Лечение больных с доброкачественными гормонально-зависимыми заболеваниями матки и молочных желез (Методические рекомендации)
(утв. Минздравом СССР 26.09.1989 № 12-38/6-123)
Утверждаю Заместитель начальника Главного управления охраны материнства и детства Минздрава СССР Н. Г. Баклаенко 26 сентября 1989 г. № 12-38/6-123
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МАТКИ И МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Методические рекомендации составлены:
Зам. директора ВНИЦ ОЗМиР МЗ СССР чл.-корр. АМН СССР, проф. Е.М. Вихляевой; руководителем отделения репродукции Центра чл.-корр. АМН СССР, проф. И.А. Мануиловой; Зав. кафедрой акушерства и гинекологии 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова чл.-корр. АМН СССР, проф. Г.М. Савельевой; профессором кафедры акушерства и гинекологии 1 ММИ им. И.М. Сеченова Т.А. Старостиной; доктором медицинских наук Л.Г. Тумилович; доц. В.Г. Бреусенко, ст.н.с. Е.В. Уваровой и Главным управлением охраны материнства и детства Минздрава СССР.
К гормонально-зависимым структурам репродуктивной системы относятся эндометрий, миометрий, железистая и соединительная ткани молочной железы, что обусловлено наличием в них специфических рецепторов, реагирующих на изменение концентрации гормонов, в том числе стероидного ряда. Указанные структуры, названные тканями-мишенями, в ответ на несбалансированные гормональные воздействия способны отвечать стимуляцией клеточного роста, проявляющегося гиперпластическими изменениями эндометрия, миомой матки и/или дисгормональными доброкачественными процессами в молочных железах. Названные заболевания являются распространенной патологией репродуктивной системы, частота которых существенно увеличивается к периоду естественных гормональных перестроек в перименопаузальном возрасте.
Разбираемые патологические состояния репродуктивной системы женщины могут развиваться как на фоне прогестерондефицитных состояний, так и ненарушенных гормональных соотношений. Их патогенез у женщин различного возраста может быть обусловлен:
- патологическими или возрастными изменениями центральной регуляции репродуктивной функции, приводящими к недостаточности лютеиновой фазы или ановуляции;
- гиперпластическими процессами в яичниках, в том числе их стромальной гиперплазией и текаматозом; кистозно-атрезирующимися фолликулами; фолликулярными кистами с гиперплазией и/или лютеинизацией выстилающего их стенки эпителия;
- гормональноактивными (гранулезоклеточными, тэкаклеточными и пр.) опухолями яичников;
- нарушениями тканевой рецепции;
- нарушениями метаболизма стероидных гормонов при патологии гепато-биллиарной системы, желудочно-кишечного тракта, ожирении;
- нарушениями общего и тканевого иммунитета.
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ
Согласно гистологической классификации ВОЗ выделяют три основных типа гиперпластических изменений эндометрия: а) железистая, железисто-кистозная гиперплазия (очаговая и диффузная); б) полипы, в том числе железистые (исходящие из базального или функционального слоя эндометрия и претерпевающие циклические или гиперпластические изменения) и фиброзные (исходящие из подэпителиального слоя и покрытые эндометрием); в) атипическая гиперплазия, диффузный и очаговый аденоматоз, к которому относятся и аденоматозные полипы. Аденоматозные изменения эндометрия, характеризующиеся выраженной пролиферацией железистого эпителия, во всех возрастных периодах жизни женщин относят к предраку.
Основными клиническими проявлениями гиперпластических процессов эндометрия являются циклические и/или ациклические кровянистые выделения из половых путей.
Диагноз гиперпластических процессов эндометрия основывается на данных гистологического исследования соскобов, полученных при раздельном диагностическом выскабливании слизистой шейки и тела матки. При сохраненном ритме менструаций выскабливание целесообразно проводить за 3 — 4 дня до ожидаемой менструации, при олигоменорее — в первый день кровянистых выделений, что необходимо для получения наиболее полной информации о функциональной активности эндометрия.
Обязательным условием при ведении больных с нарушениями ритма менструаций должно являться раздельное диагностическое выскабливание эндоцервикса и эндометрия. Это обусловлено частым выявлением у больных с патологией эндометрия гиперпластических, вплоть до неопластических, изменений слизистой оболочки цервикального канала. Более того, пользоваться частичным соскобом (цуг, штрих-биопсия) эндометрия для диагностики его гиперпластических состояний не рекомендуется. Предварительная диагностика, а также контроль качества раздельного выскабливания стенок полости матки должно осуществляться при помощи гистероскопа. В целях диагностики гиперпластических изменений, особенно полипов эндометрия, предпочтительнее так называемая промывная гистероскопия. Промывание полости матки индифферентным раствором (физиологический раствор, дистиллированная вода, 0,25% раствор новокаина, 5% раствор глюкозы), позволяет даже при наличии обильного кровотечения детально осмотреть стенки матки и диагностировать характер патологии эндометрия. Доказано, что у 30% больных с гиперплазиями эндометрия и у 90% больных с полипами эндометрия при выскабливании без гистероскопического контроля патологический очаг удается удалить лишь частично или он не удаляется вообще. Неудаленные патологические очаги, особенно полипы эндометрия, являются причиной повторных кровотечений, которые ошибочно могут быть расценены как рецидив гиперпластических процессов эндометрия. Кроме того, с помощью гистероскопического исследования после удаления гиперплазированной слизистой тела матки могут быть диагностированы внутренний эндометриоз и/или миоматозные узлы с подслизистым или центрипетальным ростом. Дополнительными методами диагностики являются: ультразвуковое исследование, гистеросальпингография, цитологическое исследование аспирата из полости матки, радиоизотопное исследование с 32Р.
