### Профессиональные организации по изучению безопасности лекарственных средств при беременности Еще одним "плодом" талидомидовой трагедии было создание тератологических информационных служб (ТИС). Это направление напрямую продолжило затерявшуюся в мировой системе фармаконадзора проблему изучения безопасности воздействия лекарств на развивающийся плод. Первая ТИС появилась в г. Сан-Диего, США, в 1979 г. - она была основана на базе Калифорнийского тератологического регистра. Идеей создания этого центра было отслеживание исходов беременностей, подвергшихся действию ЛС. В ходе работы стало ясно, что информация о рисках воздействия высоко востребована населением и специалистами здравоохранения. Так, центр стал работать как информационный. В 80-е годы XX века все больше подобных ТИС создавалось на территории Северной Америки и Канады, были созданы информационная база данных Reprotox (www.reprotox.org), которая аккумулирует всю публикуемую информацию о тератогенном действии лекарств, и тератологическая информационная система TERIS в Вашингтоне и Сиэтле. Центры отличаются по размеру (от 2 - 3 сотрудников до большого штата), одни консультируют врачей, другие и врачей, и население; одни проводят одновременно с консультированием научную работу, другие - нет; одни консультируют по телефону, другие - лично. В 1985 г. состоялась первая встреча представителей разных центров для выработки общей стратегии работы. Наконец, в 1990 г. на III международном съезде ТИС в Парк-Сити, штат Юта, было официально объявлено о создании Организации тератологических информационных служб (ОТИС) (www.mothertobaby.org) - "международного сообщества людей, проводящих информационную и образовательную работу в области клинической тератологии". Общей целью работы было предоставление точной и своевременной информации о рисках, связанных с воздействием ЛС во время беременности. В настоящее время ОТИС включает более 45 центров в США и Канаде, многие из них финансируются за счет государства. Упоминавшиеся в тексте ранее законодательные документы FDA, касающиеся изучения безопасности ЛС у беременных, упоминают эту организацию как важный рекомендуемый источник информации. Одновременно подобные центры появлялись и в Европе. В 1990 г. представители ТИС Германии, Италии, Франции, Израиля, Англии и Швейцарии организовали Европейскую сеть тератологических информационных служб (European Network of Teratology Information Services, ENTIS; www.entis-org.eu) с заявленными целями: - выявлять причины и предотвращать дефекты развития (первичная профилактика); - стимулировать обмен опытом различных ТИС Европы; - повышать профессионализм в консультировании по оценке рисков при беременности;
**- обучать предоставлению тератологической информации;**
**- гармонизировать процедуры и терминологию.**
Была разработана программа по оценке качества в оценке рисков и консультированию, разработан веб-сайт для специалистов, начато проведение совместных исследований. Ссылка на ENTIS также присутствует в рекомендациях EMA по безопасности применения ЛС при беременности. Наконец, в 2011 году в Барселоне состоялась совместная конференция OTIS и ENTIS, на которой обсуждались вопросы совместных исследований и гармонизации деятельности. ТИС выполняют высоко востребованную информационную функцию - консультируют планирующих беременность, беременных, кормящих женщин, их семьи и врачей по вопросам безопасности или рисков, связанных с внешними факторами, воздействовавшими в разные сроки. Консультации могут касаться также и случаев воздействия ЛС на мужчин на предмет оценки риска мутагенности. Польза, приносимая здравоохранению работой ТИС, была описана в исследовании Hancock R. в 2007 г. - исследование показало, что ТИС способны предотвращать врожденные аномалии, необоснованное прерывание беременности; помимо этого, консультативно-информационная работа способствует оптимизации применения пищевых добавок и лекарственных средств во время беременности и лактации, адекватному восприятию рисков различных воздействий во время беременности, а также передаче и распространению знаний. В России подобных ТИС долгое время не существовало, только в 2007 г. ТИС появилась в Москве, а в 2009 г. - в Санкт-Петербурге - Северо-Западный медицинский центр безопасности лекарств при беременности и лактации (www.babyrisk.ru), с 2012 г. официально принятый в состав ENTIS. В настоящее время встает проблема финансирования работы центров в России - сотрудники как московской, так и петербургской ТИС - врачи-педиатры, клинические фармакологи, генетики - поддерживают эту работу, движимые энтузиазмом. Тем не менее с каждым годом число обращений беременных, планирующих беременность, кормящих и непосредственно специалистов здравоохранения увеличивается. Данные, собираемые ENTIS и MotherToBaby, рекомендуются регуляторными органами для включения в ПООБ, подаваемые держателями РУ. ## Справочный раздел ### Список сокращений АИС - автоматизированная информационная система. БУРИ - большие упрощенные рандомизированные испытания (Large Simple Trial). ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения. ВЦПДЛ - Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств. ЕАЭС - Евразийский экономический союз. ЕС - Евросоюз. КИО - контрактная исследовательская организация. ЛП - лекарственный препарат. ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения. ЛЭК - локальный этический комитет. МКБ-10 - Международная классификация болезней. МКИЛС - мониторинг клинических исследований лекарственных средств (база данных АИС Росздравнадзора). МФСФ - мастер-файл системы фармаконадзора (Pharmacovigilance System Master File, PSMF). НИИ - неинтервенционные, или наблюдательные, исследования (Non-Interventional Studies, NIS). ННР - непредвиденная нежелательная реакция. НПФ - надлежащая практика фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, GVP). НПЭ - надлежащая практика эпидемиологических исследований (Good Epidemiological Practice, GEP). НР - нежелательные реакции. НЭК - независимый этический комитет.
НЯ - нежелательные явления.
ООФ - Отдел организации фармаконадзора Росздравнадзора.
ПД - показатели диспропорциональности репортирования. ПНСНР - подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR). ПООБ - периодические обновляемые отчеты по безопасности лекарственных препаратов (Periodic Safety Update Reports, PSUR). ПРИБ - пострегистрационные исследования безопасности (Post-Authorization Safety Study, PASS). ПРИЭ - пострегистрационное исследование эффективности. ПРН - пострегистрационный надзор (Post-Marketing Surveillance Studies, PMS). ПСА - план статистического анализа. ПУР - план управления рисками (Risk Management Plan, RMP). РКИ - рандомизированные клинические исследования. РООБ - отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (Development Safety Update Report, DSUR).
**РУ - регистрационное удостоверение.**
СМИ - средства массовой информации. СННР - серьезная непредвиденная нежелательная реакция. СНР - серьезная нежелательная реакция. СНЯ - серьезное нежелательное явление. СОП - стандартные операционные процедуры. УЛФ - уполномоченное лицо по фармаконадзору (Qualified Person for Pharmacovigilance, QPPV). УЭБЛС - Управление экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России. ЧС - чрезвычайная ситуация. ACSoMP - WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products (Консультативный комитет ВОЗ по безопасности медицинских продуктов). ADEC - The Australian Drug Evaluation Committee (Австралийский комитет по оценке лекарственных средств). ADROIT - The MHRAs Adverse Drug Reactions Online Information Tracking (отслеживание информации о побочных реакциях на наркотики в MHRA). AEMS - Adverse Event Reporting System (база данных TGA по нежелательным реакциям, Австралия). AIPM - Association of International Pharmaceutical Manufacturers (Ассоциация международных фармацевтических производителей).
