Дифференциальная диагностика и лечение заболеваний, протекающих с синдромом неконъюгированной гипербилирубинемии (Методические рекомендации)
Актуально на 01.11.2026.
Как цитировать: "Дифференциальная диагностика и лечение заболеваний, протекающих с синдромом неконъюгированной гипербилирубинемии (Методические рекомендации)". https://bukva.ai/docs/differentsialnaya-diagnostika-i-lechenie
(утв. Минздравом СССР)
Утверждаю Заместитель начальника Главного управления лечебно-профилактической помощи Минздрава СССР А. И. Шальнов
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРОТЕКАЮЩИХ С СИНДРОМОМ НЕКОНЪЮГИРОВАННОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ
Методические рекомендации подготовлены кафедрой внутренних болезней № 1 I-го лечебного факультета (зав. кафедрой профессор В.И. Маколкин) и кафедрой патологической анатомии I-го лечебного факультета I ММИ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой член-корр. АМН СССР профессор В.В. Серов).
Как показывает клиническая практика, врачу весьма часто приходится встречаться с больными, при обследовании которых отмечается небольшая желтушность, чаще склер, иногда и кожных покровов, а при биохимическом исследовании сыворотки крови выявляется увеличение содержания общего билирубина за счет его непрямой фракции.
Клиницисты испытывают определенные трудности в дифференцированной диагностике заболеваний у таких больных, отличающихся друг от друга по анамнестическим и в меньшей степени по объективным данным.
В связи с указанным, имеется практическая необходимость создания методических рекомендаций по диагностике и лечению так называемого синдрома неконъюгированной гипербилирубинемии (НГБ), сопровождающего широкий круг различных заболеваний.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ СИНДРОМА НГБ
Синдром НГБ характеризуется повышением общего билирубина (более 23,94 мкмоль/литр, или более 1,4 мг%) за счет непрямой его фракции, при незначительном повышении (не более 5,13 мкмоль/литр, или не более 0,3 мг%) прямой фракции билирубина; этот синдром чаще развивается у мужчин молодого возраста и проявляется субиктеричностью склер, в меньшей степени кожных покровов, жалобами преимущественно астено-вегетативного характера, а также связанными с сопутствующими заболеваниями органов пищеварения. Непостоянно определяется незначительное увеличение печени, реже селезенки. Изменения функционального состояния печени минимальны или полностью отсутствуют.
Синдром НГБ сопутствует гемолитическим анемиям, диагностируемым по клинико-анамнестическим и лабораторным исследованиям, а также хроническим гепатитам и функциональным гипербилирубинемиям. Последние включают синдром или болезнь Жильбера, синдром Криглера-Наджара I и II типа. Точная верификация диагноза хронических воспалительных заболеваний печени и функциональных гипербилирубинемий возможна лишь с помощью пункциональной биопсии печени.
КРАТКОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ОБМЕНЕ БИЛИРУБИНА
Билирубин образуется в организме при распаде эритроцитов в печени, селезенке, лимфатических узлах, в костном мозге и других органах, содержащих фагоцитирующие макрофаги. Билирубин с непрямой реакцией (НБ) поступает далее в кровь, вступая в соединение с альбумином.
КРАТКАЯ СХЕМА РАЗВИТИЯ СИНДРОМА НГБ
Из кровяного русла НБ захватывается печеночной клеткой, освобождаясь при этом от альбумина, транспортируется с помощью цитоплазматических протеинов Y (лигандина) и Z к эндоплазматическому ретикулуму, где происходит конъюгация билирубина путем соединения его с глюкуроновой кислотой при участии фермента уридин-дифосфат-глюкоронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) и образованием моно- и дибилирубинглюкуронида, имеющего прямую диазореакцию — конъюгированный билирубин (КБ). КБ экскретируется в дальнейшем в желчные канальцы и далее в кишечник.
Процесс конъюгации билирубина (связывание билирубина с глюкуроновой кислотой) заключается в превращении его из жирорастворимого соединения в водорастворимое, легко выделяющееся с желчью. Процесс конъюгации билирубина является частным случаем глюкуронизании основного пути и активации экзо- и — эндогенных веществ в организме и характеризует главные функции печени — дезинтоксикационную и синтетическую.
