Упаковка жидких нестерильных лекарственных препаратов. Методические рекомендации № 98/194

(утв. Минздравом РФ)

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ И НАУЧНЫХ РАБОТНИКОВ

№ 98/194

УПАКОВКА ЖИДКИХ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Аннотация

Методические рекомендации (МР) предназначены для практических и научных работников и могут быть использованы в производственной деятельности аптек, аптечных складов, фармацевтических производственных предприятий (фармацевтических фабрик), химико-фармацевтических заводов и других предприятий, выпускающих лекарственные нестерильные препараты в жидкой форме или парафармацевтическую продукцию при выборе тары, упаковки или укупорки и при определении потребности в таро-упаковочных средствах (материалах и изделиях).

МР могут быть использованы также разработчиками новых лекарственных средств или нормативной документации на них.

В МР показаны общие требования к упаковке, дана классификация лекарственных препаратов по показателям атмосфероустойчивости и совместимости с упаковочными и укупорочными материалами, приведена сравнительная характеристика материалов и изделий по защитным свойствам и критерии их совместимости с лекарственными препаратами, указаны рекомендуемые материалы и изделия.

Разработчик — Научно-исследовательский институт фармации (директор — акад. МАИ, д-р фармацевтических наук, проф. Мошкова Л.В.).

Автор — главный научный сотрудник лаборатории технологии лекарственных средств, д-р фармацевтических наук, проф. Артемьев А.И.

Введение

Жидкие нестерильные лекарственные препараты (для внутреннего и наружного применения) содержат различные растворители (дисперсионные среды), большой ассортимент вспомогательных веществ и разнообразные лекарственные и биологически активные вещества, взаимодействующие как с материалом тары, упаковки и укупорки, так и с атмосферой в случае недостаточной герметичности материала или изделия.

Поэтому при выборе таро-упаковочных и укупорочных средств для жидких препаратов внутреннего и наружного применения необходимо учитывать свойства лекарственных препаратов, возможность взаимодействия их с материалом тары, упаковки и укупорки, а также защитные свойства материалов и изделий.

Опыт применения стеклянной, полимерной, металлической тары, а также укупорки из стекла, металла, резины, пластмассы, картона показывает, что ни один из материалов не может считаться универсальным, все они в той или иной мере не индифферентны по отношению к действующим и вспомогательным веществам.

Выбор оптимальных таро-упаковочных и укупорочных материалов и изделий способствует сохранению качества препаратов, увеличению срока их годности, рациональному транспортированию и хранению, удобству применения.

1. Общие требования к упаковке жидких нестерильных лекарственных препаратов

Упаковка для жидких нестерильных лекарственных препаратов должна удовлетворять следующим требованиям:

1.1. Упаковка (тара, укупорка) должна быть изготовлена из нетоксичных материалов, совместимых с лекарственными препаратами, и разрешенных Минздравом РФ к применению в контакте с данными лекарственными формами.

1.2. Упаковка должна обеспечивать сохранность массы (объема) и качества жидких нестерильных лекарственных препаратов в течение установленных сроков годности.

1.3. Соответствие материалов тары и укупорки требованиям безопасности (безвредности) для организма и совместимости с лекарственными препаратами следует определять с учетом области и условий применения препаратов, состава, свойств препаратов и лекарственных форм, срока годности и условий их хранения.

Разрешение, выданное на применение таро-упаковочных и укупорочных материалов в медицине по результатам проверки их на безвредность (нетоксичность), недействительно для фармацевтической практики без результатов проверки на совместимость материалов с лекарственными средствами.

1.4. Материалы тары и укупорки должны быть химически и физико-химически совместимы с лекарственными и вспомогательными веществами: не должны вступать в химические реакции, набухать, растрескиваться, мутнеть, менять окраску, терять механическую прочность, деформироваться, отдавать в контактирующую лекарственную среду посторонние для нее примеси и др.

1.5. Материалы тары и укупорки не должны ад- или абсорбировать лекарственные и вспомогательные вещества в количестве, вызывающем уменьшение их содержания в лекарственном средстве сверх установленных норм.

1.6. Материалы тары и укупорки должны быть практически непроницаемы для жидких и летучих ингредиентов, а также (при необходимости) — для кислорода воздуха и микроорганизмов.