**ANSM - L'Agencenationaledesécuritédumédicamentetdesproduitsdesanté (Французское агентство по безопасности медицинских продуктов).**
**BCPNN - Bayesian Confidence Propagation Neural Network.**
CADRMS - China Adverse Drug Reaction Monitoring System (Система по мониторингу нежелательных реакций КНР). CAPA - Corrective and Preventive Actions (корректирующие и предупреждающие действия). CBER - Center for Biologics Evaluation and Research (Центр по оценке и исследованию биопрепаратов США). CCIDM - Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Центр сотрудничества ВОЗ по вопросам международного мониторинга лекарственных препаратов). CDA - China Drug Administration (Китайское управление по контролю за лекарственными препаратами). CDC - Centers for Disease Control and Prevention (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США). CDER - Center for Drug Evaluation and Research (Центр по оценке и исследованиям лекарственных препаратов). NMPA - China Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами КНР). CFR - Code of Federal Regulations (Кодекс федеральных правил). CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Комитет по медицинским продуктам для применения человеком). CHPS - China Hospital Pharmacovigilance System (Госпитальная система фармаконадзора КНР). CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences (Совет международных научно-медицинских организаций). CRA - Clinical Research Associate (специалист по клиническим исследованиям). DSUR - Development Safety Update Report (отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата, РООБ). EDBMS - EudraVigilance Data Base Management System (системы управления базой данных EudraVigilance). EFPIA - European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (Европейская федерация фармацевтических производителей и их ассоциаций). ElViS - Electronic Vigilance System (электронная система для подачи сообщений, Швейцария). EMA - European Medicines Agency (Европейское агентство по лекарственным препаратам). ENCePP - European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (Европейская сеть центров по фармакоэпидемиологии и фармаконадзору). EVCTM - EudraVigilance Clinical Trial Module (модуль по клиническим исследованиям EudraVigilance). EVDAS - EudraVigilance Data Analysis System (система анализа данных EudraVigilance). EVPM - EudraVigilance Post-authorisation Modules (пострегистрационный модуль EudraVigilance). FAAH - ингибитор гидролазы амидов жирных кислот. FAERS - FDA's Adverse Event Reporting System (база данных FDA по нежелательным реакциям лекарственных препаратов). FD&C - Federal Food, Drug and Cosmetic Act (Федеральный закон 1938 г. о лекарственных средствах). FDA - Food and Drugs Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США). GEP - Good Epidemiological Practice (надлежащая практика эпидемиологических исследований, НПЭ). GPP - Good Pharmacoepidemiology Practice (надлежащая практика фармакоэпидемиологических исследований). GVP - Good Pharmacovigilance Practice (надлежащая практика фармаконадзора, НПФ). ICH - International conference of harmonization (Международная конференция по гармонизации). ICSR - Individual Case Safety Report (индивидуальное сообщение о случае по безопасности). ICTPD - Information Component Temporal Pattern Discovery (обнаружение временных шаблонов информационных компонентов). IDMP - International Drug Monitoring Program (Программа по международному мониторингу лекарственных средств ВОЗ). IEA - International Epidemiology Association (Международная эпидемиологическая ассоциация). ISPE - International Society for PharmacoEpidemiology (Международное общество по фармакоэпидемиологии). MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities (медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности ICH).
**MGPS - Multi-item Gamma Poisson Shrinker.**
MHRA - UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Британское агентство по контролю за качеством лекарственных средств и медицинской продукции). NCADRM - National Center for ADR Monitoring (Национальный центр по мониторингу нежелательных реакций, Китай). NIS - Non-Interventional Studies (неинтервенционные, или наблюдательные, исследования, НИИ). PASS - Post-Authorization Safety Study (пострегистрационные исследования безопасности, ПРИБ). PMS - Post-Marketing Surveillance Studies (пострегистрационный надзор, ПРН). PRAC - Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Комитет по оценке рисков в фармаконадзоре). PRR - Proportional Reporting Ratio (коэффициент пропорционального репортирования, коэффициент PRR). PSMF - Pharmacovigilance System Master File (мастер-файл системы фармаконадзора, МФСФ). PSUR - Periodic Safety Update Report (периодический обновляемый отчет по безопасности лекарственных препаратов, ПООБ). RMP - Risk Management Plan (план управления рисками, ПУР). RRR - Relative Reporting Ratio (относительный коэффициент репортирования, коэффициент RRR). ROR - Reporting Odds Ratio (коэффициент отношения шансов пропорционального репортирования, коэффициент ROR). SCCS - Self-Controlled Case Series (самоконтролируемые серии случаев). SUSAR - Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция, ПНСНР). TGA - Therapeutic Goods Administration's (Управление терапевтическими товарами, Австралия). UMC - Uppsala Monitoring Centre (Мониторинговый центр в Уппсале, Швеция). US DHHS - US Department of Health and Human Services (Департамент здравоохранения и социального обеспечения США). VAERS - Vaccine Adverse Event Reporting System (база данных FDA по нежелательным реакциям вакцин).
WHO-UMC - Центр мониторинга Уппсалы ВОЗ.