Нарушение процесса конъюгации билирубина на любом этапе может сопровождаться повышением в крови НБ. Последнее наблюдается при нарушении захвата, транспорта, конъюгации, экскреции билирубина/хронические диффузные заболевания печени: хронический активный гепатит (ХАГ), хронический персистирующий гепатит (ХПГ), неспецифический реактивный гепатит (НРГ), токсические и лекарственные гепатиты, постгепатитная гипербилирубинемия (ПГБ) и др. и при дефиците фермента УДФ-ГТ (физиологическая желтуха новорожденных, синдром Жильбера, синдром Криглера-Наджара II типа и при полном отсутствии активности этого фермента — синдром Криглера-Наджара I типа). Важным симптомом при этих состояниях является отсутствие билирубина.
Повышение НБ в крови может также наблюдаться при повышенном гемолизе эритроцитов/различные наследственные и приобретенные форма гемолитических анемий, когда образуется большое количество НБ и наступает перегрузка конъюгационной функции печени.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ВСТРЕЧАЕТСЯ СИНДРОМ НГБ. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ (ГА)
Большая группа заболеваний, характеризующихся повышенным разрушением эритроцитов, которое может быть преимущественно в клетках системы фагоцитирующих макрофагов (внутриклеточный гемолиз), в сосудистом русле (внутрисосудистый гемолиз), в костном мозге (неэффективный эритропоэз).
Все ГА можно разделить на две большие группы — наследственные и приобретенные.
Наследственные ГА (эритроцитопатии) могут быть обусловлены:
а) дефектом мембраны эритроцитов — наследственный микросфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, стоматоцитоз и др.;
б) дефицитом ферментов эритроцитов (энзимопатии) — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), пируваткиназы, ферментов системы глютатиона и др.;
в) нарушением структуры и синтеза гемоглобина эритроцитов (гемоглобинопатии) — талассемии, носительство аномальных стабильных и нестабильных гемоглобинов.
а) изоиммунные (посттрансфузионные);
б) аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — самостоятельные заболевания или как осложнения, возникающие при хроническом активном гепатите (ХАГ), цирроз печени, хроническом лимфолейкозе и др. лимфопролиферативных заболеваниях, системной красной волчанке и др.;
в) обусловленные соматической мутацией с повреждением мембраны эритроцитов — болезнь Маркиафавы-Микели/пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
г) обусловленные механическим повреждением эритроцитов «маршевые» гемоглобинурии, при искусственных клапанах сердца, микроангиопатические и др.;
д) обусловленные химическим повреждением эритроцитов — воздействие свинца и других тяжелых металлов, кислот, органических гемолитических ядов и др.
Следует помнить, что явления повышенного гемолиза эритроцитов могут быть не только при ГА, но как симптом сопутствовать многим заболеваниям. При некоторых формах анемий — B12 дефицитные, апластические (как проявление неэффективного эритропоэза, при циррозе печени, остром вирусном гепатите, ряде спленопатий (как проявление гиперспленизма), при злоупотреблении алкоголем (синдром Циве) и др.
Заболевание ГА обычно наблюдают у людей молодого возраста или в детстве (при наследственных формах). Некоторые формы наследственных ГА имеют определенные национально-этнические черты, например, талассемией чаще страдают народности, проживающие в странах средиземноморского бассейна, Закавказья, особенно в Азербайджане, Средней Азии и др.
Основные жалобы больных с любой формой ГА сводятся к слабости, легкой желтушности кожных покровов и слизистых, периодически к болям в правом подреберье. При наследственных ГА эти жалобы могут быть минимальными или вовсе отсутствовать, при приобретенных — они более выражены и носят интенсивный характер, иногда сопровождаются лихорадкой, болями в левом подреберье (при АИГА), болями в животе, пояснице, выделением красной мочи (при болезни Маркиафавы-Микели). Внезапное появление желтухи, красной мочи может быть признаком острого гемолиза в результате иммунного конфликта, дефицита Г-6-ФДГ и др.