Применение ультразвукового исследования дает возможность выявить размеры и структуру срединного М-эхо и особенности структуры миометрия, в т.ч. и при скрининговом обследовании. Эндометрий отличается от миометрия большей акустической плотностью, имеет четкие ровные контуры, занимает срединное положение параллельно внешнему контуру матки. Толщина эндометрия у женщин с нормальным менструальным циклом зависит от фазы цикла, во II фазе увеличивается до 0,6 +/- 0,02 см. При диффузной гиперплазии эндометрия толщина его существенно превышает эти нормативы. Полипы эндометрия определяются в виде образований овальной или округлой формы с четкими контурами на фоне расширенной полости матки. При ультразвуковом исследовании возможно также определение размеров яичников, выявление их патологии, особенно у пациенток с ожирением. Нормальные размеры яичников у женщин репродуктивного возраста равны: длина 2,9 +/- 0,2 см, ширина 2,7 +/- 0,2 см, передне-задний размер 1,9 +/- 0,2 см. При одностороннем увеличении размеров яичников у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия необходимо исключить наличие гормональноактивных опухолей; двустороннее увеличение размеров яичников у молодых женщин, как правило, свидетельствует о наличии поликистозных яичников.
К числу скрининг-методов диагностики патологии эндометрия, особенно в процессе гормонального лечения, относится и цитологическое исследование центрифугированного осадка аспирата, полученного во второй фазе менструального цикла или после окончания гормонального лечения путем инстилляции полости матки. Наличие в аспирате активно пролиферирующих клеток эндометрия в комплексе железистоподобных структур является достаточно информативным признаком гиперплазии эндометрия. Цитологическое исследование аспирата позволяет установить степень выраженности пролиферативных изменений эндометрия, но не дает четкого представления о патоморфологической его структуре. Выявление активной пролиферации или атипии железистого эпителия в аспирате служат показанием для углубленного обследования больных.
Радиоизотопное исследование с 32Р основано на свойстве фосфора накапливаться в гиперплазированном эндометрии в большем количестве, чем в неизмененной ткани. В секреторном эндометрии накопление 32Р в среднем составляет 175 +/- 6%; при гиперплазии эндометрия достигает 250 — 300%. При очаговой гиперплазии и полипах эндометрия отмечается локальное повышение накопления 32Р, при среднем фоне равном 260 +/- 13%. Радиоизотопное исследование дает ориентировочное представление о степени пролиферации клеток эндометрия и локализации патологического процесса. Диагностическая ценность метода — 75 — 80%.
Гинекография с использованием водных рентгеноконтрастных веществ в целях диагностики гиперпластических процессов эндометрия производится на 5 — 7 день от начала менструации или менструальноподобных выделений. Используются 60 — 76% верографин, урографин, уротраст, триомбрин, на фоне которых удается обнаружить дефекты наполнения или зазубренность контуров полости матки, обусловленные наличием полипов или гиперплазированной слизистой.
Гинекография альтернативна при отсутствии возможности проведения гистероскопии, особенно у больных с полипами и при сочетаниях патологии эндометрия с внутренним эндометриозом.
У пациенток с гиперпластическими изменениями эндометрия на фоне олигоменореи необходимо определение гормонального статуса проведения тестов функциональной диагностики, а при возможности, и радиоиммунологического исследования. При сохраненном ритме менструаций и полипах эндометрия, развившихся на фоне секреторных преобразований эндометрия, определение гормональных параметров неинформативно.
В схему-алгоритм обследования женщин с гиперпластическими процессами эндометрия следует включать изучение показателей состояния желудочно-кишечно-печеночного комплекса, щитовидной и молочных желез, центральной нервной системы (ЦНС) в целях определения патогенетических механизмов развития заболевания. Оценка состояния щитовидной железы проводится совместно с эндокринологом, молочных желез — с маммологом-рентгенологом, ВДС — психоневрологом.
Основными направлениями лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия являются:
1. Ликвидация патологически измененной слизистой.
2. Формирование правильного ритма менструаций у женщин репродуктивного возраста либо обеспечение наступления стойкой постменопаузы у больных перименопаузального возраста.
3. Формирование полноценного овуляторного цикла у пациенток с ановуляцией в репродуктивном возрасте путем индивидуальной коррекции имеющихся нарушений гомеостаза.
Выбор вида лечебного воздействия, типа, дозы и длительности гормональных препаратов применения, определяется возрастом, характером патологического процесса, особенностями гормонального статуса пациенток (см. табл.).