### Термины и определения Аудит системы фармаконадзора - систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев, способствующих улучшению процессов управления рисками. Безопасность лекарственного препарата (соотношение "польза-риск") - оценка положительных терапевтических эффектов ЛП по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛП по отношению к здоровью пациента или населения). Биологический лекарственный препарат - лекарственный препарат, действующее вещество которого произведено или выделено из биологического источника и для описания свойств и контроля качества которого необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля. Биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр) - биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества, зарегистрированного биологического оригинального (референтного) препарата, и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с референтным препаратом по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности. Биотехнологический лекарственный препарат - ЛП, произведенный путем биотехнологических процессов с применением рекомбинантной ДНК-технологии, метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков; моноклональные антитела, полученные с помощью гибридомных технологий и других биотехнологических процессов. Брошюра исследователя (Investigator Brochure) - сводное изложение клинических и доклинических данных об исследуемом лекарственном препарате(ах), относящихся к его исследованию у человека. Важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск (Important Identified Risk and Important Potential Risk) - идентифицированный риск или потенциальный риск, которые могут оказать влияние на соотношение "польза-риск" ЛП или иметь последствия для общественного здоровья. Валидированный сигнал (Validated Signal) - сигнал, для которого в процессе выполнения валидации и оценки подтверждающих данных установлено, что имеющаяся документация достаточна для предположения о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом подозреваемого ЛП и развитием неблагоприятного последствия, и, следовательно, определена необходимость комплекса дальнейших действий по оценке сигнала. Верификация (Verification) - процедуры, выполняемые с целью подтверждения того, что данные, представленные в конечном отчете, соответствовали оригинальным наблюдениям. Проверка может касаться медицинских записей, сообщений о нежелательных реакциях, компьютерных распечаток, статистических анализов и таблиц. Гомеопатический лекарственный препарат - ЛП, произведенный по гомеопатической технологии с использованием гомеопатического сырья в соответствии с требованиями фармакопеи Союза или в случае их отсутствия в соответствии с требованиями гомеопатических фармакопей. Дата окончания сбора данных (Data Lock Point) - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности. Дата получения первичной информации (First Contact Date) - дата получения первичной информации о нежелательной реакции/нежелательном явлении любым сотрудником компании или лицом, действующим от ее имени. Держатель, или владелец, регистрационного удостоверения (держатель РУ) - разработчик ЛП, производитель лекарственных препаратов или иное юридическое лицо, обладающее правом владения регистрационным удостоверением, которое несет ответственность за качество, эффективность и безопасность ЛП. Деятельность по минимизации риска (Risk Minimization Activity); синоним: меры по минимизации риска (Risk Minimization Measure) - комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшение вероятности возникновения нежелательной реакции, связанной с воздействием ЛП, либо на уменьшение степени тяжести нежелательной реакции в случае ее развития. Доклинические исследования - биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта. Закрытый сигнал (Closed Signal) - сигнал, оценка которого была завершена в отчетный период составления Периодического отчета по безопасности. Злоупотребление лекарственным препаратом (Abuse of a Medicinal Product) - постоянное или разовое чрезмерное употребление ЛП, которое сопровождается неблагоприятными физиологическими или психологическими эффектами. Идентифицированный риск (Identified Risk) - нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получены достаточные доказательства наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом. Идентифицируемый направитель сообщения (an identifiable reporter) - направитель сообщения, по которому имеются сведения о его имени или инициалах, месте работы, профессии, занимаемой должности или любой контактной информации, обеспечивающей возможность обратной связи. Идентифицируемый пациент (an identifiable patient) - пациент, по которому имеются сведения о его инициалах, идентификационном номере (например, у участников клинических исследований; номере истории болезни и т.д.), дате рождения, возрасте, возрастной группе или поле. Идентифицируемый профессиональный источник (an identifiable healthcare professional reporter) - идентифицированный направитель сообщения - работник здравоохранения (например, семейный врач, терапевт, стоматолог, медицинская сестра и др.). Иммунологический лекарственный препарат - ЛП, предназначенный для формирования активного или пассивного иммунитета, или диагностики наличия иммунитета, или диагностики (выработки) специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. Индивидуальная регистрационная карта (ИРК, Case Report Form (CRF)) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования. Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (Individual Case Safety Report (ICSR)); синоним: отчет о нежелательной реакции (на лекарственный препарат) (Adverse (Drug) Reaction Report) - форма и содержание отчета об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на ЛП, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени. Инспекция (Inspection) - действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию. Инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) - документ, утверждаемый уполномоченным органом государства - члена Союза в соответствии с правилами Союза, содержащий информацию для потребителя и сопровождающий ЛП в упаковке. Информированное согласие (ИС, Informed Consent (IC)) - процедура свободного и добровольного волеизъявления субъекта о своем желании участвовать в конкретном клиническом исследовании после получения сведений обо всех аспектах этого клинического исследования, значимых для принятия решения субъектом об участии, или, в случае с несовершеннолетними и недееспособными субъектами, разрешение или согласие их законных представителей о включении таких субъектов в клиническое исследование. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия. Исследуемый лекарственный препарат - ЛП, который в клиническом исследовании подвергается испытанию или применяется в качестве сравнения, включая плацебо, в том числе зарегистрированный ЛП в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его применении по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию. Исследование потребления лекарственных средств (Drug Utilization Research, DUR) - изучение продажи, распространения, назначения и использования лекарственных препаратов в обществе, с особым вниманием на проистекающие из этого медицинские, социальные и экономические последствия. Исследователь (Investigator) - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы. Исследователь-координатор (Coordinating Investigator) - исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании. Исследовательский центр (Trial Site) - фактическое место проведения клинического исследования. Источники получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях лекарственного препарата по запросу (Solicited Sources of Individual Case Safety Reports) - организованные системы по сбору данных, которые включают клинические испытания/исследования, реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования ЛП, другие программы по поддержке пациентов и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов лечению. Качество системы фармаконадзора (Quality of a PharmacoVigilance System) - все характеристики системы фармаконадзора, которые в соответствии с оценкой вероятности приводят к результатам, соответствующим целям системы фармаконадзора. Клиническое исследование/испытание (Clinical Trial/Study) - любое исследование/испытание, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых препаратов, и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и/или эффективности. Контрактная исследовательская организация (КИО, Contract Research Organization (CRO)) - физическое лицо или организация (коммерческая, научно-исследовательская или иная), которые в рамках договора со спонсором выполняют одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования. Контроль и обеспечение качества системы фармаконадзора (Quality Control and Assurance) - мониторинг, оценка, обеспечение эффективности и соответствия установленным требованиям структурных элементов и процессов системы фармаконадзора. Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Лекарственные средства (Medicinal Products) - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Лекарственный растительный препарат - ЛП, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе. Маркетинговые исследования - исследования, направленные на получение информации о фармацевтическом рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке. Маркировка лекарственных средств - информация, нанесенная на упаковку лекарственного средства. Мастер-файл системы фармаконадзора (МФСФ, PharmacoVigilance System Master File (PSMF)) - подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных лекарственных препаратах. Надлежащая клиническая практика (НКП, Good Clinical Practice (GCP)) - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования. Надлежащая практика фармаконадзора ЕАЭС (НПФ, Good Pharmacovigilance Practice (GVP)) - руководство по осуществлению фармаконадзора в государствах - членах Союза, разработанное уполномоченными органами в сфере обращения лекарственных средств государств - членов Союза и заинтересованными сторонами. Нежелательная реакция (НР, Adverse (Drug) Reaction (AR/ADR)) - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением ЛП и предполагающая наличие как минимум возможной взаимосвязи с применением подозреваемого ЛП. Нежелательные реакции могут возникать при применении ЛП в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению, с нарушением инструкции по медицинскому применению либо в результате воздействия, связанного с родом занятий. Случаи применения не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению включают применение вне инструкции, передозировку, злоупотребление, неправильное употребление и медицинские ошибки. Нежелательное явление (НЯ, Adverse Event (AE)) - любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением. Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (например, отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением ЛП, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением ЛП. Независимый этический комитет (НЭК, Independent Ethics Committee (IEC)) - независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном или международном уровне), состоящий из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, который обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности, путем рассмотрения, одобрения/выдачи заключения по протоколу исследования, кандидатурам исследователей, исследовательским центрам, а также материалам и методам, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования. Неинтервенционное исследование (НИИ, Non-Interventional Study (NIS)) - исследование, которое соответствует следующим условиям: ЛП назначается в соответствии с общей характеристикой ЛП; решение о назначении пациенту определенного лечения принимается согласно не протоколу исследования, но рутинной клинической практике и назначение ЛП четко отделено от решения о включении пациента в исследование; к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы. Неинтервенционные исследования (испытания) определяются применяемым методологическим подходом, а не научными целями. Неинтервенционные исследования (испытания) включают исследования базы данных или пересмотр медицинских карт, в которых уже описаны все рассматриваемые явления (например, исследования "случай-контроль", перекрестные и когортные исследования). Неинтервенционные исследования также включают исследования, подразумевающие сбор первичных данных (напр., проспективные неинтервенционные исследования и реестры, в которых фиксируются полученные данные рутинного лечебного процесса), при условии выполнения вышеизложенных условий. В данном контексте могут проводиться интервью, опросы и отбираться пробы крови в рамках обычной клинической практики. Непредвиденная нежелательная реакция (ННР, Unexpected Adverse Reaction (UAR)) - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике ЛП либо в брошюре исследователя для незарегистрированного ЛП. Новый выявленный сигнал (Newly Identified Signal) - сигнал, впервые выявленный в течение отчетного периода периодического отчета по безопасности, являющийся основанием для дальнейших действий для его оценки. Общая характеристика лекарственного препарата - документ, утверждаемый уполномоченным органом государства - члена Союза в соответствии с требованиями Союза, содержащий информацию для медицинских работников о безопасном и эффективном применении ЛП. Определение причинно-следственной связи "лекарственное средство - нежелательная реакция" (Causality Assessment) - проведение дифференциального диагноза с целью получения доказательств причастности конкретного лекарства к возникшим у больного осложнениям. Отношение шансов (ОШ, Odds Ratio (OR)) - шанс наступления некоторого ("нехорошего") события для первой группы объектов к шансу наступления этого же события для второй группы объектов. Отсутствующая информация (Missing Information) - недостаток сведений о безопасности или об особенностях применения лекарственного препарата у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми. Отчет о клиническом исследовании - описание в письменной форме клинического исследования какого-либо терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющее клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ. Отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (РОБ, Development Safety Update Report (DSUR)) - периодический обновляемый отчет по безопасности ЛП, находящегося в разработке. Периодический обновляемый отчет по безопасности (ПООБ, Periodic Safety Update Report (PSUR)) - отчет для представления оценки соотношения "польза-риск" лекарственного препарата держателем регистрационного удостоверения ЛП в определенный период в течение пострегистрационного этапа. План управления рисками (ПУР, Risk Management Plan (RMP)) - подробное описание системы управления рисками. Подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция (ПНСНР, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)) - подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция организма на ЛП в клиническом исследовании. Пострегистрационное исследование безопасности (ПРИБ, Post-Authorization Safety Study (PASS)) - любое исследование, имеющее отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарства или оценки эффективности мер по управлению рисками. Пострегистрационное исследование безопасности может быть интервенционным клиническим исследованием или может придерживаться наблюдательного неинтервенционного дизайна исследования. Пострегистрационное клиническое исследование - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем ЛП, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного ЛП, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие. Пострегистрационный надзор (ПРН, Post-Marketing Surveillance Study (PMS)) - исследование, при котором ЛП назначается в рамках рутинной практики в полном соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению, назначение пациенту того или иного вида лечения никак не связано с требованиями протокола исследования и четко отделено от решения включить данного пациента в исследование. Никаких дополнительных, не предусмотренных обычной практикой ведения пациентов с данной патологией диагностических и иных процедур не назначается. Для обработки полученных данных используются эпидемиологические методы анализа. Потребитель (Consumer) - лицо, не являющееся работником системы здравоохранения, например пациент, адвокат, друг или родственник (родитель или ребенок) пациента. Представитель держателя регистрационного удостоверения - юридическое лицо, зарегистрированное в соответствии с законодательством государства - члена Союза, уполномоченное держателем регистрационного удостоверения на выполнение его обязательств по обеспечению качества, безопасности и эффективности ЛП на территории государства - члена Союза. Применение "вне инструкции" (off-label) - намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с условиями, определяемыми общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. Протокол клинического исследования - документ, в