Семейный анамнез играет важную роль в диагностике наследственных ГА. Указание на заболевание ГА у одного из родителей свидетельствует о гетерозиготной форме ГА, заболевание у обоих родителей характеризует гомозиготную форму, которая чаще протекает тяжелее и быстро заканчивается смертью. Анамнез заболевания при ГА может быть различной длительности, при наследственных формах заболевание выявляют с детства, отмечается ухудшение после перенесенных инфекций, приема алкоголя, переохлаждения. При остро возникающем заболевании с желтухой, повышенной температурой необходимо уточнить связь его с предшествующей терапией — при гемотрансфузиях можно предполагать изоиммунную (посттрансфузионную) приобретенную ГА. При указании на прием ряда лекарств (анальгетики, сульфаниламиды, антибиотики, нитрофураны и др.), а также после вакцинации или вирусного заболевания можно предполагать наследственную энзимодефицитную (Г-6-ФДГ) ГА со спровоцированным острым гемолизом. Возникновение заболевания после длительной физической нагрузки (похода) характерно для «маршевой» гемоглобинурии — приобретенной ГА. Появление признаков ГА после операции протезирования клапанов сердца указывает на приобретенную ГА, связанную с механическим повреждением эритроцитов.
Возникновение желтухи, лихорадки, болей в левом предреберье у больных, страдающих ХАГ, хроническим лимфолейкозом или лимфомой, системной красной волчанкой, указывает на развитие симптоматической АИГА.
При осмотре больных любой формой ГА отмечают бледность и легкую желтушность кожных покровов, желтушность склер и слизистых. При остром гемолизе состояние больных тяжелое, наблюдается одышка, тахикардия. При разных формах ГА отмечается нередко чувствительность при пальпации печени, области желчного пузыря. Увеличение печени непостоянно, увеличение селезенки характерно для наследственных форм ГА.
В последних случаях могут быть врожденные дефекты — «башенный» череп, «заячья» губа и др.
Диагноз ГА подтверждается при лабораторном исследовании (схема 2). Общим признаком ГА является нормохромная анемия с высоким ретикулоцитозом (100% или 10% и более), повышение концентрации билирубина в крови за счет непрямой фракции, повышение содержания железа в сыворотке крови, уробилиногена в моче, стеркобилина в кале, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, увеличение количества эритрокариоцитов в пунктате костного мозга, в некоторых случаях снижение осмотической стойкости эритроцитов.
Для уточнения формы ГА необходимы дополнительные исследования. Большое диагностическое значение имеет исследование морфологии эритроцитов в окрашенных мазках периферической крови при некоторых формах наследственных ГА — наследственный микросфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, серповидноклеточная анемия (гемоглобиноз S). Обнаружение в мазках мишеневидимых эритроцитов требует исключения талассемии, хотя этот симптом не является строго специфичным. С этой целью исследуют содержание фракций гемоглобина, при \beta - \text{талассемии} обнаруживают повышение Hв A2 и Hв F. Для диагностики гемоглобинопатии проводят электрофоретическое исследование гемоглобина в крови, позволяющее обнаружить аномальный гемоглобин. При подозрении на энзимодефицитные анемии необходимы специальные исследования ферментов эритроцитов (биохимические и цитохимические методы).
При АИГА обнаруживают положительные прямую пробу Кумбса и агрегат-гемагглютинационную пробу. Появление темной мочи с положительной реакцией на гемосидерин и гемоглобин наблюдается при механическом и химическом повреждении эритроцитов, при болезни Маркиафавы-Микели, при лекарственно обусловленном гемолизе у больных с дефицитом Г-6-ФДГ в эритроцитах. Диагноз болезни Маркиафавы-Микели подтверждается постановкой сахарозной пробы и пробы Хема.
ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ (ХГ), ПРОТЕКАЮЩИЕ С НГБ
Большую группу хронических заболеваний печени составляют ХГ, в основе которых лежит воспалительный процесс в печени, продолжающийся без улучшения не менее 6 месяцев. Согласно классификации, предложенной Всемирной ассоциацией по изучению болезней печени (1974 г.), выделяются следующие формы ХГ: ХПГ и ХАГ. Отечественные гепатологи считают целесообразным выделить также хронический холестатический гепатит и НРГ, сопутствующий ряду заболеваний органов пищеварения.
Жалоб, патогномоничных для ХГ, нет. Жалобы часто носят общий характер (слабость, повышенная утомляемость, недомогание), могут быть объединены в астено-вегетативный синдром, наиболее выраженный при ХАГ. Наряду с этим большинство больных беспокоят боли и чувство тяжести в правом предреберье, а также диспептические расстройства (горечь и сухость во рту, тошнота, отрыжка, изжога), нарушение стула, реже — метеоризм, которые могут быть свойственны и другим заболеваниям органов желудочно-кишечного тракта.
Выраженное желтушное окрашивание склер и кожных покровов, темная моча, светлый кал обычно свидетельствуют в пользу «печеночного» характера желтухи вследствие поражения гепатоцитов и наблюдается при ХАГ, ХХГ, алкогольном гепатите.
Однако при ХГ, протекающем с НГБ, желтушность выражена мало, отсутствуют выделения темной мочи и светлого кала.
Кожный зуд достаточно часто наблюдается при ХАГ и ХХГ и мало свойственен ХПГ и НРГ, особенно в сочетании с НГБ.
Больные могут предъявлять жалобы на носовые кровотечения, кровоточивость десен — проявление геморрагического синдрома, который может свидетельствовать в пользу ХАГ, реже ХПГ и НРГ.
Отсутствие жалоб не исключает ХГ и может говорить в пользу ремиссии заболевания.
Выяснение семейного анамнеза, наследственности, истории жизни в плане выявления ОВГ у ближайших родственников или контакта с лицами, перенесшими вирусный гепатит, очень важно, так как может указывать на заболевание ХГ.
Указание на работу, связанную с химическими веществами, злоупотребление алкоголем, неполноценное питание в отношение белков и витаминов, можно рассматривать как факторы, вызывающие ХГ. Длительный прием лекарственных средств (противотуберкулезных, транквилизаторов, сульфаниламидов, антибиотиков, контрацептивов и др.) и их непереносимость могут являться причиной развития лекарственного гепатита. Длительное существование заболеваний желудочно-кишечного тракта, различных воспалительных процессов, перенесенные оперативные вмешательства и отягощенный аллергологический анамнез нередко предшествует НРГ. Отсутствие четких указаний на причину развития ХГ не исключает наличие его у больного.
Многолетнее благоприятное течение болезни, небольшая выраженность болевого, астено-вегетативного, умеренно-диспептического синдрома характерны для ХПГ.
Сведения о легкой желтушности склер, появлявшейся после физических и эмоциональных нагрузок, периодов голодания с указанием в анамнезе на увеличение печени заставляет вести дальнейший диагностический поиск в отношении ХГ с НГБ.
Длительное течение, выраженность холестаза, в меньшей степени болевого синдрома, легкие явления астено-вегетативного и диспепсического характера позволяют заподозрить холестатический вариант ХГ.
Выявление диспептических и астено-вегетативных явлений, наличие болевого синдрома, признаков холестаза могут навести на мысль о ХАГ. Если у молодых женщин наряду с выше описанными клиническими проявлениями отмечаются артралгии, лихорадка, кожные проявления, эндокринные нарушения, то можно думать о люпоидной форме ХГ, которые редко сопровождаются НГБ.
Наличие длительно существующих заболеваний органов пищеварения (хронические гастриты, панкреатиты, поражение желчных путей, реже язвенная болезнь и хронический энтероколит или их сочетание), различных воспалительных заболеваний (болезни носоглотки, гинекологические), а также оперативных вмешательств при обнаружении болевого синдрома в правом предреберье, диспептических расстройств, а астено-вегетативном синдроме, иногда геморрагическом синдроме и кожном зуде может заставить заподозрить НРГ.