Гормональное лечение при железистых гиперплазиях в репродуктивном возрасте гестагенными препаратами проводится в среднем в течение 6 — 9 месяцев, комбинированными соединениями — 3 месяца. Лечение больных репродуктивного периода с аденоматозными изменениями эндометрия гормональными препаратами проводится, как правило, на протяжении 9 — 12 месяцев. У молодых женщин, планирующих беременность, на втором этапе лечения с целью формирования правильного менструального цикла показано применение стимуляторов овуляции: клостильбегита, по 50 мг с 5 по 9 день цикла, тамоксифена по 20 мг в те же сроки, в случае гиперпролактинемии — парлодела, а при гиперандрогении — дексаметазон. Через 3 месяца от начала лечения показано контрольное обследование, включающее все указанные выше методы диагностики, и обязательное проведение аспирационного цитологического исследования. Диагностическое выскабливание с последующим гистологическим исследованием соскобов в этой ситуации следует проводить в цикле отмены 6-месячного лечения гормональными препаратами. При невозможности проведения аспирационного цитологического исследования диагностическое выскабливание у женщин с атипическими и аденоматозными превращениями выскабливание эндометрия следует проводить в цикле отмены 3-месячного гормонального лечения. В случае рецидива аденоматозных изменений в репродуктивном возрасте показано уточнение состояния яичников путем эндоскопического исследования с операционной биопсией либо хирургического вмешательства на яичниках.
После окончания лечения необходимо обследование больной по тестам функциональной диагностики. В случае установления двухфазного менструального цикла лечение может быть прекращено. Больные с гиперпластическими изменениями эндометрия в репродуктивном периоде должны находиться на диспансерном наблюдении не менее 1 года после прекращения лечения, установления полноценного менструального цикла и нормализации структуры эндометрия. Наступление беременности, завершившейся родами, может служить одним из критериев эффективности лечения.
Следует обратить внимание, что назначение гормональных препаратов больным с железистыми или фиброзными полипами эндометрия в репродуктивном возрасте неэффективно, вследствие отсутствия при указанной патологии выраженных изменений гормонального статуса.
Наиболее эффективным при полипах эндометрия является криохирургическое воздействие на зону роста полипа после его удаления под контролем гистероскопа.
Пациенткам с гиперплазией эндометрия в пременопаузальном периоде (старше 45 лет) целесообразно гормональную терапию 17-ОПК рекомендовать в непрерывном режиме по 250 мг 2 — 3 раза в неделю, а таблетированные препараты с гестагенными свойствами (норколут, норэтистерон, примолют-нор, прегнин) — во второй фазе условного цикла в течение 3 — 6 месяцев. При аденоматозных изменениях в эндометрии в пременопаузе гормональная терапия проводится также 3 — 6 месяцев. На фоне лечения спустя 3 и 6 месяцев должно осуществляться контрольное обследование, включающее раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки. Наступление постменопаузы у этих больных прогностически благоприятно. Вместе с тем, после окончания лечения целесообразно провести комплексное обследование. На диспансерном наблюдении больные менопаузального возраста должны находиться не менее 1 года после наступления постменопаузы. Рецидив аденоматозных изменений в эндометрии в пременопаузе после завершения курса целенаправленного лечебного воздействия требует расширения показаний для удаления матки с придатками.
Большое значение в определении выбора гормонотерапии больных с гиперпластическими процессами слизистой матки в постменопаузе имеет определение уровня гормональных влияний (гормоны крови, мочи, тесты функциональной диагностики), а также концентрации рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, андрогенов в эндометрии. У больных с железистой гиперплазией эндометрия периода постменопаузы можно использовать либо 17-ОПК, либо норэтистерон. 17-ОПК назначают по 250 — 500 мг 2 раза в неделю. Длительность лечения 6 месяцев. Доза препарата на курс лечения 12 — 15 г. Этот препарат применяют и у больных с полипами эндометрия в постменопаузе. 17-ОПК этой группе больных назначается по 250 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Норэтистерон больным с железистой гиперплазией и полипами эндометрия назначается ежедневно по 5 — 10 мг. Длительность лечения норэтистероном 3 — 6 месяцев. В ряде случаев курсовая доза 17-ОПК 12 — 15 г и норэгистерона 1 — 2 г при лечении гиперпластических процессов эндометрия может оказаться недостаточной и лечение можно продолжить (при хорошей переносимости) еще на 3 — 6 месяцев в том же режиме. Максимальная доза 17-ОПК при лечении гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе составляет 24 — 25 г, норэтистерона — 4 г. После проведенного лечения всем больным показано обследование. Отсутствие эффекта 9 — 12 месячного лечения является показанием для оперативного лечения — удаления матки с придатками. Длительность диспансерного наблюдения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе должна быть не менее 1 года после прекращения гормонального лечения и при стойкой постменопаузе.
При выборе метода лечебного воздействия у больных с аденоматозными изменениями эндометрия в постменопаузе используют 17-ОПК. Назначают препарат по 500 мг 2 раза в неделю. Длительность лечения 3 — 6 месяцев. Допустимо назначение норэтистерона 5 — 10 мг ежедневно, длительность лечения также 3 — 6 месяцев. Следует отметить, что больные с гиперпластическими процессами эндометрия периода постменопаузы лечение норэтистероном переносят тяжелее, чем лечение 17-ОПК. При лечении норэтистероном чаще отмечаются гипертонические кризы, обострение заболеваний желчевыводящих путей, в цикле отмены препарата может иногда наблюдаться выраженная менструальноподобная реакция. Контрольное обследование в процессе ведения подобных больных следует проводить через 3 месяца лечения. При рецидиве аденоматозных изменений в постменопаузе альтернативным является оперативное лечение.