котором определяются цели, формы организации и методология проведения исследования, статистические методы обработки его результатов и меры по обеспечению безопасности физических лиц, участвующих в исследовании ЛП. Рандомизация (randomization) - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность. Регистр (Register) - совокупность данных по пациентам, характеризующимся каким-либо одинаковым признаком (признаками). Данный признак может представлять собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистрационное досье (РД) - комплект документов (в том числе заявление) установленного содержания, в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, устанавливаемыми Комиссией, представляемый на проведение процедур, связанных с регистрацией, подтверждением регистрации (перерегистрацией) ЛП, и иных процедур, связанных с регистрацией. Регистрационное удостоверение (РУ) лекарственного препарата - документ единой формы, выдаваемый уполномоченным органом государства - члена Союза, подтверждающий факт регистрации ЛП и являющийся разрешением для его медицинского применения на территории государства - члена Союза. Регистрация лекарственного препарата - процесс получения разрешения для медицинского применения ЛП, осуществляемый в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных препаратов для медицинского применения. Риск, обусловленный применением лекарственного препарата (risk related to use of a medicinal product), - любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛП, несущий угрозу здоровью человека или населения; любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду. Серия лекарственного средства - определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов таким образом, чтобы рассчитывать на (обеспечивать) однородность продукции. Серьезная нежелательная реакция (СНР, Serious Adverse Reaction (SAR)) - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний. Любая непреднамеренная подозреваемая передача через ЛП инфекционного агента также считается серьезной нежелательной реакцией. Серьезное нежелательное явление (СНЯ, Serious Adverse Event (SAE)) - нежелательное явление, которое приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний. Сигнал (Signal) - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием ЛП и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала. Как правило, для генерирования сигнала требуется более одного единичного сообщения в зависимости от серьезности нежелательного явления и качества информации. Сигнал, по которому выполняется работа (Ongoing Signal), - сигнал, который был выявлен до отчетного периода периодического отчета по безопасности и на дату окончания сбора данных находился в процессе оценки. Система качества системы фармаконадзора (Quality System of a PharmacoVigilance System) - организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы фармаконадзора, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие нормам регулирования. Система управления рисками (Risk Management System) - комплекс действий и мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности. Система фармаконадзора - система, организуемая держателями регистрационных удостоверений и национальными уполномоченными органами для выполнения задач и обязанностей по фармаконадзору, предназначенная для контроля безопасности лекарственных препаратов, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения "польза-риск" лекарственных препаратов, разработки и внедрения мер по обеспечению применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском. Соотношение "польза-риск" (Risk-Benefit Balance) - оценка положительных терапевтических эффектов ЛП по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛП по отношению к здоровью пациента или населения). Спонсор (Sponsor) - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и/или финансирование. Спонтанное сообщение (Spontaneous Report); синоним: спонтанное извещение (Spontaneous Notification) - добровольная передача данных работником сферы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу, держателю регистрационного удостоверения или другой уполномоченной организации (например, Всемирной организации здравоохранения, региональным центрам фармаконадзора, токсикологическим центрам), которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или любого иного метода организованного сбора данных. Справочная информация по безопасности лекарственного препарата (Reference Safety Information) - информация, включенная в основную информацию по безопасности держателя регистрационного удостоверения. Стандартные операционные процедуры (СОП, Standard Operating Procedures (SOP)) - подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности. Статистическая значимость (p-value/p-значение) - показатель вероятности, что полученные различия или связи между группами или показателями случайны (т.е. вероятность получить наблюдаемые различия, если верна нулевая гипотеза об отсутствии различий). Уполномоченные органы (Regulatory Authorities) - органы, обладающие правом осуществлять регулирующие функции. Термин "уполномоченные органы" включает в себя инстанции, уполномоченные рассматривать предоставленные им клинические данные, а также проводить инспекции. Фармаконадзор (PharmacoVigilance) - вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. Фармакоэпидемиология (PharmacoEpidemiology) - наука, изучающая с помощью эпидемиологических методов эффективность, безопасность и особенности использования лекарственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и экономически приемлемому применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств. Эффективность лекарственного препарата - совокупность характеристик, обеспечивающих достижение профилактического, диагностического или лечебного эффекта или восстановление, коррекцию или модификацию физиологической функции. ### Законодательство, подзаконные акты и стандарты фарминдустрии Информационное письмо N 01И-14/10 от 12.01.2010 "О предоставлении информации о нежелательных реакциях ЛС в рамках клинических исследований через "АИС Росздравнадзора". Информационное письмо N 01И-869/17 от 12.04.2017 "О новых законодательных требованиях в области мониторинга безопасности лекарственных препаратов". Информационное письмо N 04-1192/11 от 28.11.2011 "Об информационных письмах Росздравнадзора по вопросам мониторинга безопасности лекарственных средств". Кодекс надлежащей практики Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) от 06.12.2023. Методические рекомендации "Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению и работе со спонтанными сообщениями" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 22.10.2009). Методические рекомендации "Определение степени достоверности причинно-следственной связи "неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство" (классификация и методы)" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 02.10.2008). Методические рекомендации "Подготовка разработчиками и производителями лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения 04.06.2013). Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 N 232-ст). Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 14155-2014 "Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика" (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 04.06.2014 N 497-ст). Порядок получения персонализированного доступа в АИС Росздравнадзора - информационное письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 02.12.2008 N 01И-752/08. Постановление Правительства РФ N 1043 "Об утверждении положения о федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств" от 15.10.2012. Постановление Правительства РФ N 323 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения" от 30.06.2004. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (утв. решением Совета Евразийской экономической комиссии N 79 от 03.11.2016). Правила надлежащей практики фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (утв. решением Совета Евразийской экономической комиссии 03.11.2016 N 87 в редакции решения Совета Евразийской экономической комиссии от 19.05.2022 N 81). Приказ Минздрава России от 31.08.2016 N 647н "Об утверждении Правил надлежащей аптечной практики лекарственных препаратов для медицинского применения" (зарегистрирован в Минюсте России 09.01.2017 N 45113). Приказ Минздравсоцразвития РФ N 757н "Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения" от 26.08.2010. Приказ Министерства здравоохранения РФ N 1040н "Об утверждении Положения о территориальном органе Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения" от 13.12.2012. Приказ Министерства здравоохранения РФ N 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики" от 01.04.2016. Приказ Министерства здравоохранения РФ N 998н "Об утверждении Административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по исполнению государственной функции по осуществлению федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств посредством организации и проведения проверок соблюдения субъектами обращения лекарственных средств требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств, клиническим исследованиям лекарственных препаратов, хранению, перевозке, отпуску, реализации лекарственных средств, применению лекарственных препаратов, уничтожению лекарственных средств" от 26.12.2016. Приказ Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения N 1071 "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора" от 15.02.2017. Приказ Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения N 3518 "Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения" от 17.06.2024. Приказ Министерства здравоохранения РФ N 777н "Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения" от 14.11.2018. Решение N 79 "Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза" от 03.11.2016. Решение N 87 "Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза" от 03.11.2016. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях - производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития) от 05.10.2009. Требования к инструкции по медицинскому применению ЛП и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения (утв. решением Совета Евразийской экономической комиссии N 88 от 03.11.2016). Федеральный закон N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 (ред. от 29.07.2017). Федеральный закон N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 (ред. от 03.07.2016, с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2017). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 - Last Updated: 14.11.2016. Consumption of drugs. Report on a symposium in Oslo 1969. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1970 (EURO 3102). Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010. EFPIA Code on the Promotion of prescription-only Medicines to, and Interactions with healthcare Professionals. EMA: Guidelines on good pharmacovigilance practices (GVP). 30 March. 2017. EMA: Note for Guidance on Clinical Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ICH/377/95). June 1995. Food and Drug Administration. Guidance for Industry and FDA Staff: Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data. 2013 May. Food and Drug Administration. Guidance for the format and content of the protocol of non-interventional post-authorization safety studies. 26 September 2012. Food and Drug Administration. Guideline on good Pharmacovigilance practices (GVP), Module VIII - Post-authorization safety studies (PASS). 9 October 2017. Good Epidemiological Practice: IEA Guidelines for Proper Conduct of Epidemiological Research. Nov. 2007. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) European Medicines Agency and Heads of Medicines Agencies, 2012. Guidelines for good pharmacoepidemiology practice (GPP). Pharmacoepidemiology and drug safety 2016; 25: 2-10. Handbook for good clinical research practice (GCP): guidance for implementation. - WHO, 2005. International Conference on Harmonization. Harmonized Tripartite Guideline (E2A). Note for Guidance on Clinical Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. June 1995. International Conference on Harmonization. Harmonized Tripartite Guideline. "Guideline for Good Clinical Practice" (E6R2). 2016 November. International Conference on Harmonization. ICH harmonized tripartite guideline "Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting". 1994 October. Introduction to Drug Utilization Research, 2003. Pharmacy Act 1868, Hansard. - Retrieved 18 June 2013. Promoting Safe and Effective Drugs for 100 Years. The Kefauver - Harris Drug Amendments / U.S. Food and Drug Administration. Safety monitoring of medical products: reporting system for the general public, WHO, 2012. Screening for adverse reactions in EudraVigilance. 19 December 2016, EMA/849944/2016. The St. Louis Tragedy and Enactment of the 1902 Biologics Control Act / U.S. Food and Drug Administration. - April 9, 2009. ### Рекомендуемая литература Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. 2-е изд., испр. и доп. М.: Эксмо, 2008. 256 с. (Профессиональная медицина). Бдения над безопасностью [Электронный ресурс] // Аптека. N 857 (36). 17.09.2012. Режим доступа: http://apteka.ua/article/161158. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова. К.: Морион, 2007. 240 с. Белоусов Б.Ю., Колбин А.С., Бурбелло А.Т., Загородникова К.А. Специалист по фармакологической безопасности в фармкомпании // Качественная клиническая практика. 2010. N 1. С. 81 - 86. Белоусов Д.Ю. Неинтервенционные клинические исследования // Качественная клиническая практика. 2017. N 1. С. 24 - 33. Белоусов Д.Ю. Пострегистрационные клинические исследования // Качественная клиническая практика. 2017. N 1. С. 20 - 23. Белоусов Д.Ю. Стратегия кризис-менеджмента клинических исследований // Качественная клиническая практика. 2006. N 2. С. 8 - 18. Белоусов Д.Ю., Чеберда А.Е. Фармакоэпидемиологические исследования: методология и регулирование // Качественная клиническая практика. 2017. N 1. С. 34 - 41. Белоцерковский М., Голубева О., Тесленко И. Клинические испытания. Составление отчетов о безопасности [Электронный ресурс] // Аптека. N 19 (640). 12.05.2008. Режим доступа: http://www.apteka.ua/article/6586. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 464 с.: Ил. Вольская Е.А. Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов // Качественная клиническая практика. 2011. N 1. С. 19 - 24. Галанкин Т.Л., Вербицкая Е.В. Фармакоэпидемиология: Методическое пособие / Под общ. ред. А.С. Колбина. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 2015. Гильдеева Г.Н., Глаголев С.В., Юрков В.И. Проблемы контроля лекарственной безопасности в РФ: роль специалистов по фармаконадзору // Вестник Росздравнадзора. 2016. N 5. С. 114 - 118. Глаголев С.В., Олефир Ю.В., Романов Б.К., Аляутдин Р.Н. Рекомендации по планированию и проведению аудита системы фармаконадзора // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 3. С. 5 - 13. Елисеева Е.В., Феоктистова Ю.В., Поддубный Е.А., Шмыкова И.И., Гончарова Р.К. Фармакоэпидемиология и фармаконадзор у беременных: опыт региональной службы клинической фармакологии // Гинекология. 2013. N 15 (4). С. 52 - 55. Журавлева Е.О., Вельц Н.Ю., Кутехова Г.В., Дармостукова М.А., Аляутдин Р.Н. Сигнал как инструмент системы фармаконадзора. [Электронный ресурс] // Безопасность и риск фармакотерапии. 2018. N 6 (2). С. 61 - 67. Режим доступа: https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-61-67. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Журавлева Е.О., Дармостукова М.А., Аляутдин Р.Н. Идентификация сигнала о безопасности лекарственных средств: статистические методы выявления // Безопасность и риск фармакотерапии. 2017. N 5 (2). С. 76 - 82. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Казаков А.С., Колесникова Е.Ю., Журавлева Е.О., Букатина Т.М., Дармостукова М.А. Современные подходы к сбору и репортированию информации о побочном действии лекарственных средств // Безопасность и риск фармакотерапии. 2017. N 5 (1). С. 32 - 38. Зырянов С.К. Фармакоэпидемиология вчера, сегодня и завтра // Фарматека. 2003. N 3. С. 13 - 17. Казаков А.С., Затолочина К.Э., Романов Б.К., Букатина Т.М., Вельц Н.Ю. Система управления рисками - важнейшая часть правил надлежащей практики фармаконадзора (GVP) // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 1. С. 21 - 27. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. 2-е изд., перераб. и доп. К.: Морион, 2006. 456 с. Клинические испытания лекарств: Учебное пособие / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2002. Клинический проектный менеджмент / Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, А.И. Вялкова, Д.Ю. Белоусова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. 448 с. Колбин А.С., Загородникова К.А., Бурбелло А.Т. Фармаконадзор в Российской Федерации и в объединенной Европе в свете новой директивы Евросоюза. Ждут ли нас изменения? // Ремедиум. 2012. N 8 (186). С. 8 - 14. Косенко В.В., Глаголев С.В. Организация системы мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов в Российской Федерации // Вестник Росздравнадзора. 