1.7. Материал упаковки для светочувствительных препаратов должен обладать светозащитными свойствами в соответствующей области спектра.

1.8. Материал тары должен быть пригодным или подготовленным для анкетирования или нанесения печати.

1.9. Детали укупорки должны быть надежно фиксированы на (в) корпусе тары и обеспечивать достаточную герметичность укупоривания.

1.10. Тара и укупорка должны быть удобными при применении (взятии) содержимого и транспортировке.

2. Классификация жидких нестерильных лекарственных препаратов по совместимости с тароупаковочными и укупорочными материалами

Взаимодействие жидких нестерильных препаратов с тароупаковочными и укупорочными материалами проверяют, главным образом, по диффузионным показателям сорбции препаратов материалами и миграции (вымывания) из материалов в препараты растворимых низкомолекулярных веществ.

Жидкие нестерильные лекарственные препараты совместимы с материалами тары, упаковки и укупорки, если после их контакта качество препаратов остается неизменным или изменяется в пределах установленных норм по показателям:

• цвет, запах, вкус (привкус);
• прозрачность в прямом (проходящем) и боковом свете;
• механические (взвешенные) примеси;
• вязкость;
• pH, спектр в видимой и УФ области;
• объем (масса) препарата;
• посторонние для лекарственного препарата химические вещества, входящие в состав (рецептуру) материала или образующиеся в нем в результате термодеструкции (термоокисления) в процессе переработки в изделие или в результате фотодеструкции или окисления кислородом воздуха в процессе атмосферного старения материала;
• количественное содержание нормируемых ингредиентов в объеме (массе) препарата.

По показателям совместимости с тароупаковочными и укупорочными материалами жидкие нестерильные лекарственные препараты подразделяются на группы, указанные в табл. 1.

Примечание. При сложном составе лекарственного препарата и невозможности оценки его совместимости с материалом тары, упаковки или укупорки допускается использовать растворитель (дисперсионную среду) соответствующего состава: воду, этиловый спирт соответствующей концентрации, масло.

Группа препаратов	Представители препаратов	Определяемые показатели
Препараты на водной дисперсионной среде	Вода Водные растворы минеральных и твердых органических неколлоидных веществ	Цвет, запах, вкус (привкус) Прозрачность в прямом свете Вязкость рН, спектр в УФ и видимой области Механические примеси Посторонние химические вещества (примеси) Количественное содержание нормируемых веществ Объем (масса) препарата
	Кислые и щелочные растворы Растворы аммиака и водорастворимых аминосоединений (эуфиллин и др.)	Цвет, запах, вкус (привкус) Вязкость Прозрачность в прямом и боковом свете рН Взвешенные механические примеси Кремниевая кислота (стекло) Посторонние химические вещества Объем (масса) препарата Количественное содержание нормируемых веществ
	Растворы ВМВ, коллоидных и дубильных веществ Ароматные воды Жидкие медицинские мыла, мыльные линименты Жидкие мыльно-крезоловые препараты Настои, отвары Соки свежих растений	Цвет Запах Вкус (привкус) Прозрачность в боковом свете (опалесценция) РН Механические примеси Объем (масса) препарата
	Сиропы	Цвет, запах, вкус (привкус) рН (разбавленного препарата) Спектр в УФ и видимой области Посторонние химические вещества Количественное содержание корригентов Объем (масса) препарата
	Суспензии водные Эмульсии «Масло в воде»	Цвет Запах, вкус (привкус) РН Объем (масса) препарата
Препараты на этанольной и водно — этанольной дисперсионной среде	Спирт этиловый разных концентраций Спиртовые растворы твердых органических веществ	Цвет, запах, вязкость Прозрачность, сухой остаток Спектр в УФ и видимой области Посторонние химические примеси, прозрачность при разбавлении водой Количественное содержание нормируемых растворенных веществ
	Настойки Экстракты спиртовые жидкие Спирты мыльные	Прозрачность в прямом и боковом свете Количественное содержание нормируемых веществ Объем (масса) препарата
Масляные препараты	Масла жирные Растворы масляные Суспензии масляные Линименты жирные Эмульсии «вода в масле»	Цвет, запах, вкус (привкус) Прозрачность (кроме эмульсий, суспензий) Спектр в УФ и видимой области Количественное содержание биологически активных веществ

3. Классификация жидких нестерильных лекарственных препаратов по видам взаимодействия с атмосферой и требуемая защита

Жидкие нестерильные лекарственные препараты имеют разнообразный состав как по растворителям, так и по растворенным веществам: водные, спиртовые и масляные препараты, содержащие минеральные и органические вещества, летучие и нелетучие, инертные и активные (химически и физико-химически), окисляющиеся кислородом воздуха, газосодержащие или газообразующие.