Указание на проводимое ранее лечение глюкокортикоидами, иммунодепрессантами, аминохинолиновыми препаратами могут навести на мысль о ХАГ; сочетание приема глюкокортикоидов, холестирамина позволяют предположить ХХГ, применение экстрактов печени — ХПГ.
Важным представляются данные осмотра, которые выявляют достаточно много изменений при ХАГ и ХХГ. Так похудание, внепеченочные знаки («сосудистые звездочки», красный «лакированный» язык и губы), изменение оволосения, ногтей, гинекомастия и кожные проявления в виде крапивницы и рецидивирующий пурпуры обычно наблюдаются при ХАГ.
Желтушное окрашивание склер и кожных покровов свойственно ХАГ и ХХГ. Лимфоаденопатия обнаруживается преимущественно при ХАГ.
Изменения со стороны органов дыхания при ХАГ могут быть в виде одышки, крепитации в нижних отделах легких и классифицируются как проявление фиброзирующего альвеолита, дисковидных ателектазов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются нарушения сердечного ритма в виде «галопа», пароксизмальной тахикардии, пароксизмов мерцательной аритмии лишь при ХАГ, обусловленные миокардиодистрофией.
При ХГ, сопровождающемся НГБ, клиническая картина представляется весьма скудной. Так, желтушность, преимущественно склер, в меньшей степени кожных покровов, носит умеренный характер. Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы изменений не выявляется. Печень представляется нерезко увеличенной: лишь у одной трети больных выступает на 3 — 4 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, безболезненная у 2/3 печень увеличена незначительно, что не свойственно ХАГ, при котором гепатоиегалия более выражена.
Спленомегалия обычно наблюдается при ХАГ, редко при ХПГ и не отмечается при НРГ.
У части больных с НРГ отмечается умеренная болезненность в эпигастрии в пилородуоденальной области и по ходу толстого кишечника, что обусловлено заболеваниями желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, панкреатит, реже язвенная болезнь и энтероколит.
Диагноз ХГ уточняется с помощью комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Определение австралийского антигена (поверхностный антиген гепатита B — HbS Ag) позволяет уточнить этиологию ХГ. Для уточнения варианта ХГ, фазы процесса и этиологии необходимо биохимическое исследование крови: при ХАГ наблюдаются повышение концентрации КБ, активности трансаминаз, печеночно-специфических ферментов, снижение альбуминов, протромбина, холинэстеразы и факторов свертывания крови. При ХПГ может иметь место умеренная гиперферментемия активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 1,5 — 2 раза, диспротеинемия, незначительное повыдение сорбитдегидрогеназы (СДГ), глютаматдегидрогеназы (ГлДГ), при НРГ изменения сводятся лишь к небольшой гипоальбуминемии.
Для ХГ с НРБ свойственно повышение общего билирубина в 2 — 3 раза за счет НБ, содержание КБ минимально (не более 0,3 мг%). Гипергаммаглобулинемия наиболее значительна при ХАГ, менее выражена при ХПГ и незначительна при НРГ.
ZE-клетки обнаруживаются исключительно при липоидном варианте ХГ. Повышение иммуноглобулинов отмечается при ХАГ и ХХГ. Холестаз обычно выражен при ХХГ и ХАГ, небольшой подъем \gamma - \text{глютаматтранспептидазы}(\gamma\text{ГТ}), и щелочной фостфатазы (ЩФ) может быть при ХПГ. Таким образом, биохимическое исследование крови при ХГ с НГБ мало информативно.
Существенное значение имеет скенирование печени, помогающее определить переход ХГ в ЦП при ХАГ, аутоиммунном (липоидном) гепатите ХХГ. При ХПГ могут быть определены начальные явления гепатолиенального синдрома с повышением накопления индикатора в селезенке, незначительном при НРГ. Разная степень диффузно-неравномерного накопления в печени определяется при всех формах ХГ. При эхогепатоскенировании с помощью серошкальной эхоаппаратуры отмечаются более частые изменения эхограмм в в более выраженной степени при ХАГ, в меньшей степени при ХПГ, при НРГ изменения минимальны. Однако решающим для диагноза ХГ являются результаты прижизненного морфологического исследования ткани печени.
ПОСТГЕПАТИТНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ (ПГБ)
ПГБ характеризуется периодическим повышением в сыворотке крови НБ при нормальном функциональном состоянии печени. Эта форма заболевания выявляется в разные сроки после перенесенного в прошлом ОВГ (от нескольких дней до нескольких лет). ПГБ встречается по данным литературы у 2 — 2,5% перенесших ОВГ.
Течение ПГБ хроническое, волнообразное, с периодическими обострениями, обусловленными воздействиями физической нагрузки, употреблением алкоголя, интеркурентных инфекций и др.
Большинство больных составляет мужчины, преимущественно молодого возраста. Размеры печени и селезенки, как правило, в пределах нормы. НГБ составляет не более 4 — 5 мг%, функциональные пробы печени нормальные.
При гистологическом исследовании биоптата печени больных ПГБ выявляют изменения, связанные с перенесенным ранее ОВГ в виде небольших узелков из гистиоцитарных элементов, мелких скоплений звездчатых эндотелиоцитов, склероза портальных трактов.
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ (ФГБ)
Наряду с обозначением этой группы заболеваний как функциональные гипербилирубинемии используют термин «доброкачественные гипербилирубинемии» и «пигментные гепатозы». Эти заболевания являются наследственными, характеризуются повышением в сыворотке крови содержания НГ, отсутствием признаков функционального повреждения печени и повышенного гемолиза эритроцитов и отличаются нормальной гистологической структурой ткани печени.
1. Синдром Криглера-Наджара I тип.
2. Синдром Криглера-Наджара II тип.
1. Синдром Криглера-Наджара I типа. Очень редкая патология, развивающаяся в первые дни после рождения и проявляющаяся тяжелой постоянной НГБ (содержание общего билирубина от 25 до 45 мг%), по системе СИ 425 — 765 мгмоль/л), сопровождается желтухой и неврологическими нарушениями. Обычно смерть наступает в течение первых 18 месяцев жизни вследствие ядерной желтухи (накопление билирубина в базальных ганглиях головного мозга) или интеркурентных заболеваний. Заболевание обусловлено наследственным полным отсутствием активности УДФ-ГТ в печеночных клетках, функциональные пробы печени в пределах нормы. Исследование биоптата печени — без патологии.
2. Синдром Криглера-Наджара II типа. Болезнь наступает по аутосомнодоминантному типу. Больные с этим синдромом имеют НГБ в пределах 6 — 25 мг% или по системе СИ 102,6 — 425 мгмоль/л. При лечении барбитуратами уровень билирубина заметно снижается. Это дает основание предположить, что имеется дефицит активности фермента УДФ-ГТ, а не ее отсутствие.
3. Синдром Жильбера (СЖ). Редкое наследственное заболевание, проявляющееся хронической или персистирующей желтухой без выраженного нарушения структуры и функции печени и признаков гипергемолиза эритроцитов. В основе СЖ лежит генетически обусловленная недостаточность фермента УДФ-ГТ в гепатоцитах. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Первые клинические проявления наблюдаются в молодом, подростковом возрасте: 90% случаев — от 11 до 30 лет. В 75% — у лиц мужского пола.
Семейный анамнез часто отягощен. У родственников больного отмечают легкую желтуху. При исследовании общего билирубина в крови у близких родственников больного с СЖ в 40% семей выявлено по одному и более случаев гипербилирубинемии.
Жалобы укладываются преимущественно в астено-вегетативный синдром (слабость, быстрая утомляемость, плохой сон и др.).
Ведущим симптомом при осмотре является желтуха от субиктеричности склер до достаточно выраженной желтухи кожи, слизистых оболочек. Печень, как правило, не увеличена или увеличена незначительно.
