Документ 24294

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0031.15"]:::rst
  n1["ФС.2.1.0031"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0031" "ФС.2.1.0031. Фармакопейная статья. Рибавирин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

1-(-D-Рибофуранозил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% рибавирина C8H12N4O5 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, мало или очень мало растворим в метиленхлориде.

Подлинность

1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца рибавирина.

2. Тонкослойная хроматография

Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции помещают пробирку, растворяют в 1 мл воды и перемешивают.

Раствор стандартного образца рибавирина. 0,01 г стандартного образца рибавирина помещают в пробирку, растворяют в 1 мл воды и перемешивают.

Раствор анисового альдегида. 5 мл анисового альдегида смешивают с 90 мл спирта 96%, 5 мл серной кислоты концентрированной и 1 мл уксусной кислоты ледяной.

На линию старта пластинки Силикагель 60 наносят по 0,01 мл испытуемого раствора (100 мкг рибавирина) и раствора стандартного образца рибавирина (100 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат в токе воздуха в течение 10 мин, помещают в камеру со смесью 0,1 М раствор аммония хлорида-ацетонитрил (2:9) и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт растворителей пройдет около 80-90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат в токе воздуха в течение 15 мин, опрыскивают раствором анисового альдегида, затем сушат при температуре 110 °С в течение 30 мин и просматривают.

Пятно на хроматограмме испытуемого раствора по положению, окраске и величине должно соответствовать пятну на хроматограмме раствора стандартного образца рибавирина.

Удельное вращение. От -33° до -37° в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции, ОФС «Поляриметрия»). Измерение проводят в течение 10 мин после приготовления раствора.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 4,0 до 6,5 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Раствор A. 0,1% раствор трифторуксусной кислоты. 1 г трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают, фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют.

Раствор B. 450 мл раствора A смешивают с 50 мл метанола и дегазируют.

Испытуемый раствор. Около 0,02 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 50 мл раствора A, доводят объем раствора раствором A до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора раствором A до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

5 мг стандартного образца рибавирина и 5 мг гуанозина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 25 мл раствора A, доводят объем раствора раствором A до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Хроматографические условия

Градиентное элюирование

Колонку уравновешивают смесью ПФ A и B (90:10) до достижения стабильной базовой линии. Вводят и анализируют последовательно раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор, раствор сравнения, раствор A. Пики раствора A на хроматограмме испытуемого раствора не учитывают.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками рибавирина и гуанозина должно быть не менее 10; относительное стандартное отклонение площадей пиков рибавирина и гуанозина должно быть не более 2,0%.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика каждой единичной примеси должна быть не более половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,25%). Сумма площадей пиков всех примесей на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более удвоенной площади пика рибавирина на хроматограмме раствора сравнения (1,0%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,15 ЕЭ на 1 мг рибавирина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения родственных примесей.

Испытуемый раствор. 10,0 мл испытуемого раствора (см. раздел «Родственные примеси») помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора раствором А до метки, перемешивают, фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца рибавирина. Около 0,02 г (точная навеска) стандартного образца рибавирина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворе A, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора раствором A до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор используют свежеприготовленным.

Режим элюирования — изократический, подвижная фаза — смесь растворов A и B (90:10).

Содержание рибавирина C8H12N4O5 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где: S — площадь пика рибавирина на хроматограмме испытуемого раствора 1;

S0 — площадь пика рибавирина на хроматограмме стандартного образца рибавирина;

a — навеска субстанции, г;

a0 — навеска стандартного образца рибавирина, г;

P — содержание рибавирина в стандартном образце, %.

Хранение. В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.

<*> Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Иллюстрации

\beta

X = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P}{S_{0} \cdot a}