Основные виды взаимодействия этих препаратов с атмосферой: улетучивание и окисление кислородом воздуха (сорбция кислорода воздуха), вследствие чего возможно изменение показателей качества препаратов, указаны в табл. 2.

Группа препаратов	Представители препаратов	Определяемые показатели
Вода
Препараты на водной дисперсионной среде	Вода Водные растворы Сиропы Соки свежих растений Ароматные воды Настои и отвары Жидкие медицинские мыла, мыльно — крезоловые препараты Линименты мыльные Суспензии водные Эмульсии «масло в воде»	Внешний вид Прозрачность Объем (масса) препарата Концентрация нормируемых ингредиентов
Препараты на этанольной дисперсионной среде	Спирт разной концентрации Настойки и экстракты спиртовые, растворы спиртовые, суспензии спиртовые, спирты мыльные	Внешний вид, прозрачность Объем (масса) препарата Концентрация нормируемых ингредиентов
Масляные препараты	Масла медицинские Растворы и суспензии масляные Линименты жирные Эмульсии «вода в масле»	Внешний вид Цвет, запах, вкус (привкус) Масса (объем) препарата Перекисное число

Для защиты жидких нестерильных лекарственных препаратов от взаимодействия с атмосферой требуется герметично укупоренная тара или герметично выполненная упаковка из материалов с низкой проницаемостью для паров летучих веществ (растворителей, дисперсионных сред, растворенных ингредиентов и др.), а также для атмосферного кислорода; для светочувствительных препаратов необходима первичная или вторичная тара и упаковка из светозащитных материалов.

4. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов по совместимости с жидкими нестерильными лекарственными препаратами

Тароупаковочные и укупорочные материалы для жидких нестерильных лекарственных препаратов принадлежат к различным классам веществ: металлы, силикаты, целлюлоза, пластмассы, резины.

Тароупаковочные материалы совместимы с жидкими нестерильными лекарственными препаратами, если остаются неизменными или сохраняются в пределах установленных норм следующие показатели качества и характеристики материалов:

• внешний вид;
• гладкость (блеск) поверхности;
• цвет поверхности и масса материала;
• прозрачность (светопропускание) в прямом свете;
• запах;
• механические свойства (твердость или мягкость, эластичность или пластичность, растяжимость и т.п.);
• отсутствие трещин и микротрещин (серебрения), видимых на просвет и при боковом освещении;
• отсутствие набухания материала в жидком препарате (стабильность толщины и других размеров образца материала);
• масса или объем образца материала;
• плотность материала.

По показателям совместимости с жидкими нестерильными лекарственными препаратами тароупаковочные и укупорочные материалы подразделяются на группы, указанные в табл. 3.

Группа материалов	Представители материалов	Определяемые показатели
Силикаты	Стекло Фарфор Фаянс	Внешний вид Гладкость (блеск) поверхности Отсутствие трещин и микротрещин
Металлы	Алюминиевая фольга и жесть лакированная или с полимерным покрытием	Внешний вид Цвет Запах Масса образца материала Механическая прочность Отсутствие отслоения лакового или полимерного слоя
	Алюминиевая фольга и жесть натуральные	Внешний вид Цвет Гладкость поверхности Масса и толщина образца материала Механические свойства Отсутствие трещин и микротрещин
Целлюлоза	Картонные прокладки с полимерным покрытием	Цвет покрытия Гладкость поверхности покрытия Отсутствие отслоения покрытия
Пластмассы	Полиэтилен высокого и полиэтилен низкого давления (ПЭ в.д. и ПЭ н.д.) Сплавы ПЭ в.д. и н.д. Полистиролы Полипропилен Поликарбонат Поливинилхлорид Полиэтилентерефталат и др.	Внешний вид Гладкость и блеск поверхности Цвет, запах Прозрачность в прямом свете Механические свойства Отсутствие трещин и микротрещин Отсутствие коробления, неравномерного набухания (вздутий) Масса образца Плотность материала
Резины	Пробки из резиновых смесей разных марок на основе натурального и синтетических каучуков	Внешний вид Цвет, запах Гладкость и блеск поверхности Отсутствие трещин и микротрещин в поверхностном слое Отсутствие неравномерного набухания (вздутий) Масса образца Плотность материала

5. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов по защитным свойствам

Материалы	Вид материала, марка	Атмосферные факторы, от воздействия которых защищает материал
Силикаты	Стекло марок МТО, АБ, НС и др.	Улетучивание (испарение, проницаемость) жидкостей и паров Проникновение микроорганизмов Газообмен
	Стекло марки ОС Фарфор, фаянс	Свет Улетучивание (испарение, проницаемость) Газообмен Проникновение микроорганизмов
Металлы	Фольга алюминиевая Аэрозольные металлические баллоны, жесть	Свет Газообмен Улетучивание (испарение, проницаемость) Проникновение микроорганизмов
Пластмассы	Натурального цвета (не содержащие красителей или замутнителей)	Проникновение микроорганизмов Улетучивание Проницаемость жидкостей и паров Газообмен — зависит от физико-химических свойств материала, состава и свойств препарата, температуры
	Замутненные двуокисью титана или окрашенные	Свет Проникновение микроорганизмов Улетучивание Проницаемость Газообмен — зависит от физико-химических свойств материала, состава и свойств препарата, температуры
Резины	Пробки всех типов	Свет Проникновение микроорганизмов Улетучивание Испарение Проницаемость Газообмен — зависит от физико-химических свойств материала, состава и свойств препарата, его количества, температуры

6. Классификация тароупаковочных и укупорочных изделий по защитным свойствам

Защитные свойства тары и упаковки зависят от материала, типа тары и упаковки, способов их герметизации или типа укупорки.

Различают следующие типы тароупаковочных изделий для жидких нестерильных препаратов:

• флаконы, бутыли стеклянные;
• флаконы, бутыли, канистры, бидоны полимерные (пластмассовые);
• флаконы (баллоны) металлические и стеклянные для аэрозолей.

Защитные свойства тары и упаковки тем выше, чем толще ее стенки и чем менее проницаем материал (для света, жидкостей, паров и газов), а также чем выше герметичность укупоривания.

Различают следующие типы укупорочных изделий для жидких нестерильных препаратов:

• пробки (полиэтиленовые, резиновые);
• прокладки (полиэтиленовые, пенополиэтиленовые; пластизольные, из картона с полиэтиленовым покрытием);
• крышки навинчиваемые (из полиэтилена высокого давления, сплавов полиэтилена высокого давления с полиэтиленом низкого давления, полистирола ударопрочного, полипропилена, аминопластов);
• колпачки, обкатываемые по горловине тары с резьбой или треугольным венчиком, алюминиевые.

Герметизирующая способность укупорочных средств уменьшается в последовательности:

• крышка навинчиваемая, колпачок обкатываемый в комплекте с пробкой резиновой или полиэтиленовой, имеющей 2-3 уплотнительных пояска (ламеля) на боковой цилиндрической поверхности;
• крышка навинчиваемая, колпачок обкатываемый в комплекте с пробкой пластмассовой без ламелей или прокладкой;
• пробка полиэтиленовая с 2-3 ламелями;
• пробка полиэтиленовая без ламелей.

Достаточно высокую герметичность обеспечивает навинчиваемая крышка с кольцевой прокладкой из резины для широкогорловых канистр, бидонов.

Применение навинчиваемых крышек и обкатываемых колпачков без пробок или прокладок не обеспечивают значимую герметичность тары.

Навинчиваемые крышки, применяемые в комплекте с прокладкой, должны навинчиваться до упора. Если это условие не выполняется (при автоматическом укупоривании), то следует применять пробки или, что хуже, прокладки утапливаемые (типа короткой пробки).