Длительность диспансерного наблюдения больных с аденоматозными изменениями эндометрия в постменопаузе не менее 1 года после прекращения лечения и наступления стойкой аменореи.
Наряду с гормональными препаратами в комплексе лечебных мероприятий следует применять средства, улучшающие состояние центральной нервной системы (ноотропил, хлоракон, дифенин, стугерон, кавинтон, уротропин, циклическая витаминотерапия), способствующий уменьшению избыточной массы тела (адипозин, тиреоидин, диета, комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий), нормализации водно-электролитного обмена (верошпирон, фуросемид, триампур), функции желудочно-кишечно-печеночного комплекса (фестал, карсил, легалон, метионин, аллохол, панкреатин, желудочные травяные сборы, минеральные воды), состояния иммунного (левамизол, Т-активин, тимолин, миелонид) и аллергического (тавегил, задитен, диазолин) статуса, а также нейротропные и седативные препараты. При наличии сопутствующих острых или хронических воспалительных изменений у пациенток с железистыми или фиброзными полипами, а также железистой гиперплазии эндометрия целесообразно назначение антибактериальной терапии. Лечение назначается прерывистыми 3 — 4-месячными курсами 2 — 3 раза в год.
Следует обратить внимание, что последовательная и адекватная коррекция сопутствующих нейроэндокринных и метаболических нарушений позволяет добиться более полного и длительного эффекта лечения, в том числе гормональными препаратами.
ГОРМОНАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЭНДОМЕТРИЯ
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ
Миома — одна из наиболее распространенных опухолей половых органов женщины. Кроме разделения опухоли по тканевому составу (миомы, фибромы, ангиомиомы, лейомиомы и аденомиомы), соответственно состоянию мышечных элементов выделяют простые — доброкачественные мышечные гиперплазии, пролиферирующие — истинные доброкачественные опухоли миометрия и предсаркомы — отличающиеся быстрым ростом, являющиеся этапом на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращающиеся в саркому матки.
Развитие миом чаще происходит по типу диффузной или очаговой гиперплазии миометрия, реже по типу истинной доброкачественной опухоли. У 30% больных миомой матки обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия, причем у женщин старше 40 лет частота сопутствующих гиперпластических изменений эндометрия возрастает. В постменопаузе наличие миомы матки следует рассматривать как фактор высокого риска развития рака эндометрия.
К числу факторов риска развития миом относятся: наличие в семейном анамнезе миом у кровных родственниц, дисфункциональные маточные кровотечения в юношеском и репродуктивном возрасте, частые воспалительные заболевания, нейро-циркуляторные и психовегетативные расстройства, нарушения обмена веществ при ожирении, патологии желудочно-кишечного комплекса и гепатобиллиарной системы, изменении функции надпочечников и щитовидной железы. Глубокий анализ преморбидного фона имеет важное значение для постановки диагноза и выработки плана лечебных мероприятий.
Диагностика миомы матки обычно не представляет затруднений. При обычном гинекологическом исследовании определяется увеличенная матка плотной консистенции с бугристой за счет узлов поверхностью. Однако, при ожирении, расположении придатковых образований близко к матке, либо подбрюшинных узлов на ножке, участков размягчения в миоматозно измененной матке, наряду с общеклиническими приходится прибегать к дополнительным методам исследования.
Эхографию органов малого таза в сопоставлении с бимануальным исследованием необходимо проводить 2-кратно в течение одного цикла обследования (на 3 — 4 день цикла и за 3 — 5 дней до следующей ожидаемой по сроку менструации). Наиболее характерным акустическим признаком миоматозного узла, расположенного интерстициально, является однородность эхоструктуры, имеющей большую по сравнению с миометрием плотность и четкую эхопозитивную границу с окружающей его тканью. Вместе с тем, при подбрюшинном или подслизистом расположении контур миоматозных узлов может быть нечетким, а структура неоднородной вследствие трофических нарушений. При подобной ситуации с помощью эхографии отличить миоматозные узлы от эндометриоидных образований крайне трудно. Для диагностики подслизистых узлов рекомендуется применять гинекографию или гистероскопию.
Гистероскопию целесообразнее производить на 5 — 7 день менструального цикла или до и после выскабливания эндометрия. Подслизистые узлы при гистероскопии представляют собой округлой формы образования с четкими контурами, белесоватого цвета, как правило, лишенные слизистой и деформирующие треугольную полость матки. Очаги внутреннего эндометриоза обнаруживаются в виде различной величины кратерообразных мелких кист синюшного или багрового цвета, либо мелких пор, из которых во время кровотечения или после выскабливания выделяется темная кровь.
В целях дифференциальной диагностики между отверстием эндометриоидного хода и срезом крупного сосуда возможно внутривенное введение утеротонических средств (1 — 2 ед. окситоцина в 10 мг 40% раствора глюкозы). Наступающее при этом сокращение матки приводит, с одной стороны, к закрытию просвета сосуда и прекращению кровотечения, с другой — к ускорению опорожнения эндометриоидных ходов и выдавливанию их содержимого.