При исследовании крови отмечается нормальное или повышенное содержание гемоглобина и эритроцитов, лейкоциты и лейкоцитарная формула в пределах нормы. Могут наблюдаться отдельные симптомы незначительного гемолиза эритроцитов. Функциональные пробы печени не изменены.
Единственным измененным лабораторным показателем является повышение содержания билирубина в крови 1,5 — 3,5 мг% или 25,7 — 59,9 мгмоль/л. Характерно понижение конъюгационной активности печени, выявляемое по уменьшению активности УДФ-ГТ в гепатоцитах и экскреции в суточной моче связанной глюкуроновой кислоты.
Течение болезни волнообразное с периодическими обострениями, которые провоцируются физическими и психическими нагрузками, нарушением диеты (употребление алкоголя). Во время обострения появляются или усиливаются желтуха и другие симптомы болезни. В ряде случаев заболевание протекает бессимптомно.
При гистологическом исследовании биоптата печени патологические изменения ткани отсутствуют, отмечают лишь отложение пигмента липофусцина в цитоплазме гепатоцитов.
МОРФОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С СИНДРОМОМ НГБ
Важное диагностическое значение имеет прижизненное морфологическое исследование биоптата печени.
При ФГБ гистологическая картина печени не изменена. Отмечают лишь отложение пигмента липофусцина в гепатоцитах.
При ГА могут наблюдаться белковая и жировая дистрофия гепатоцитов, пролиферация звездчатых эндотелкоцитов, их гемосидероз.
Исследование биоптата печени приобретает решающее значение для дифференцирования отдельных форм ХГ, протекающих с НГБ. При ХПГ выявляют гидропическую и баллонную дистрофию гепатоцитов; мелкие очаги колликвационного некроза внутри долек, коагуляционный некроз с образованием телец Каунсильмена. Портальные тракты незначительно расширены, инфильтрированы лимфоцитами и макрофагами с сохранением пограничной пластинки. Маркерами вирусной этиологии является обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита B с окраски окраски орсеином по методу Шиката, а также с помощью иммуногистохимического метода. Поверхностный антиген чаще обнаруживается в матовостекловидных гепатоцитах. В вакуолизированных (песочных) ядрах с помощью иммуногисто-химического метода обнаружить глубинный антиген вируса. С помощью электронно-микроскопического метода в цитоплазме и ядре обнаруживаются включения антигенов вируса, имеющие определенную ультраструктурную характеристику.
Для ХПГ алкогольной этиологии характерны жировая дистрофия гепатопитов, очаги некроза преимущественно в центральных отделах долек, инфильтрации портальных трактов и внутридольковой стромы полиморфноядерными лейкоцитами. Обычно выражены склеротические изменения в портальных трактах и внутри долек как следствие атак острого алкогольного гепатита. Маркером алкогольного поражения печени является алкогольный гиалин, обнаруживаемый в гепатоцитах в виде эозинофильных глыбок. Такие гепатоциты обычно окружены полиморфноядерными лейкоцитами. При электронномикроскопическом исследовании алкогольный гиалин имеет характерную фибриллярную структуру.
При ХПГ лекарственной этиологии гепатоциты находятся в состоянии жировой дистрофии, в цитоплазме накапливается липофусцин. Вокруг центральных вен встречаются очаги некроза, нередко имеется холестаз. Портальные тракты и внутридольковая строма инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами, часто встречаются эозинофилы.
Для НРГ характерно сочетание очагов гидропической и жаровой дистрофии, наличие очагов некроза с макрофагальной реакцией. Иногда внутри долек встречаются четко отграниченные скопления компактно расположенных макрофагов — гранулемы. Портальные тракты скудно и неравномерно инфильтрированы макрофагами, лимфоцитами, полиморфноядерными нейрофильными лейкоцитами.
Для ХАГ характерно изменение гепатоцитов в виде белковой (гидропической, баллонной) дистрофии, очаги колликвационного некроза внутри долек со скоплением лимфоцитов и макрофагов, коагуляционный некроз гепатоцитов с образованием телец Каунсильмена. Портальные тракты резко расширены, инфитрированы лимфоцитами и макрофагами, пограничная пластинка неразличима вследствие того, что инфильтрат выходят в паренхиму с развитием перипортальных, ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов. Маркером вирусной этиологии является обнаружение в ткани печени антигенов гепатита B.
ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, СОПРОВОЖДАЮЩИМИСЯ НГБ
а) желтушность склер и кожных покровов;
е) астеновегетативный синдром.
2. Выявление особенностей анамнеза:
в) профессиональные вредности;
г) перенесенный ОВГ, контакт с больным ОВГ:
е) давность желтухи и связь ее с провоцирующими факторами, уточнение степени и характера гипербилирубинемии в прошлом.
3. Характеристика физикальных данных:
а) окраска слизистых и кожных покровов;
в) состояние печени, селезенки,
б) исключение ГА (содержание HB и эритроцитов, ретикулоцитов, изменение морфологии эритроцитов, продолжительность жизни эритроцитов, проба Кумбса, содержание железа в крови);
- синдром холестаза (содержание КБ, холестерин, активность ЩФ, \gamma - \text{ГТ});
- цитологический синдром (содержание альбуминов, протромбина, активность АЛТ, АСТ, ГлДГ, СДГ);
- мезенхимально-воспалительный синдром (содержание \gamma - \text{глобулинов}, иммуноглобулинов, тимоловая проба).
5. Инструментальные исследования:
а) рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта;
б) ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы;
6. Морфологическое исследование биоптата печени.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Лечение больных ХГ, сопровождающихся НГБ, направлено на перевод фазы обострения в длительную ремиссию, а также на предотвращение прогрессирования заболевания.
Важное место отводится режиму, устранению профессиональных вредностей, диете. Следует применять средства, улучшающие обменные процессы в гепатоцитах (витамины группы B, C, липоевую кислоту, легалон, карзил, эссенциале и др).
При ХАГ необходимо осуществлять воздействие на иммунные процессы с помощью глюкокортикоидов, питостатических и аминохинолиновых препаратов, кроме того, при ХАГ следует воздействовать на отдельные резко выраженные синдромы.
При всех формах ХГ с НГБ, а также при ФГБ назначают препараты-индукторы ферментов гепатоцитов (зиксорин, фенобарбитал). При НРГ особое внимание уделяют лечению основного заболевания.
Лечение ГА зависит от формы заболевания. При наследственном микросфероцитозе, а также других наследственных эритроцитопатиях, протекающих с анемией, показана спленэктомия. При энзимодефицитных ГА удаление селезенки менее эффективно. В случаях тяжелых гемолитических кризов прибегают к гемотрансфузиям. При дефиците Г-6-ФДГ — наиболее частой наследственной патологии — для профилактики острого гемолиза необходимо избегать приема многих лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антибиотики, нитрофурановые, противомалярийные, туберкулостатические препараты), а также вакцинации. При развившемся гемолитическом кризе приема рибофлавина, флавината.
При талассемиях показан прием фолиевой кислоты, при выраженной гиперсидермии — курсы десферала.
При гемоглобинопатиях в ряде случаев эффективна спленэктомия.
При АИГА лечение начинают с применения кортикостероидов, при недостаточном эффекте прибегают к назначению иммунодепрессантов. Частые рецидивы заболевания требуют спленэктомии. При симптоматических формах ЛИГА указанная терапия проводится в сочетании с лечением основного заболевания.
При болезни Маркиафавы-Микели показаны гемотрансфузия, анаболические гормоны, в ряде случаев — гепаринотерапия.
Приложение
Схема 1
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОИСК ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НГБ
I этап
II этап
III этап
Схема 2
I этап
ДИАГНОСТИКА ГА
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ГА
Схема 3
I этап
ДИАГНОСТИКА ХГ
II этап
КОМПЛЕКС ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ (РЕШАЮЩЕЕ ЗНАЧЕНИЕ) окончательный диагноз формы ХГ
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ХГ
Пункция печени имеет решающее значение для всех форм ХГ особенно для ХПГ и НРГ