7. Виды тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий, рекомендуемых для упаковывания и укупоривания жидких нестерильных лекарственных препаратов

Назначение тары	Группа препаратов	Рекомендуемые виды тары, упаковки и укупорки (материалы, изделия)
Хранение материальных запасов	Препараты на водной и водно — этанольной среде	Стеклянные и пластмассовые толстостенные флаконы, бутыли, канистры, бидоны, укупоренные навинчиваемой пластмассовой или металлической крышкой в комплекте с полиэтиленовой или резиновой пробкой или резиновой прокладкой
	Масляные препараты	Стеклянные флаконы, бутыли, канистры, бидоны, укупоренные навинчиваемой пластмассовой или металлической крышкой в комплекте с пробкой из маслостойких пластмасс, резин
Внутрицеховая тара	Препараты на водной и водно — этанольной дисперсионной среде, масляные препараты	Стеклянная или пластмассовая тара, укупоренная навинчиваемой пластмассовой или металлической крышкой с изолирующей прокладкой из полиэтилена или ламинированного полиэтиленом картона
Для препаратов экстемпоральной рецептуры или внутриаптечной заготовки	Те же	Стеклянные или пластмассовые флаконы, укупоренные навинчиваемыми крышками пластмассовыми или алюминиевыми в комплекте с пробками из пластмассы или резины или с прокладками из полиэтилена или картона с полиэтиленовым покрытием
Промышленное производство лекарственных средств	Препараты на водной и водно — этанольной дисперсионной	Стеклянные или пластмассовые флаконы, укупоренные навинчиваемой пластмассовой крышкой или обкатываемые
(потребительская тара)	среде	алюминиевым колпачком в комплекте с пробкой из полиэтилена, или резины с прокладкой из полиэтилена, или картона, или маслостойкой резины, или с прокладкой из полиэтилена, или картона с полиэтиленовым покрытием
	Масляные препараты <*>	Стеклянные флаконы, укупоренные навинчиваемой пластмассовой крышкой или обкатываемым алюминиевым колпачком в комплекте с пробкой из полиэтилена, или маслостойкой резины, или с прокладкой из полиэтилена, или картона с полиэтиленовым покрытием
	Аэрозоли	Аэрозольные баллоны со специальной клапанной укупоркой из пластмасс

---

<*> Масляные препараты могут быть упакованы в пластмассовую тару при подтверждении их взаимной совместимости и при низкой кислородопроницаемости по результатам индивидуальных исследований «препарат — пластмасса».

8. Рекомендуемая нормативно-техническая документация

1. Руководящий нормативный документ РД 0000 1910-14-92 «Материалы, применяемые для упаковки лекарственных средств».

2. Руководящий нормативный документ РФ 9467-002-0574970-93 «Выбор тары и укупорки для лекарственных средств».

3. ОСТ 64-2-218-84 «Средства укупорочные пластмассовые к банкам и флаконам для лекарственных средств. Технические условия».

9. Рекомендуемая литература

1. Артемьев А.И. Тара, упаковка, укупорка: Справочник фармацевта. Изд. 1-е. М., 1973. С. 237-269. Изд. 2-е. М., 1981. С. 181-212.

2. Артемьев А.И. Концепция оценки пригодности пластмассовой тары, упаковки и укупорки для хранения лекарственных средств // Фармация. 1993. № 6. С. 46-50.

3. Артемьев А.И. Концепция стабильности лекарственных средств // Тез. докл. науч. конф., посвящ. 50-летию НИИФ. М., 1994. С. 91-92.

4. Артемьев А.И. Влияние проницаемости жидкостей, паров и газов через высокополимерную упаковку на качество медикаментов // Науч. тр. ЦАНИИ. 1971. Т. 12. С. 84-97.

5. Артемьев А.И. Оценка герметичности стеклянных флаконов с полимерной укупоркой // Фармация. 1972. № 3. С. 68-71.

6. Артемьев А.И., Кузьмина Л.А. Прогнозирование сохраняемости глазных капель с клофелином в полиэтиленовой упаковке // Химико-фармац. журн. 1977. № 9. С. 107-110.

7. Артемьев А.И., Бессонова Н.И. Прогнозирование срока хранения рибофлавина в глазных каплях в полиэтиленовой упаковке // Фармация. 1978. № 4. С. 51-55.

8. Артемьев А.И., Малахова З.Н. Органолептическая оценка полимерных таро-упаковочных и укупорочных средств // Науч. тр. ВНИИФ. 1979. Т. 17. С. 193-206.

9. Артемьев А.И., Аникина Н.В., Приходько Л.А., Малахова З.Н. Методы оценки и нормы светопроницаемости упаковочных материалов // Фармация. 1986. № 4. С. 78-80.

---