При отсутствии технических условий для гистероскопии, при наличии крупных миоматозных узлов с центрипетальным ростом, визуальное выявление которых затруднено, используется гинекография.
Гинекография производится на 5 — 7 день цикла или в аналогичные сроки после выскабливания эндометрия с помощью водорастворимых контрастных веществ (60 — 76% урографин, верографин, уротраст и др.). На гистерограмме обнаруживаются дефект наполнения или деформация полости матки за счет подслизистых узлов миомы, не имеющих законтурных теней.
Больных с обильными кровянистыми выделениями циклического и ациклического характера обязательно подвергают раздельному диагностическому выскабливанию, что обусловлено высокой частотой гиперпластических изменений эндометрия при миоме матки. Более того, миома матки рассматривается значимым фактором риска злокачественных заболеваний эндо- и миометрия.
Более ранняя диагностика и своевременное лечение больных с миомой матки — единственный реальный путь избавить женщину от операции. Обеспечение рационального режима сна и бодрствования, диеты, коррекция сопутствующих метаболических нарушений с помощью медикаментозных средств необходимы всем больным миомой матки, в том числе и пациенткам, подлежащим хирургическому лечению. Абсолютным противопоказанием к консервативной терапии являются подозрение на саркоматозное перерождение опухоли, быстрый рост миомы, т.е. увеличение ее размеров на 2 — 3 недели в год, соответственно прогрессированию беременности, выраженная деформация полости за счет миоматозных узлов, некроз или перекрут ножки подбрюшинного узла, сочетание миомы с опухолью яичников, раком или рецидивирующим аденоматозом эндометрия (особенно у больных старше 40 лет) и другими заболеваниями, требующими немедленного хирургического лечения.
Современные пути консервативного лечебного воздействия характеризуются следующими основными направлениями: 1) торможение роста опухоли; 2) раннее выявление и лечение сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний; 3) коррекция нарушенных гормональных, волемических и метаболических взаимоотношений; 4) нейротропные воздействия. Для консервативного лечения больных с миомой матки, не превышающей размеры 10-недельной беременности, применяют препараты гестагенного действия и андрогены. Выбор препарата, доза и длительность применения зависят от возраста больной.
У женщин до 45 лет наилучший эффект оказывает норколут — таблетированный препарат норэтистерона. Норколут назначают по 5 мг в день в течение 10 дней во второй фазе цикла с 16 по 25 день на протяжении 6 — 9 менструальных циклов в течение каждого календарного года. Подобное лечебное воздействие рекомендуется также после консервативной миоэктомии в течение 4 — 6 месяцев. Помимо торможения роста опухоли, препарат способствует полноценным секреторным превращениям эндометрия и ликвидации метаболических нарушений, в частности — анемических железодефицитных состояний. При сочетании миомы матки с начальными стадиями внутреннего эндометриоза и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия препарат назначают в течение 6 — 9 месяцев каждого календарного года. Пациенткам старше 45 лет рекомендуются внутримышечные циклические инъекции тестостерон-пропионата (по 25 мг на 7, 14 и 21-й или 5, 10, 15 дни сохраненного менструального цикла) с последующим назначением норколута (5 мг с 16 по 25 день цикла) или прегнина (30 мг с 16 по 25 день цикла) аналогичными курсами.
В целях подавления менструальной функции, особенно у женщин с ациклическими маточными кровотечениями, можно назначить массивную дозу тестостерон-пропионата (750 мг в месяц): 5 внутримышечных инъекций по 50 мг ежедневно, 5 инъекций препарата в той же дозе через день и затем 5 инъекций 50 мг каждые три дня. После окончания курса лечения андрогенами показано назначение норколута (5 мг) или прегнина (60 мг) в циклическом режиме в течение 7 дней с трехнедельным интервалом в течение 4 — 6 лечебных циклов.
В перерывах между курсами гормонотерапии рекомендуются витамины группы B (пентовит по 1 драже 3 раза в день с 5-го по 14 день), ретинола ацетат (по 15 капель 3 раза в день, т.е. 150000 МЕ ежедневно с 15-го по 26 день), токоферола ацетат (по 100 мг с 14-го по 26-й день), аскорбиновая кислота (по 0,5 г 2 раза в день с 12-го по 26 день условного лечебного цикла). Применение витаминов оказывает регулирующее влияние на нейроэндокринную систему, способствует нормализации гонадотропной функции гипофиза и обмена стероидных гормонов с потенцированием активности желтого тела. В связи с нередким отягощением психоэмоционального статуса больных миомой матки в комплекс лечебных мероприятий включают 3-месячные курсы лечения микродозами нейролептиков (трифтазин, этаперазин, френолон, метеразин по 1/8 — 1/4 таблетки, на ночь), антидепрессантов (сонапакс по 1/4 таблетки утром и во второй половине дня) и по показаниям — транквилизаторов.