2011. N 6. С. 31 - 39. Крашенинников А.Е., Матвеев А.В., Егорова Е.А. Уполномоченное лицо по фармаконадзору в системе менеджмента качества лекарственных препаратов // Ремедиум. 2017. N 11. С. 53 - 55. DOI: 10.21518/1561-5936-2017-11-53-55. Крашенинников А.Е., Рогов Е. Безопасное лекарство. Что нужно знать о фармаконадзоре // Лекарственное обозрение. 2017. N 14. С. 4. Кузнецов Е.А., Тихонов С.А., Березина В.С. Организация системы фармаконадзора в фармкомпании // Разработка и регистрация лекарственных препаратов. 2015. N 4 (13). С. 172 - 180. Лепахин В.К., Романов В.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. N 2. С. 19 - 21. Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А. Анализ сообщений о неблагоприятных реакциях на лекарственные средства // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. N 1. С. 22 - 25. Логиновская О.А., Грошева П.А., Зинкевич А.С. Автоматизированная система по управлению процессами фармаконадзора // Качественная клиническая практика. 2016. N 4. С. 43 - 47. Матвеева Е. Управления рисками [Электронный ресурс] // Аптека. N 882 (11). 18.03.2013. Режим доступа: http://apteka.ua/article/221023/. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в вопросах и ответах. Брошюра для специалистов здравоохранения [Электронный ресурс]. 2014. Режим доступа: http://www.roszdravnadzor.ru/drugs/monitpringlp/documents/638. Мурашко М.А., Косенко В.В., Глаголев С.В., Шипков В.Г. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в вопросах и ответах. Брошюра для специалистов здравоохранения. М., 2014. Овчинникова Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования // Качественная клиническая практика. 2003. N 4. С. 88 - 95. Олефир Ю.В., Романов Б.К., Аляутдин Р.Н., Глаголев С.В. Рекомендации по подготовке документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 3. С. 14 - 21. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств: Т. 1 / Д.В. Рейхарт, Ю.Б. Белоусов, Д.Ю. Белоусов, С.Б. Болевич, П.А. Воробьев, К.Г. Гуревич, Д.Е. Колода, М.В. Леонова, В.А. Мефодовский, Г.В. Раменская, Е.Р. Рубцова, М.Р. Сакаев. М.: Литтерра, 2007. 256 с. Пастернак Е.Ю. Практические рекомендации по поиску информации о безопасности лекарственных средств // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 3. С. 36 - 39. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств: Учебное пособие / Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова. М.: Издательство "ОКИ", 2000. Прикладная фармакоэпидемиология: Учебник / Под ред. академика РАМН В.И. Петрова. М., 2008. 384 с. Профилактика нежелательных реакций: врачебная тактика рационального выбора применения лекарственных средств: Руководство / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 448 с. Рачина С.А., Андреева А.С., Беденков А.В. ATC/DDD методология: основные принципы и практическое использование в исследованиях потребления лекарственных средств // Клиническая фармакология и терапия. 2002. N 11. С. 44 - 48. Рачина С.А., Козлов Р.С., Белькова Ю.А. Фармакоэпидемиология: от теоретических основ к практическому применению // Фармакоэкономика. 2015. Том 7. N 1. С. 33 - 38. Романов Б.К., Аляутдин Р.Н., Глаголев С.В., Поливанов В.А. Типовой мастер-файл системы фармаконадзора // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 2. С. 15 - 34. Романов Б.К., Аляутдин Р.Н., Глаголев С.В., Поливанов В.А., Крашенинников А.Е. Подготовка периодического отчета по безопасности лекарственного препарата // Безопасность и риск фармакотерапии. 2018. N 6 (1). С. 6 - 10. Романов Б.К., Глаголев С.В., Поливанов В.А., Леонова М.В. Мониторинг безопасности лекарственных средств // Безопасность и риск фармакотерапии. 2014. N 3. С. 11 - 14. Романов Б.К., Лепахин В.К., Журавлева Е.О. и др. Совершенствование принципов управления сигналами по безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. N 1. С. 10 - 20. Система организации фармакологического надзора в странах ЕС [Электронный ресурс] // Клиническая фармация. Режим доступа: http://clinical-pharmacy.ru/article/447-sistema-organizacii-farmakologicheskogo-nadzora-vstranah-es.html. Скатков С.А. Эффективность и безопасность лекарств, или Чему служит биофармация // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. N 1 (2). С. 14 - 19. Смусева О.Н., Горбатенко В.С., Соловкина Ю.В., Шаталова О.В. Оценка мониторинга безопасности лекарственных средств в регионе // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. N 8 (4). С. 910 - 914. Управление клиническими исследованиями / Под общ. ред. Белоусова Д.Ю., Зырянова С.К., Колбина А.С. 1-е изд. М.: Буки Веди; Издательство "ОКИ", 2016. 676 с.: Ил. ISBN 978-5-4465-1602-5. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. 352 с. Хосева Е.Н., Морозова Т.Е. Проблемные аспекты развития системы фармаконадзора в Российской Федерации на современном этапе (обзор) // Качественная клиническая практика. 2013. Хубиева М.Ю., Власов А.М., Глаголев С.В. и соавт. Актуальные проблемы мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции в Российской Федерации // Вестник Росздравнадзора. 2010. N 2. С. 29 - 41. Чеберда А.Е. Исследования потребления лекарственных средств // Качественная клиническая практика. 2017. N 1. С. 42 - 45. Этическая экспертиза биомедицинских исследований / Под общ. ред. члена-кор. РАМН, проф. Ю.Б. Белоусова. М.: Издательство ОКИ, 2005. Юргель Н.В., Хубиева М.Ю., Ушкалова Е.А. и соавт. Система фармаконадзора в Российской Федерации: итоги 2009 г. // Вестник Росздравнадзора. 2010. N 2. С. 20 - 28. Ягудина Р.И., Литвиненко М.М., Сороковиков И.В. Регистры пациентов: структура, функции, возможности использования // Фармакоэкономика. 2011. Том 4. N 4. С. 3 - 7. 5 key challenges of pharmacovigilance in China. - NJ YZ: Clinical Trials and Consulting, 2018. Accident grave dans le cadre d'un essai clinique - Intervention de Marisol Touraine $\text{а}$ Rennes / Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes, France. - 15 January 2016. Adamson B. Botched Drug Trial Leaves 1 Brain Dead, 5 in Hospital, ABC, AP. - January 15, 2016. Angeline Benoit, Makiko Kitamura. France Ties Brain-Dead Person to Tests of Bial-Portela Drug // Bloomberg.com. - 15 January 2016. Antoni F.Z., et al. Good Signal Detection Practices: Evidence from IMI PROTECT // Drug Saf. - 2016. - N 39. - P. 469 - 490. Bate A., Evans S.J.W. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting // Pharmacoepidemiology and drug safety. - 2009. - N 18. - P. 427 - 436. Bate A., Lindquist М., Edwards I.R., Olsson S., Orre R., Lansner A., et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation // Eur J Clin Pharmacol. - 1998. - N 54(4). - P. 315 - 321. Bergman U., Popa C., Tomson Y., Wettermark B., Einarson T.R., Aberg H., Sjoqvist F. Drug utilization 90% - a simple method for assessing the quality of drug prescribing // Eur J Clin Pharmacol. - 1998 Apr. - N 54 (2). - P. 113 - 118. Berridge V., Edwards G. Opium and the People, Opiate Use in Nineteenth-Century England. - 1981. BRIEF-Bial says firmly committed to ensure wellbeing of test participants // Reuters. - 15 January 2016. Debora Mackenzie. Six in hospital after French pain relief drug trial goes wrong // New Scientist. Drugs trial men 'are improving // BBC News. - 2006-03-18. - Retrieved 2006-03-18. Enserink M. More details emerge on fateful French drug trial // Science Magazine. - January 16, 2016. European Medicines Agency (EMA). Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) annex i - definitions (EMA/876333/2011 Rev 4). 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-annex-i-definitions-rev-4_en.pdf. Evans S.J., Waller P.C., Davis S. "Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports" // Pharmacoepidemiol Drug Saf. Wiley. - 2001. - N 10 (6). - P. 483 - 486. - doi: 10.1002/pds.677. PMID 11828828. Expert reaction to French drug trial - reports of one patient dying and five others in hospital and of the Paris prosecutor's office having opened an investigation into what happened // Science Media Centre. - London. - 16 January 2016. Fitzpatrick M. The Cutter Incident: How America's First Polio Vaccine Led to a Growing Vaccine Crisis // J R Soc Med. - 2006. - N 99 (3). - P. 156. Harpaz R., DuMouchel W., Schuemie M., Bodenreider O., Friedman C., Horvitz E., Ripple A., Sorbello A., White R.W., Winnenburg R., Shah N.H. Toward multimodal signal detection of adverse drug reactions. Journal of Biomedical Informatics. 2017, 76, pp 41 - 49. 