В процессе консервативного ведения больных с миомой матки показан постоянный контроль за уровнем содержания гемоглобина и гематокрита и лечение сопутствующей анемии. С этой целью назначаются овощные и фруктовые соки, препараты железа, аскорбиновая кислота. При сочетании миомы матки с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки рекомендуются электрофорез цинка, меди или йода, а также бальнеотерапия — радоновые, йодобромные ванны.
Для контроля эффективности лечения используют ультразвуковое исследование 1 — 2 раза в год. Длительность диспансерного наблюдения зависит от эффективности лечения. В репродуктивном возрасте женщины подлежат длительному диспансерному наблюдению при положительном эффекте проведенного лечебного воздействия, в перименопаузальном возрасте — до стойкой констатации обратного развития опухоли.
ФИБРОЗНО-КИСТОЗНАЯ МАСТОПАТИЯ
По определению ВОЗ мастопатия — фиброзно-кистозная болезнь — характеризуется широким спектром пролиферативных и гиперпластических изменений ткани молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Существует большое число классификаций мастопатий, каждая из которых более или менее полно отражает степень патоморфоза железистой ткани долек, протоков, соединительной ткани. Для клинической практики удобна классификация, выделяющая диффузные и узловые формы изменений в железах, которые находят отражение на рентгенограммах, при ультразвуковом сканировании и морфологическом исследовании. Эта классификация представлена в методических рекомендациях МЗ РСФСР о «Тактике комплексного обследования женщин с синдромом изменений в молочной железе» (1985). При определении формы заболевания следует учитывать наличие особой формы предменструального отека молочной железы — мастодинии или масталгии, характеризующейся циклическим нагрубанием ее в предменструальном периоде, обусловленным венозным застоем и отечностью стромы. При этом молочная железа более чем на 15% увеличивается в объеме.
I. Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии
Характеризуется болезненностью, нагрубанием, диффузным уплотнением всей железы или ее участков. Границы уплотнений плавно переходят в окружающие ткани железы. Болезненность и нагрубание усиливаются в предменструальном периоде. Аденоз наблюдается у молодых девушек в конце периода полового созревания, а также у женщин в начале беременности, как преходящее состояние, не требующее гормонального воздействия. Морфологически характеризуется высоко дифференцированной неосумкованной гиперплазией долек и даже долей железы. При рентгенологическом исследовании отмечаются множественные мелкоочаговые тени неправильной формы с нечеткими расплывчатыми контурами, которые соответствуют участкам гиперплазированных долей и долек. Иногда, при обширном процессе, тени занимают почти всю молочную железу.
-
Фиброзно-кистозные мастопатии с преобладанием фиброза (фиброаденоз): для этой формы характерны фиброзные изменения интерстициальной междольковой и междолевой ткани. В чистом виде у женщин репродуктивного возраста встречается крайне редко. На рентгенограммах отмечаются гомогенные участки и выраженная тяжистость. Иногда выявляются довольно обширные участки затемнения.
-
Фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием кистозного компонента характеризуется наличием множественных кисточек, образующихся в результате обструкции просвета протоков и кистозного расширения альвеол и атрофировавшихся долек. Характерны также фиброзные изменения интерстициальной ткани. Рентгенологически фиброзно-кистозные мастопатии с преобладанием кистозного компонента характеризуются грубым крупнопетлистым рисунком, на котором определяются множественные просветления различных размеров округлой формы с четкими контурами, размерами от 0,3 до 6 см в диаметре. Контуры железистого треугольника представляются фестончатыми за счет склерозирования связок Купера. Фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием кистозного компонента в репродуктивном возрасте встречается редко. Кисты размером более 1 см в диаметре образуются, как правило, после 40 лет. Образование кист увеличивается с возрастом. Так, в предменопаузальном возрасте кисты обнаруживаются у 25% женщин, в постменопаузе — у 60% женщин с фиброзно-кистозной мастопатией, в 25/2 происходит их кальцификация. Кальцификацию, как и обнаружение окрашенных кровью выделений из соска, считают признакам возможного злокачественного процесса.
Все три диффузные формы фиброзно-кистозной мастопатии в изолированном виде встречаются редко. Чаще приходится иметь дело с комбинированной формой мастопатии — железисто-кистозной, при которой в различной степени выражены гиперплазия долек, склероз внутридолевой и междолевой соединительной ткани и атрофия альвеол с расширением протоков и превращением их в кистозные образования.
II. Узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии — фиброаденомы и кисты. Фиброаденомы представляют собой осумкованные гиперплазированные уродливые дольки и на рентгенограмме характеризуются плотной тенью с четкими полициклическими контурами, часто с крупноглыбчатыми известковыми включениями в центре. Для кист характерна овальная форма с четкими гладкими и напряженными контурами.
При обследовании больных и для контроля за эффектом лечения используются рентгенологические (маммография), ультразвуковые и морфологические исследования.
-
Маммография производится в первой фазе цикла (на 5 — 7 день), в двух проекциях на специальных рентгеновских аппаратах с использованием усиливающих экранов, позволяющих производить исследования в условиях минимальных лучевых нагрузок (например, маммограф «Электроника»). При необходимости производится прицельная рентгенография или рентгенография с искусственным контрастированием протоков или пневмокистографией. Рентгенологическое исследование позволяет выявить макрокальцификаты (более 0,5 см в диаметре), характерные для кистозных изменений и расширения протоков и микрокальцификаты (менее 5 мм в диаметре), что имеет большое диагностическое значение, так как у 10 — 30% женщин с микрокальцификатами при более тщательном исследовании выявляется рак молочных желез, в половине случаев — это карцинома.
-
Ультразвуковое исследование производится в первой фазе цикла. Ультразвуковое исследование имеет преимущество перед рентгенологическим в диагностике макрокистозных образований.
-
Термография позволяет в совокупности с вышеизложенными методами выявить очаги повышенной термической активности тканей, косвенно свидетельствующих о выраженных пролиферативных процессах, и тем самым способствует более ранней диагностике злокачественных новообразований в молочных железах. Для фиброзно-кистозной мастопатии характерна очаговая гипертермия с температурным градиентом 0,6 — 1,6 °C.
-
Пункционная биопсия тканей молочной железы с последующим цитологическим исследованием аспирата. Этот метод применяется при выявлении образований, аналогичных при злокачественных процессах в молочных железах. Точность диагноза рака молочной железы при пункционной биопсии колеблется от 90% до 100%. Пункционная биопсия выполняется специалистами онкологами и цитологами, от квалификации которых зависит точность диагноза.
Лечение. Больные с мастопатией после проведения детального обследования, убедительно доказавшего отсутствие выраженных пролиферативных изменений в эпителиальных структурах, могут лечиться консервативно при наблюдении гинекологом и маммологом (табл. 2). Частота осмотра, термо- и эхографии молочных желез составляет 1 раз в 3 месяца, частота маммографии — 2 раза в год.
Для лечения доброкачественных гиперпластических заболеваний молочных желез, возможно назначение гормональных и стероидоподобных препаратов, доза и характер которых, как и при лечении других гормонозависимых заболеваний, зависят от типа мастопатии, возраста и выраженности сопутствующих патологических процессов в организме женщины. Гормональное лечение наиболее целесообразно при гиперпластических изменениях железистого компонента тканей и малоэффективно при макрокистозном перерождении и при фиброзировании стромы молочных желез.
-
Гестагены применяются во второй фазе цикла. Предпочтение отдается норколуту, который назначают по 5 мг с 16 по 25 день цикла. Можно использовать прегнин по 20 мг 3 раза в день с 16 по 26 день цикла. Длительность лечения 6 — 9 месяцев.
-
Андрогенные препараты предпочтительнее назначать женщинам старше 48 лет. Метилтестостерон применяется по 5 — 10 мг (1 — 2 табл.) 3 раза в день сублингвально в течение первых 3 месяцев, затем по 5 мг ежедневно еще 3 месяца. Тестобромлипид — комбинированный препарат, содержащий 5 мг метилтестостерона, 0,1 бромизовала и 0,05 лецитина, назначается по аналогичной схеме. Входящий в состав медикамента бромизовал оказывает успокаивающее действие на ЦНС, а лецитин улучшает обменные процессы.
-
Даназод (стероидноподобный блокатор выброса гонадотропинов) используется в дозе 200 — 400 мг/день в течение 3 — 6 мес. Однако при приеме даназола возможны побочные реакции, связанные с его андрогенно подобным эффектом (аменорея, уменьшение размеров молочных желез, повышенное оволосение, прибавка в весе, акне).
-
Тамоксифен (нестероидный антиэстроген) назначается в дозе 10 — 20 мг ежедневно с 5 по 25 день 3-х менструальных циклов. У больных с аменореей и в постменопаузе тамоксифен в дозе 20 мг следует назначать непрерывно в течение 3-х месяцев.
-
С момента широкого использования гормональной контрацепции за рубежом (начало 60-х годов), в печати широко обсуждаются вопросы о влиянии этих препаратов на молочные железы. В настоящее время установлено, что длительное применение гормональной контрацепции снижает частоту развития рака эндометрия, яичников, молочной железы и мастопатии. Для лечения мастопатии у женщин в возрасте до 40 лет рекомендуются эстроген-гестагенные препараты, содержащие большие дозы гестагенов. Лечение проводится в течение 6 — 12 месяцев. Установлено, что длительный прием оральных контрацептивов предотвращает развитие ФКМ у 60% женщин. Риск развития ФКМ уменьшается в 3 раза, если в оральных контрацептивах преобладает гестагенный компонент и длительность их приема превышает 2 года.
-
Парлодел — (антагонист пролактина) назначают при мастопатии с преобладанием кистозных изменений молочных желез, сопровождающейся выраженной масталгией (боли в молочных железах) или наличием молозивного отделяемого из сосков. Парлодел в суточной дозе 5 — 7,5 мг рекомендуется принимать непрерывно в течение 3 — 4 месяцев, а затем в течение того же времени в дозе 5 мг с 16 по 25 день менструального цикла.
Наряду с гормональными препаратами следует применять микродозы йода. Механизм благоприятного действия йода связан с подавлением секреции тиреоидных гормонов, повышающих чувствительность ткани молочной железы к эстрогенам. 0,25% раствор йодистого калия по 10 мл 2 раза в день назначается в течение 6 — 12 месяцев с перерывами на время менструации. Более рационально назначение йодистых препаратов в составе пилюль Шерешевского или препарата микройод, принимаемых 3 раза в день тремя 20-дневными курсами с 10-тидневными перерывами. Возможно использование 10% спиртового раствора йода в виде мелкоячеистой сетки, наносимой через день на молочные железы, исключая околососковую гиперпигментированную зону во второй фазе цикла.