2. Hauben M. "Early postmarketing drug safety surveillance: data mining points to consider" // Ann Pharmacother. - 2004. - N 38 (10). - P. 1625 - 1630. - doi: 10.1345/aph.1E023. La survenue d'effets graves ayant entrainé l'hospitalisation de 6 patients, dont un en état de mort cérébrale , a conduit àl'arrêtprématuré d'un essai Clinique du laboratoire BIAL - Point d'information / Agence Nationale de Sécurité du Médicament , France (ANSM). - 15 January 2016. Ietswaarta R., Arat S., Chen A.X., Farahmand S., Kim B., DuMouchel W., Armstrong D., Fekete A., Sutherland J.J., Urban L. Machine learning guided association of adverse drug reactions with in vitro target-based pharmacology. EBioMedicine. 2020. Lewis D.J., McCallum J.F. Utilizing Advanced Technologies to Augment Pharmacovigilance Systems: Challenges and Opportunities. Ther Innov Regul Sci. 54, 888 - 899 (2020). https://doi.org/10.1007/s43441-019-00023-3. Li Zhang, Jingbo Yan, Xinmin Liu, Zuguang Ye, Xiaohui Yang, Ronald Meyboom, Kelvin Chanf, Debbie Shaw, Pierre Duez. Pharmacovigilance practice and risk control of Traditional Chinese Medicine drugs in China: Current status and future perspective // Journal of Ethnopharmacology 140. - 2012. - P. 519 - 525. Li Zhang, Lisa Y.L. Wong, Ying He, Ian C.K. Wong. Pharmacovigilance in China: Current Situation, Successes and Challenges // Drug Saf. - 2014 Oct. - N 37 (10). - P. 765 - 770. - doi: 10.1007/s40264-014-0222-3. Matsushita Y., Kuroda Y., Niwa S., Sonehara S., Hamada C., Yoshimura I. "Criteria revision and performance comparison of three methods of signal detection applied to the spontaneous reporting database of a pharmaceutical manufacturer" // Drug Saf. - 2007. - N 30 (8). - P. 715 - 726. - doi: 10.2165/00002018-200730080-00008. McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities // Lancet. - 1961. - N 278 (7216). - P. 1358. National Center for ADR Monitoring. Local news. - http://www.cdr-adr.org.cn/dfdt/201606/t20160627_17737.html. National Center for ADR Monitoring. National Adverse Drug Reaction Monitoring Annual Report (2017). - http://www.cdr-adr.org.cn/xwdt/201804/t20180419_20011.html. Noren G.N., Hopstadius J., Bate A. Shrinkage observed-to-expected ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery // Stat Methods Med Res. - 2013. - Feb. - Vol. 22. - N 1. - P. 57 - 69. Rajalakshmi P., Rajagopalan S.P. Sentiment ontology analysis of different drugs for pharmacovigilance. International Journal of Pure and Applied Mathematics. Volume 120 No. 6 2018, 47 - 63 Rebecca English. Elephant Man couldn't resist drug test money // Daily Mail. - 2006-03-20. - Retrieved 2013-04-19. Six hospitalized in Bial clinical trial in France // BioWorld.com. Smarter Signal Management: eBook AI, big data, and predictive analytics https://www.oracle.com/a/ocom/docs/industries/health-sciences/smarter-signal-management-ebook.pdf. Strom B.L. Pharmacoepidemiology. - Oxford: Wiley Blackwell, 2012. Stroup Donna F., Berlin Jesse A., Morton Sally C. et al. Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology. A Proposal for Reporting // JAMA. - 2000. - N 283 (15). - P. 2008 - 2012. - doi: 10.1001/jama.283.15.2008. Sultana J., Cutroneo P., Trifir G. Clinical and economic burden of adverse drug reactions // Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. - 2013. - N 4 (1). - S73-S77. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D. et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412 // N. Engl. J. Med. - 2006 Sep 7. - N 355 (10). - P. 1018 - 1028. Suruki R.Y., Chan K.A. Basic Pharmacoepidemiology Methods // Pharmacoepidemiology and therapeutic risk assessment / A.G. Hartzema, H.H. Tilson, K.A. Chan (Eds.). - Cincinnati: Harwey Whitney Books, 2008. - P. 219 - 238. Szarfman A., Machado S.G., O'Neill R.T. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drugs and events in the US FDA's spontaneous reports database // Drug Saf. - 2002. - Vol. 25. - N 6. - P. 381 - 392. Textbook of Pharmacoepidemiology / B.L. Strom, S.E. Kimmel (Eds.). - Sussex: John Wiley, 2006. The Importance of Pharmacovigilance - Safety Monitoring of Medicinal Products. WHO. - 2012. - 52 p. The future of pharmacovigilance. https://www.genpact.com/insight/point-of-view/the-future-of-pharmacovigilance. The future of pharmacovigilance. Leveraging technology to transform the Safety Continuum. https://www.covance.com/content/dam/covance/assetLibrary/whitepapers/Future-of-Pharmacovigilance-WPCMA013.pdf. Traditional Chinese Medicine Drug Safety Monitoring in China. AAPS College (Toronto, Canada). Global Clinical Studies & Pharmacovigilance. Presented by: Carolina Hung Ho. Professor: Dr. Peivand Pirouzi. - 2016. Van Puijenbroek E.P., Bate A., Leufkens H.G.M., Lindquist M., Orre R., Egberts A.C.G. A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2002. - N 11. - P. 3 - 10. Venulet J., Helling-Borda M. WHO's international drug monitoring the formative years, 1968 - 1975: preparatory, pilot and early operational phases // Drug Safety. - 2010. - N 33 (7). - e1-e23. Would you accept ![формула](https://i.bukva.ai/clEMFJRO/img_19.png) 3,750 to trial one drug? - http://www.telegraph.co.uk/finance/personalfinance/11089564/Wouldyou-accept-3750-to-trial-one-drug.html. Xinling Li, Haona Li, Jianxiong Deng, Feng Zhu, Ying Liu, Wenge Chen, Zhihua Yue, Xuequn Ren, Jielai Xia. Active pharmacovigilance in China: recent development and future perspectives // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2018. Ying Zhao, Tiansheng Wang, Guangyao Li, Shusen Sun. Pharmacovigilance in China: development and challenges // International Journal of Clinical Pharmacy. - 2018. Young J.H. Pure Food: Securing the Federal Food and Drugs Act of 1906. - Princeton, NJ: Princeton University Press, 1989. - P. 98. Zoryeh I., Madigan D., Ryan I., Bate A. Disproportionality methods for pharmacovigilance in longitudinal observational databases // Stat. Methods Med. Res. - 2011. - N 22. - P. 39 - 56. ### Рекомендуемые web-ресурсы | Организации тератологических информационных служб | | https://mothertobaby.org/ | | --- | --- | --- | | Перечень регистров по женскому здоровью FDA | | https://www.fda.gov/science-research/womens-health-research/pregnancy-registries | | Регистр беременных с онкологическими заболеваниями | | http://www.cancerinpregnancy.org/ | | Росздравнадзор РФ | | http://www.roszdravnadzor.ru | | Северо-Западный медицинский центр безопасности лекарств при беременности и лактации | | http://www.babyrisk.ru/ | | Управление экспертизы безопасности лекарственных средств (ЦЭБЛС) | | http://www.regmed.ru | | CONSORT statement including variants | | http://www.consort-statement.org | | EUROCAT | | http://www.eurocat-network.eu/ | | European Drug Utilization Research Group | | http://www.eurodurg.com | | European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance | | http://www.encepp.eu | | European Network of Teratology Information Services | | https://www.entis-org.eu/ | | Flex Databases Pharmacovigilance software | | http://www.flexdatabases.com/en/other-solutions/pharmacovigilance | | GRACE principles | | http://www.graceprinciples.org | | International clearinghouse for birth defects surveillance and research | | http://www.icbdsr.org/ | | International Conference on Harmonization (ICH) | | http://www.ich.org | | International Society for Pharmacoepidemiology | | http://www.pharmacoepi.org | | International Society of Pharmacovigilance | | http://www.isoponline.org | | MedDRA dictionary | | http://www.meddra.org | | MedEffect (Canadian Adverse Reaction Newsletter) | | www.healthcanada.gc.ca/medeffect | | MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program | | https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm | | Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program | | https://www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/index.html | | PharmAdvisor | | http://www.pharmadvisor.ru/ | | Reprotox | | http://www.reprotox.org/ | | STROBE statement | | http://www.strobe-statement.org | | TGA (Australian Reporting adverse events) | | http://www.tga.gov.au/reporting-adverse-events | | The PCORI Methodology Report | | http://www.pcori.org | | U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Search for FDA Guidance Documents | | http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/default.htm | | Uppsala Monitoring Centre | | https://www.who-umc.org | | Uppsala Reports | | https://www.who-umc.org/safer-use-of-medicines/uppsala-reports | | WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology | | https://www.whocc.no/atc_ddd_index | Подписано в печать 21.11.2024 ---