Болезненные ощущения в молочных железах, усиливающиеся к менструации, как правило, обусловлены их отеком и полнокровием. В целях уменьшения этих ощущений целесообразно назначение мочегонных средств, предпочтительнее антагониста альдостерона — верошпирона по 1 табл. 2 раза в день во второй фазе цикла, антипростагландинов (напросин по 250 мг 2 раза в день, индометацин по 25 мг 3 раза в день, бруфен по 25 мг 3 раза в день, бутадион по 0,2 г 3 раза в день, аспирин по 0,5 г в день во второй фазе цикла) и антиоксидантов (витамин E по 200 — 400 мг в день с 16 по 3 день менструального цикла).
Дисгормональные заболевания молочных желез чаще наблюдаются у женщин с неустойчивой психикой, что требует назначения подобным пациенткам в комплексе лечебных мероприятий транквилизаторов, антидепрессантов и седативных средств. Целесообразно также ограничение потребления жидкости и отказ от применения пищевых продуктов, содержащих метил-ксаниты (чай, кофе, шоколад).
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИЕЙ
Контроль
через 1 год
/\
Анамнез, осмотр, ────────────────────> нет изменений
пальпация
/ \
/ \
УЗИ Маммография
\ /
\ /
ФКМ
| Узло фор | вая Д ма | иффузны | |
\/ \/ \/ \/ Оперативное Железистая Кистозная Наличие Смешанные
| лечение или ф | иброзная | извес вклю | тковых фо чений | рмы |
|---|
\/ \/ \/ \/
консервативная пункция оперативное консервативное
| тер контроль 6 — 12 м | апия пневмоки \/ аспира через био ес. | лечение лече \/ стография, ционная псия | ние |
| / \ | |||
/ \ \/
отсутствие пролиферация, контроль через
пролиферации геморрагическое 6 - 12 мес. в
│ содержимое зависимости от
| степени выраженности |
|---|
\/ \/ ФКМ
консервативное оперативное
лечение лечение
\/
контроль через
6 - 12 мес.
ПРОФИЛАКТИКА ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Во время приема гормональных препаратов, во избежание возможного побочного действия, пациенткам следует рекомендовать средства, защищающие гепатобиллиарный комплекс и желудочно-кишечный тракт (фестал, аллохол, легалон, карсил, лив-52, метионин, минеральные воды «Боржоми», «Ессентуки», «Смирновская»), а также мочегонные средства (фуросемид по 1 табл. на 19 и 26 день с препаратами солей калия, применяемых с 18 по 27 день, верошпирон по 1 табл. 2 раза в день с 5 по 25 день каждого цикла приема гормональных препаратов). При наличии или склонности к аллергическим реакциям лекарственные препараты следует назначать совместно с противоаллергическими медикаментозными средствами (тавегил, задитен, диазолин, супрастин, пипольфен и пр.).
Пациенткам с избыточной массой тела рекомендуется строгий пищевой режим с уменьшением калорийности пищи — мучные, жирные, сладкие блюда должны быть резко ограничены, последний прием пищи — не позднее 19 часов. При превышении массы тела более чем на 50% необходимо еженедельное проведение разгрузочных дней. Рекомендуемые разгрузочные дни: творожный — 400 г нежирного творога и 400 мл нежирного кефира; яблочный — 1,5 — 2,0 кг несладких яблок; белковый — 400 — 500 г вареного мяса и 400 мл нежирного кефира.
При длительном приеме гормональных препаратов необходим периодический контроль состояния системы гемостаза: каждые три — четыре месяца определение протромбина, количества тромбоцитов, времени свертывания и кровотечения.
С целью профилактики тромботических осложнений при измененных показателях гемостаза рекомендуется проводить прерывистые 5 — 7 дневные курсы антикоагулянтов и дезагрегантов (аспирин 0,25 — 2 раза в день, курантил 0,025 — 3 раза в день, никотиновую кислоту — 0,05 — 3 раза в день). Показание к прекращению подобного лечения должна явиться нормализация гемостазиограммы.
Лечение доброкачественных гормонально-зависимых заболеваний репродуктивной системы проводится в целях профилактики развития злокачественных процессов и позволяет у многих больных избежать оперативного вмешательства. Последовательное развитие рака эндометрия при различных формах гиперплазии эндометрия и миоме матки, так же как и рака молочной железы при мастопатии — не обязательно, хотя риск развития злокачественного процесса при подобных доброкачественных изменениях в органах-мишенях возрастает в 5 — 6 раз. При выборе врачебной тактики у больных с доброкачественными гормонально-зависимыми заболеваниями матки и молочных желез обязательным условием благоприятного эффекта лечения является обязательный учет особенностей развития заболевания, наличия сопутствующих обменно-эндокринных нарушений, а также возможности сочетанного развития гиперпластических изменений эндо-, мио-метрия и молочных желез.